На правах рукописи

Клинико-экспериментальное изучение состояния сетчатки и зрительного нерва при системном атеросклерозе

14.01.07 – Глазные болезни

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени

кандидата медицинских наук

Москва - 2013

Работа выполнена в Федеральном государственном бюджетном учреждении «Научно-исследовательский институт глазных болезней» Российской академии медицинских наук.

Научные руководители:

доктор медицинских наук

доктор медицинских наук

Официальные оппоненты:

, доктор медицинских наук, профессор, заслуженный врач РФ, ФГБУ «Национальный медико-хирургический центр им. » Министерства здравоохранения РФ, заведующий кафедрой глазных болезней Института усовершенствования врачей

, доктор медицинских наук, профессор, ГБУЗ «Московский научно-практический центр медицинской реабилитации, восстановительной и спортивной медицины Департамента здравоохранения г. Москвы», главный научный сотрудник отдела медицинской реабилитации пациентов с заболеваниями нервной системы

Ведущая организация: Федеральное государственное бюджетное учреждение «Межотраслевой научно-технический комплекс "Микрохирургия глаза" имени академика » Министерства здравоохранения РФ

Защита диссертации состоится «21» октября 2013 г. в 14-00 часов на заседании диссертационного совета Д 001.040.01 при Федеральном государственном бюджетном учреждении «Научно-исследовательский институт глазных болезней» Российской академии медицинских наук, а.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ФГБУ «НИИГБ» РАМН

НЕ нашли? Не то? Что вы ищете?

Автореферат разослан «_____» сентября 2013 г.

Ученый секретарь

диссертационного совета,

доктор медицинских наук

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы

Несмотря на несомненные успехи современной кардиологии, как в России, так и во всем мире отмечается рост числа заболеваний, в основе которых лежит нарушение микроциркуляции. В 2005 году вклад сердечно-сосудистых заболеваний в структуру смертности составлял 56,4%, в 2007 г. - 56,6%. По мнению экспертов ВОЗ, к 2025 году возможно увеличение этой цифры до 25 миллионов.

Системный атеросклероз (СА)- многофакторное заболевание, характеризующееся возникновением в стенках артерий очагов липидной инфильтрации с последующим формированием в результате сложных иммунных и окислительно-восстановительных реакций атеросклеротических бляшек (АСБ), суживающих просвет и нарушающих физиологические функции пораженных артерий, что приводит к органным или (и) общим расстройствам кровообращения. Существует угроза стремительного роста заболеваемости атеросклерозом уже в молодом возрасте в результате прогрессирующего увеличения метаболических факторов риска и недостаточной эффективности существующих методов диагностики, профилактики и лечения данной патологии [ и соавт., 2005; Hansson G. K., 2005; Lopez A. D. et al., 2006].

В настоящее время отмечается значительный рост инвалидности за счет поражения глазного яблока на фоне общих хронических системных сосудистых заболеваний. Так, на долю ретинопатий при системной сосудистой патологии приходится 34,7-54,9% от общего количества заболеваний сетчатки и зрительного нерва [, , 2005].

Накопленные научные факты свидетельствуют о повышенном риске развития возрастной макулярной дегенерации, окклюзионных поражений сосудов глаза (передней ишемической нейропатии, артериальной и венозных окклюзий) у пациентов с атеросклерозом в сочетании с гипертонической болезнью (ГБ), активным курением и пожилым возрастом. Однако данные об изолированном влиянии атеросклероза на орган зрения единичны и разрозненны [Youhanna W. M.1998].

Одним из ранних этапов формирования атеросклероза является дисфункция сосудистого эндотелия. В эксперименте на приматах доказано, что изменяется чувствительность рецепторов к серотонину и тромбоксану, приводящая к развитию вазоконстрикции сосудистой системы головного мозга и, как следствие, его ишемии [FM Faraci 2009]. Авторы предполагают, что аналогичные изменения могут развиваться в сетчатке и зрительном нерве, однако эта гипотеза требует дальнейшего изучения.

В современной литературе отсутствуют сведения об особенностях кровотока в сосудах глаза, изменениях нейросенсорной части сетчатки и ретинального пигментного эпителия у пациентов с системным атеросклерозом.

В настоящее время актуальность проблемы обусловлена ранним развитием атеросклероза и необходимостью своевременной диагностики поражений органа зрения для предотвращения развития слабовидения и слепоты у пациентов.

Комплексное применение новых современных методов обследования позволит повысить достоверность диагностики и прогноза поражения органа зрения у больных с атеросклерозом.

Цель работы: Изучить особенности кровотока в сосудах глаза и состояние нейросенсорной части сетчатки при системном атеросклерозе на основании современных методов обследования

Задачи исследования:

1.  Изучить в эксперименте влияние изолированного атеросклероза на ангиографическую и морфологическую картину глазного дна

2.  Изучить состояние микроциркуляторного русла глазного дна у больных с атеросклерозом с использованием современных лазерных и ангиографических методов.

3.  Исследовать гемодинамические изменения сосудов глаза и орбиты у пациентов с атеросклерозом с использованием современных ультразвуковых методов.

4.  Оценить особенности строения сетчатки у пациентов с атеросклерозом

на основании оптической когерентной томографии.

5. Исследовать взаимосвязь между клинико-функциональными характеристиками сетчатки и клиническими проявлениями атеросклероза как при изолированном проявлении, так и в сочетании с эссенциальной гипертензией.

Научная новизна работы

Впервые представлены данные о морфологической и ангиографической картине сосудов глазного дна на фоне биохимических сдвигов (стойкая дислипидемия с повышением уровня холестерина и ЛПНП, гипергликемия, уменьшение уровня альбуминов и аланинаминотрансферазы, повышение общего белка и креатинфосфокиназы) при моделировании экспериментального системного атеросклероза.

В эксперименте доказано, что системный атеросклероз приводит к магистрализации кровотока ретинального сосудистого русла, ишемии сетчатки и нейродегенеративным изменениям преимущественно ее внутренних слоев, а так же формированию отслойки задней гиалоидной мембраны.

Впервые выявлены ранние признаки нарушения витреоретинального интерфейса у пациентов с системным атеросклерозом.

На основании мф-ЭРГ обнаружено снижение функции центральных колбочек сетчатки, и ишемизация проводящих путей зрительного анализатора по данным ЗВП у пациентов с системным атеросклерозом при отсутствии жалоб и высокой остроте зрения. Данные изменения более выражены при сочетании атеросклероза с гипертонической болезнью

Практическая значимость: Проведенные исследования показали высокую практическую информативность оптической когерентной томографии(ОКТ), флюоресцентной ангиографии глазного дна (ФАГД) и элетрофизиологических методов исследования (ЗВП и мф-ЭРГ) в выявлении ранних признаков ретинопатии, развившейся на фоне системного атеросклероза, что позволяет своевременно диагностировать дегенеративные изменения сетчатки и назначить адекватную нейротрофическую терапию.

Применение указанных методов диагностики позволяет визуализировать зоны сетчатки с нарушенной перфузией и истончением нейроэпителия, что дает возможность получить более полную информацию о распространенности патологического процесса на ранних этапах развития заболевания и ставит ОКТ и ФАГД в ряд обязательных исследований глазного дна у пациентов с атеросклерозом.

Полученные электрофизиологические данные могут быть использованы для прогноза течения заболевания у пациентов с системным атеросклерозом.

Совместное использование ФАГД, цветового допплеровского картирования и энергетического картирования орбиты является высокоинформативной технологией, позволяющей выявить изменения гемодинамических показателей как у пациентов с изолированным системным атеросклерозом, так и при сочетании с гипертонической болезнью, что позволяет рекомендовать их широкое применение в практическом здравоохранении.

Положения, выносимые на защиту:

Системный атеросклероз в эксперименте вызывает: магистрализацию кровотока ретинального сосудистого русла, ишемию сетчатки и нейродегенеративные изменения преимущественно ее внутренних слоев, а так же формирование отслойки задней гиалоидной мембраны.

При изолированном системном атеросклерозе на глазном дне регистрируется сужение ретинальных артерий и «обеднение» микроциркуляторного русла, истончение слоя перипапиллярных нервных волокон височной зоны и всей сетчатки в зоне сосудистых аркад, что приводит к снижению плотности ретинального биопотенциала. Чем дольше пациент страдает от системного атеросклероза, тем чаще развивается задняя отслойка и деструкция стекловидного тела.

В глазной артерии и центральной артериях сетчатки увеличивается индекс резистентности, отражающий уменьшение эластичности и увеличение жесткости сосудистой стенки на фоне системного атеросклероза.

Обоснована и доказана лечебно-диагностическая целесообразность проведения калиброметрии, оптической когерентной томографии и ультразвуковых методов обследования у пациентов с системным атеросклерозом.

Внедрение результатов работы: Результаты работы внедрены в клиническую практику ФГБУ «НИИГБ» РАМН.

Апробация работы Основные положения работы доложены на: V Всероссийской научной конференции молодых ученых (Москва, Россия 2010); Lithuania XIII Forum Ophthalmologicum Balticum (Vilnus, Lithuania 2010 ); ISCEV XLIX Lac Beauport, (Quebec, Canada 2011); The International Symposium on Ocular Pharmacology and Therapeutics (Vienna, Austria 2011); International Symposium on Ocular Pharmacology and Therapeutics ( Paris, France 2013); Euretina (Milan, Italy 2013).,заседание проплемной комиссии ФГБУ «НИИГБ»РАМН 08.07.2013.

Публикации. По теме диссертации опубликовано 14 печатных работ, из них 4 в центральной печати. Получено положительное решение о получении патента на изобретение.

Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на 150 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, собственных исследований, изложенных в главах, заключения, выводов, списка литературы, включающего источников (отечественных и зарубежных авторов). Диссертация иллюстрирована 25 таблицами и 35 рисунками.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ.

Материал и методы исследования.

Работа основана на анализе результатов экспериментальных и клинических исследований, проведенных с 2010 по 2013 гг в Федеральном государственном учреждении Российской академии медицинских наук Научно-исследовательский институт глазных болезней РАМН (директор – академик РАМН, профессор, д. м.н. ) и Федеральном государственном бюджетном учреждении Российский кардиологический научно-производственный комплекс (ФГБУ РКНПК) МЗ РФ (генеральный директор – академик РАМН и РАН, профессор, д. м.н. ). На первом, экспериментальном, этапе на 16 кроликах породы шиншилла (самцы массой 2-3 кг, 32 глаза) по методу Н. Н Аничкова и (1912) моделировали гиперхолестеринемию (экспериментальный атеросклероз).

Все животные были разделены на группы:

1. Начальный системный атеросклероз (5 животных, 10 глаз) – срок наблюдения 3 месяца

2. Развитый системный атеросклероз (5 животных, 10 глаз) – срок наблюдения 6 месяцев

3. Контроль (6 животных, 12 глаз) – срок наблюдения 3 и 6 месяцев.

Для подтверждения и изучения атеросклеротических изменений на базе ГУП «МНКЦ Интермедбиофизхим» совместно с к. б.н. Н. В Балацкой, к. б.н. , проводили биохимическое исследование образцов крови экспериментальных животных. Для изучения микроциркуляции на глазном дне, проводили ФАГД на фундус-камере FF 450 plus (ФФ 450 плюс) «Карл Цейс» (Германия). Флюоресцеин в количестве 1,0 мл вводили в ушную вену.

Морфологические исследования проводились на базе ФГБУ НИИ ГБ РАМН к. м.н. и . Парафиновые срезы толщиной 5-7 мкм окрашивали гематоксилином-эозином и заключали в канадский бальзам. Для выявления сосудистых изменений получали изолированное ретинальное русло «трипсиновым» методом по Kuwabara (1960г.). Для этого выделенную сетчатую оболочку инкубировали в 3 % р-ре трипсина при t= 37°С, после отторжения переваренной сетчатки оставшиеся ретинальные сосуды помещали на предметное стекло, высушивали и окрашивали гематоксилин-эозином. Полученные гистологичекие препараты исследовали и фотографировали на «Фотомикроскопе III» (фирма «Opton», Германия).

На втором, клиническом, этапе анализировали результаты обследования 117 человек (234 глаза).

Таблица 1. Клинические группы.

Группы

(n-количество пациентов)

Характеристика

Критерии включения в группу

I (46)

Больные с системным атеросклерозом (ИБС, атеросклерозом коронарных и сонных артерий.) без ГБ.

Возраст от 30 до 85 лет, признаки ишемии по ВЭМ или холтер-ЭКГ, не ранее 3-х мес после ОИМ. Атеросклероз коронарных артерий ангиографически доказанный. Атеросклероз сонных артерий доказан ультразвуковым исследованием.

II (51)

Больные с ИБС и ГБ.

Доказанная эссенциальная гипертония, 1-3 степень повышения АД(диагноз и степень устанавливались в соответствии с рекомендациям Российского медицинского общества по артериальной гипертонии и ВНОК(2008г.). Признаки ишемии по ВЭМ или холтер-ЭКГ, не ранее 3-х мес после ОИМ. Ангиографически доказанный атеросклероз коронарных артерий. Атеросклероз сонных артерий доказан ультразвуковым исследованием.

III (20)

Контрольная группа

Отсутствие сердечно-сосудистых заболеваний и факторов риска атеросклероза.

Критерии для включения больных в исследование были следующие:

1.  Наилучшая корригируемая острота зрения (НКОЗ) 0,8-1,0

2.  Сохранность умственных способностей, позволяющих пациенту понять суть проводимых исследований и предоставить письменное информированное согласие, разработанное в соответствии со стандартами Good Clinical Practice (GCP) в адаптации к российскому законодательству.

Критериями исключения из исследования являлись: сахарный диабет, системные васкулиты, инфекционные заболевания, наличие жалоб на органы зрения, гемодинамически значимый стеноз сонных артерий ( ≥75%).

Кардиологические методы обследования.

Всем пациентам, включенным в исследование, на базе Института клинической кардиологии им. А.Л. Мясникова ФГБУ РКНПК МЗ РФ помимо осмотра кардиолога и сбора анамнеза проводились: общеклинические методы обследования, биохимический анализ крови, ЭКГ в 12 отведениях, суточное мониторирование, рентгенография органов грудной клетки, двухмерная Эхо - КГ (В/М-режимах), тест с физической нагрузкой (ВЭМ - проба) или холтеровское мониторирование ЭКГ. Коронароангиография, ангиография артерий нижних конечностей, которые выполнялись в лаборатории эндоваскулярных методов лечения (руководитель — проф. А.Н. Самко). Ультразвуковое дуплексное исследование сонных артерий, суточное мониторирование ЭКГ, нагрузочные пробы проводили в отделе новых методов диагностики Института клинической кардиологии им. А.Л. Мясникова (руководитель - проф. ).

Офтальмологические методы обследования: визометрия, рефрактометрия, тонометрия, биомикроскопия, офтальмоскопия в условиях максимального мидриаза с 3-х зеркальной линзой Гольдмана.

Флюоресцентную ангиографию глазного дна проводили стандартным методом на фундус-камере FF 450 plus (ФФ 450 плюс) «Карл Цейс» (Германия). В качестве контрастного вещества применяли 10 % флюоресцеин натрия (Флуоресцид) производства фирмы Алкон.

Оптическую когерентную томографию (ОКТ) проводили на томографе Stratus Stratus «Карл Цейс» (Германия) совместно с д. м.н. и к. м.н. . Для анализа толщины макулы в различных отделах использовали следующие параметры: средняя толщина фовеа(average retinal thickness fovea) средняя толщина сетчатки(average retinal thikness): височные(temporal inner/outer macula), носовые(nasal inner/outer macula), верхнии(superior inner/outer macula) и нижнии(inferior inner/outer macula) отделы во внутренних и внешних слоях макулы. Объем фовеа(volume fovea), объем височных(temporal inner/outer macula), носовых(nasal inner/outer macula), верхних(superior inner/outer macula) и нижних(inferior inner/outer macula) отделах во внутренних и внешних слоях макулы, общий объем макулы (total macula volume). Использовался стандартный протокол обследования «RNFL», снабженный нормативной базой, для оценки толщины перипапиллярных нервных волокон у пациентов старше 18 лет.

Ультразвуковое сканирование орбиты выполнено д. м.н. и включало исследование в В-режиме, цветовое допплеровское картирование и энергетическое картирование (ЦДК и ЭК соответственно), После проведения идентификации орбитальных сосудов, переходили к выполнению импульсной допплерографии с количественной оценкой допплеровского спектра кровотока по следующим показателям: максимальная систолическая скорость (Vmax), конечная диастолическая скорость (Vmin), средняя скорость (Vm), индекса резистентности или периферическое сопротивление (RI), пульсационный индекс (PI).

Аутофлюоресценцию и калиброметрию ретинальных сосудов проводили с использованием хайденбергского ретинального анализатора (Heidelberg Engineering, Германия).

Элекрофизиологические методы обследования, а именно мультифокальная ЭРГ(МФ-ЭРГ) и зрительные вызванные потенциалы ЗВП регистрированы к. м.н. . Для записи мФ-ЭРГ использовали элекрофизиологический диагностирующий прибор ЕР-1000 Multifocal Tomey (Германия). Значения компонентов усреднялись по всем ячейкам и представлялись для анализа в виде итоговых 5 (режим колец) и 4(режим квадрантов) кривых разного цвета, которые соответствовали цвету колец и квадрантов. Оба режима относятся к автоматическим. Параметры записи биосигнала были следующими: амплитуда ±1 мВ, постоянная частота 2,02 кГц (496 мкс), диапазон ильтрации от 1 до 100 ГЦ. Оценивались усредненная амплитуда ( в миллисекундах) и латентность ( в микровольтах) компонентов N1 и P1 и плотность ретинального ответа Р1 в нВ/град 2 (амплитуда Р1 в расчете нВ угловой градус2 площади сетчатки) FOK(First Order Kernels) мФ-ЭРГ. Зрительные вызванные потенциалы (ЗВП) регистрировались на шахматный паттерн в режиме реверсии элементов (реверсирующий паттерн) с помощью прибора EP-1000 Multifocal Tomey (Германия). Паттерн предъявлялся на экране монитора и представлял собой черно-белое шахматное поле, содержащее одинаковое количество светлых и темных квадратов, синхронно меняющимися местами (реверсирующими) с частотой 1 Гц. Использовались два размера клеток паттерна: 1,0° и 0,3°. Оценивалась конфигурация ЗВП, латентность (мс) и амплитуда (мкВ) компонента P100. Латентность измерялась с момента включения до максимального позитивного отклонения, амплитуда – от пика предшествующего негативного компонента N80 до пика компонента P100.

Компьютерную статическую периметрию выполняли совместно с к. м.н. на периметре Octopus 900 (Innerzeag AG, Switzerland). Пациентов обследовали с помощью статической программы для исследования пороговой световой чувствительности центрального поля зрения.

Статистический анализ проводили с помощью компьютерных программ Microsoft Excel, SPSS. Анализ количественных переменных основывался на различии средних арифметических совокупностей. Для сравнения двух независимых и зависимых ненормально распределенных выборок использовали непараметрические критерии Манна-Уитни и Вилкоксона соответственно. Линейные величины сравнивали по методу Стьюдента, при малой выборке использовали точный двусторонний тест Фишера. Достоверным считали отличие при р <0,05.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

На первом, экспериментальном, этапе проводили изучение биохимических показателей и общей формулы крови во всех исследуемых группах. Статистически достоверных изменений между контрольной и 1-й группой (срок наблюдения 3 месяца) получено не было. Однако, через 6 месяцев во 2-й экспериментальной группе, отмечали статистически достоверное снижение эритроцитов и увеличение базофилов. При детальном анализе выявили стойкую дислипидемию с повышением уровня холестерина и ЛПНП, гипергликемию, уменьшение уровня альбуминов и аланинаминотрансферазы на фоне повышения общего белка и креатинфосфокиназы, выраженное снижение гемоглобина и гематокрита, что свидетельствовало о наличие анемии у экспериментальных животных при длительной гиперхолестеринемии.

Изучение микроангиоархитектоники сетчатой оболочки «трипсиновым» методом выявило значительные изменения, в структуре сосудов с последующим развитием дегенеративных процессов в сенсорной части сетчатки во 2-й группе. Однако, учитывая преимущественное поражение ретинального русла, вполне объяснимо, что основные начальные изменения развивались в слоях сетчатки, кровоснабжаемых именно этими сосудами: слой нервных волокон, слой ганглиозных клеток.

Магистрализация кровотока (ток крови идёт преимущественно по стволовым, магистральным сосудам) и потеря возможности его тонкой ауторегуляции служат пусковым механизмом не только истончения слоя нервных волокон, но и уплотнения (а затем утолщения и отслойки) задней гиалоидной мембраны. В итоге присутствуют признаки реактивного фиброза – периваскулярный или интерстициальный фиброз, который развивается в ответ на стимуляцию (ишемия, отек) коллагенпродуцирующих клеток. Прогрессирование этого процесса способствует дальнейшему нарушению трофики сенсорной сетчатки и замещению нервной ткани пролиферирующей нейроглией (глиоз сетчатки).

На втором, клиническом, этапе у пациентов с изолированным системным атеросклерозом при проведении ФАГД в большинстве случаев (41 из 46) было обнаружено сужение сосудистого просвета, неравномерные, «изъеденные» внутренние контуры ретинальных артерий и микроокклюзии артериол. Отмечалось запаздывание контрастирования артериальной и атрерио-венозной фаз (на 2,3±1,2 и 9,3±2,3 секунд соответственно). Обращала на себя внимание гипофлюоресценция и обеднение сосудистого рисунка диска зрительного нерва у 11 пациентов. В группе с гипертонической болезнью регистрировались расширение венозного русла, запаздывание венозных фаз на 14,9±2,3 секунды в отличие от групп с изолированным атеросклерозом. В 49 из 51 случаев с сочетанной патологией отмечались артерио-венозные перекресты (с-м Салюс-Гунна I-II). Все изменения имели относительную симметрию и были обнаружены на парных глазах. У обследуемых нами пациентов с атеросклерозом диаметр ретинальных артерий 1 и 3 порядка был достоверно меньше, чем в контрольной группе (0,061 ±0,001 и 0,03± 0,001; p≤0,02). Внутренний просвет, определяемый по данным ФАГД, был достоверно ниже в артериях 3 порядка (0,028± 0,001 p≤0,02). Очевидно, что в исследуемой группе идет генерализованное «обеднение» микроциркуляторного русла, что не может не отразиться на состоянии фоторецепторов и, в дальнейшем, на остроте зрения. Диаметр вен (1,2,3 порядков) был статистически достоверно выше при наличии гипертонической болезни, что согласуется с данными международных исследований (0,10944±,00248, 0,08667±,00511, 0,07±,0023 p=0,001).

Изменение кровотока в глазной артерии (ГА), выявленное при УЗДГ, отмечалось в 1 и 2 группах. Выявлено достоверное снижение Vmax (22,56±2,9 см/с) и Vmin (5,2±0,7см/с) относительно контрольной группы у больных с СА. Увеличение разницы между систолической и диастолической скоростью кровотока определяло значимое повышение индекса резистентности сосудистой стенки в меньшей степени у пациентов с СА и в большей при присоединении ГБ. Снижение Vср и индекса резистентности статистически достоверно происходило в двух исследуемых группах относительно контрольной. В центральной артерии сетчатки были зарегистрированны более значимые гемодинамические изменения при сочетании гипертонической болезни и атеросклероза (статистически достоверное уменьшение Vm и Vmin). Индекс резистентности повышался в двух исследуемых группах относительно контрольной.

Величина линейной скорости крови косвенно характеризует степень проходимости исследуемого кровеносного сосуда. Обнаруженное нами снижение среднегрупповых показателей Vmin и Vm в группе СА является следствием структурной перестройки, соответствующей патогенезу этого заболевания. Происходит инфильтрация интимы липопротеинами, моноцитами, трасформированными в макрофаги, и пенистыми клетками; макрофаги и тромбоциты, проникающие в интиму из крови, секретируют провоспалительные цитокины, вызывая пролиферацию гладкомышечных клеток и фиброзной ткани с последующим утолщением интимо-медиального слоя сосудистой стенки, что приводит к увеличению индекса резистентности.

Оптическая когерентная томография показала истончение слоя перипапиллярных нервных волокон височной зоны как у пациентов с системным атеросклерозом (р=0,007), так и в сочетании с ГБ (р=0,001) по сравнению с контрольной группой (таблица №1).

Несмотря на то, что у 15 пациентов с системным атеросклерозом регистрировали уменьшение толщины сетчатки в фовеальной области, статистически достоверного различия данного параметра между группами получено не было. При сравнении пациентов первой группы с контрольной отмечали статистически достоверное истончение сетчатки во всех квадрантах внешней части макулы. Возможно, деструкция слоев сетчатки в зоне сосудистых аркад происходит и при гипертонической болезни, однако локальный интраретинальный отек (часто протекающий субклинически на фоне гипертонической ангиоретинопатии) маскирует дистрофические процессы.

У всех пациентов выявлена выраженная обратная корреляция между длительностью существования ишемической болезни сердца и толщиной сетчатки внутренних отделов макулы. Коэффициент корреляции Спирмена составил -0,715 Р=0,001 (височный отдел), -0,479 Р=0,38(верхний отдел), -0,616 Р=0,005 (носовой отдел), -0,527 Р=0,020 (нижний отдел). Следовательно, чем дольше существует ишемическая болезнь сердца как проявление системного атеросклероза, тем выраженнее дистрофические процессы в сетчатке.

Установлена общая умеренная прямая корреляция между развитием деструкции стекловидного тела и длительностью поражения атеросклерозом (коэффициент корреляции Спирмена 0,584 р=0,000). Как показал анализ в группах, данная связь была характерна только для пациентов в группе с атеросклерозом 0,507 (р=0,005), в группе атеросклероз и гипертоническая болезнь связи между данными признаками найдено не было (коэффициент корреляции Спирмена -0,209 р=0,406). Чем дольше пациент страдал от системного атеросклероза, тем чаще развивалась задняя отслойка стекловидного тела (коэффициент корреляции Спирмена 0,411 р=0,011), причем, сила связи была больше, чем между развитием задней отслойки стекловидного тела и наличием деструкции стекловидного тела (коэффициент корреляции Спирмена 0,336 р=0,09). Умеренная прямая корреляция, присутствовавшая во всех группах, отражала связь между величиной артериального дистолического давления и наличием эпиретинального фиброза. Коэффициент корреляции Спирмена в первой группе 0,435 р=0,002, и более сильная связь во второй группе 0,643 р=0,004.

В нашем исследовании были выявлены ранние признаки нарушения витреоретинального интерфейса в местах прикрепления стекловидного тела: истончение сетчатки под аркадами и темпоральной перипапиллярной части. Возможно нарушение обмена между капиллярами (как следствие атеросклероза) и окружающими тканями глазного дна лежат в основе выявленных изменений и соответствуют данным экспериментального исследования.

Анализируя показатели латентности пиков N80 и P100 зрительных вызванных потенциалов (ЗВП), выявили статистически достоверное различие между показателями у пациентов с атеросклерозом и гипертонической болезнью в сравнении с контролем. Мы зарегистрировали увеличение латентности пика N80 только при стимуляции на паттерн 0,3◦, в то время, как латентность пика P100 ЗВП увеличивалась при стимуляции на оба размера паттерна (0,3◦ и 1,0◦). Причиной увеличения латентности компонентов ЗВП является снижение скорости проведения импульсов по волокнам зрительного пути на разных его уровнях – от фоторецепторов центральной зоны сетчатки до высших корковых зрительных центров, находящихся в затылочной области коры головного мозга. Указанные изменения ЗВП свидетельствуют о выраженном вовлечении в патологический процесс нейросенсорной системы глаза у пациентов с сердечно - сосудистой патологией.

Признаком вероятной ишемизации зрительного нерва является не только увеличение латентного периода, но и снижение амплитуды основных компонентов ЗВП, которое, как видно из таблицы № 3, статистически достоверно происходило в обеих группах на оба размера паттерна, кроме снижения амплитуды N80 в группе с системным атеросклерозом (P > 0,01).

Таблица 2. Латентность зрительных вызванных потенциалов в исследуемых группах

Латентность пиков, мс

N80(patt1,0)

N80(patt0,3)

P100(patt1,0)

P100(patt0,3)

Гр N1 (CА)

73,35±4,9

82,39±4,5

97,39±4,7

105,08±4,9

Гр. N2 (CA+ ГБ)

74,45±4,5

94,6±1,5*

111,2±3,7**

126,45±0,75*

3.Контроль

67,33±8,1

75,43±1,2

96,42±1,34

103,1±1,5

* P - достоверность различий относительно 1и 3 групп (P < 0,01).

**P - достоверность различий относительно 3 группы (P < 0,01).

Причиной выявленных изменений ЗВП являются ишемические процессы в зрительной проводящей системе у пациентов с атеросклерозом и ГБ.

Таблица 3. Амплитуда зрительных вызванных потенциалов в исследуемых группах

Амплитуда, мкВ

N80(patt1,0)

N80(patt0,3)

P100(patt1,0)

P100(patt0,3)

Гр. N1 (CА)

2,39±0,6

4,38±0,76*

8,61±1,12*

10,63±1,45*

Гр N2.(СА+ГБ)

1,8±0,2*

3,05±1,85*

7,85±1,15*

8,75±1,15*

3.Контроль

5,5±0,45

8,8±0,56

17,39±0,8

19,1±0,9

* P - достоверность различий относительно контрольной группы (P < 0,01).

При анализе мф-ЭРГ во всех исследуемых группах плотность ретинального биопотенциала уменьшалась от центрального гексагона к периферическому, что соответствует уменьшению плотности колбочковых фоторецепторов от центра к периферии. В группах с системным атероклерозом отмечалось статистически достоверное уменьшение показателя по отношению к группе контроля, особенно эти изменения были значимы у пациентов с сочетанной патологией.

Амплитуда Р1 была достоверно выше в центральном гексагоне у всех пациентов, статистически значимое снижение амплитуды регистрировали только у пациентов с системным атеросклерозом и гипертонической болезнью. Латентность N1 и Р1 соответствовала значениям контрольной группы. У пациентов с системным атеросклерозом снижается плотность ретинального биопотенциала P1в центральных кольцах мФ-ЭРГ (P < 0,01). При сочетании с гипертонической болезнью достоверное снижение плотность ретинального биопотенциала P1 наблюдается как в центральных, так и периферических кольцах мФ-ЭРГ. Была выявлена связь между величиной плотности ретинального биопотенциала Р1 и следующими факторами:

1.Длительностью заболевания (атеросклероз) Обратная корреляция центральное кольцо коэфф. Корреляции = -0,589 Р=0,027,3; 3-е кольцо -0,604 Р=0,038; 5 – е кольцо -0,585 Р=0,046. 2.Возрастом пациента Выраженная обратная корреляция центральное кольцо коэфф. Корреляции = -0,894Р=0,000;2-е кольцо -0,851 Р=0,000); 3-е кольцо -0,919 Р=0,000, 4-е кольцо -0,879 Р=0,000; 5-е кольцо -0,934 Р=0,0Толщиной сетчатки. Чем меньше толщина сетчатки, тем более выражено снижение плотности ретинального биопотенциала Р1. По мнению Wolsley CJ и Silvestri G, сохранение в пределах нормы временных параметров мф-эрг при наличии значительных изменений толщины сетчатки и уменьшении амплитуды свидетельствуют о ремоделировании сетчатки или функциональной компенсации. 4. Выраженная прямая корреляция между наличием задней отслойки стекловидного тела и амплитудой Р1 в 3-м (0,832Р=0,001), 4-м (0,725Р=0,008) и 5-м (0,767Р=0,004) кольцах. Таким образом, задняя отслойка стекловидного тела является хорошим прогностическим фактором для пациентов.

При проведенном статистическом анализе данных мф-ЭРГ выявлено снижение функции центральных колбочек сетчатки у пациентов с системным атеросклерозом и более выраженное - при сочетании с гипертонической болезнью. С этим согласуются так же полученные результаты ЗВП: наибольшие изменения были выявлены при исследовании на паттерн малого размера 0,3◦, что является признаком дисфункции проводящей системы центральных волокон зрительного пути. Возможно, в основе лежит нарушение не только кровотока, но и следующих за этим обменных процессов. Анализ полученных нами результатов и приведённых выше морфологических исследований показал, что электрофизиологические методы исследования могут выявить ранние признаки гипоксии фовеальной зоны (мф-ЭРГ) и ишемизации проводящих путей зрительного анализатора (ЗВП) у пациентов с системным атеросклерозом и гипертонической болезнью при отсутствии жалоб и высокой остроте зрения.

По данным статической компьютерной периметрии в зоне 30° выявлялись патологически измененные показатели пороговой световой чувствительности (MS, MD, sLv). В 1-й группе 24,3±8,3; 2,25±0,66; 2,66±0,41. Во 2-й группе 23,25±0,15; 3,7±0,2; 3,1±0,15. Статистически достоверной разницы между группами пациентов выявлено не было MS p=0,582, MD p=0,234, sLv p=0,314.

Сосудистая сеть сетчатки состоит в основном из артериол и вернул. У самых широких сосудов с диаметром около 100 микрон, находящихся около диска зрительного нерва, нет ни внутренней эластичной пластинки ни непрерывного мышечного слоя, а из-за отсутствия вазомоторной адренергической иннервации кровеносные сосуды сетчатки неспособны изменять сосудистый тонус. Все это приводит к тому, что сосуды сетчатки становятся первой, видимой «мишенью» при сердечно-сосудистых заболеваниях. Атеросклероз, гипертоническая болезнь и ряд других заболеваний, сопровождающиеся ангиопатиями, приводят к изменениям структурно-динамических свойств микрососудистой стенки, и, как следствие, уменьшению нормы реакции пластичности микрососудистых сетей организма. Проведенные исследования и фундаментальные работы последних лет доказали, что обнаружение гиалиновых, эритроцитарных и фибриновых тромбов в сосудах микроциркуляторного русла свидетельствуют о наличии синдрома локализованного внутрисосудистого свертывания, что является еще одним пусковым механизмом ишемических процессов.

Таким образом, несмотря на высокую остроту зрения, у пациентов с системным атеросклерозом, происходят как морфологические, так и функциональные изменения не только микроциркуляторного русла, но и нейросенсорной части сетчатки и зрительного нерва. Современные, высокотехнологичные методы исследования позволяют выявить данные изменения на доклиническом этапе.

ВЫВОДЫ:

1.  Впервые, на достаточном экспериментальном и клиническом материале (16 кроликов и 117 пациентов), исследовано влияние системного атеросклероза на ретинальное сосудистое русло, сетчатку и зрительный нерв.

2.  В эксперименте, на основании флюоресцентной ангиографии глазного дна и световой микроскопии, показано, что к шестому месяцу экспериментального атеросклероза развиваются значительные изменения ретинального микроциркулятрного русла, приводящие к магистрализации кровотока, ишемии сетчатки и нейродегенеративным изменениям преимущественно ее внутренних слоев, а так же формированию отслойки задней гиалоидной мембраны.

3.  В ходе проведения флюоресцентной ангиографии глазного дна и калиброметрии ретинальных сосудов, было выявлено запаздывание артериальных фаз, с «обеднением» ретинального артериального рисунка и частичной облитерацией капиллярного русла. Обнаружено сужение, на 15 %, не только наружного диаметра артерий 1, 2 и 3 порядка до - 0,061±0,001,  0,059±0,001, 0,03±0,001 соответственно, но и внутреннего просвета артерий 3 порядка до -0,028± 0,001.

4.  По данным УЗ дуплексного сканирования у больных с системным атеросклерозом   и в сочетании СА с гипертонической болезнью  регистрируются уменьшение Vmax  и  Vmin в глазной артерии (P<0,01) относительно  контрольной  группы. В центральной артерии сетчатки уменьшение  Vmax  и  Vmin  развивается только на фоне сочетанной патологии (P<0,01относительно  контрольной  группы), индекс резистентности статистически достоверно увеличивается как в центральной артерии сетчатки, так и в глазной артерии во всех исследуемых группах. 

5.  На основании оптической когерентной томографии у пациентов с системным атеросклерозом обнаружено истончение перипапиллярного слоя нервных волокон (р=0,007), истончение сетчатки внешней части макулы (0,024≤p≤0,045). Установлена общая умеренная прямая корреляция между длительностью поражения атеросклерозом и развитием деструкции стекловидного тела (R=0,584 р=0,000) и развитием задней отслойки стекловидного тела (R=0,411 р=0,011). Выявлена выраженная обратная корреляция между длительностью существования ишемической болезни сердца, у всех пациентов, и толщиной сетчатки внутренних отделов макулы (R=-0,715 Р=0,001 (височный отдел), -0,479 Р=0,38(верхний отдел), -0,616 Р=0,005 (носовой отдел), -0,527 Р=0,020 (нижний отдел)).

6.  При проведении электрофизиологических методов обследования больных с высокими зрительными функциями по данным патерн - ЗВП отмечается значительное уменьшение амплитуды компонента Р100 (в 1 группе 8,61±1,12 мкВ, во 2 группе  7,85±1,15 мкВ, контроль 19,1±0,9 мкВ;P<0,01) и увеличение латентности во второй группе (126,45±0,75 мс, контроль 103,1±1,5мс;P< 0,01), что отражает функциональные нарушения нейросенсорной системы глаза, вероятно, ишемического генеза. По данным мф-ЭРГ обнаружено снижение плотности ретинального биопотенциала P1 в центральных кольцах мф-ЭРГ у пациентов с системным атеросклерозом. При сочетанной патологии (2 группа) снижение ретинальной плотности P1 в центральных кольцах, а так же амплитуды биопотенциала P1 во всех кольцах мф-ЭРГ носило более выраженный характер, что в свою очередь отражало более выраженное нарушение функции наружных и средних слоев центральной сетчатки.

Список работ, опубликованных по теме диссертации.

1., ,, Сургуч взгляд на состояние глазного дна у пациентов с системным атеросклерозом.// Профилактическая и клиническая медицина 2010 специальный выпуск. Материалы Российской научно-практической конференции "Терапевтические проблемы пожилого человека".-2010,-с.302-305

2.Плюхова Э. Э.,, , . Возможности оптической когерентной томографии у пациентов с системным атеросклерозом.//Актуальные проблемы офтальмологии 5 Всероссийская научная конференция молодых ученых. Сборник научных работ.- Москва.- 2010.- с. 151

3., , . Структурные изменения нейроэпителия у пациентов с системным атеросклерозом по данным оптической когерентной томографии. // «Восток — Запад» Сборник научных трудов научно-практической конференции по офтальмохирургии с международным участием.-Уфа. — 2011.-с. 542

4., , . Состояние коагуляционного и фибринолитического звеньев гомеостаза у пациентов с окклюзионными поражениями вен сетчатки на фоне системных сосудистых заболеваний. Инновационные технологии в офтальмологической практике регионов: Научно-практическая конференция офтальмологов Южного Федерального округа: Сборник тезисов. – Астрахань: АГМА, 2012. – 275 с.

5., , Щеголева характеристики структур глазного дна и антиоксидантный статус у пациентов с системными сердечно-сосудистыми заболеваниями. // Офтальмология Восточная Европа. - Беларусь.- 2012.- №4.- с. 37-43

6., , . Особенности развития окклюзионных поражений сосудов сетчатки и зрительного нерва на фоне сердечно-сосудистых заболеваний. // Практическая медицина. Офтальмология. – 2012. - том 2, №4(59). - с71-74

7., , Щеголева методы исследования структур глазного дна при системных сосудистых заболеваниях.// V Всероссийский семинар-«круглый стол» «Макула -2012».-Ростов-на-Дону.-2012.- с.500

8.Плюхова А. А., , Будзинская органа зрения при системном атеросклерозе. // Вестник офтальмологии  №1. - С. 71-74

9., , Балацкая проявления системного атеросклероза структур глазного дна (экспериментальное исследование).// Вестник офтальмологии  №2. - С. 3-7

10.A. Plyukhova, M. Budzinskaya, G. Soboleva, E.Kazarian, N.Galoyan  Optical Coherent tomography features in patients with atherosclerosis.// Lithuania XIII Forum Ophthalmologicum Balticum Final Programme and Abstract book.- Vilnus.- 2010 .- p. 44

11.Plyukhova A. A., Budzinskaya M. V., Smirnova T. V., Soboleva G. N.,Galoyan N. S., Kuzmin S., Vorontsov G. Electrophysioologic aspects of retinal changes in atherosclerosis. // ISCEV XLIX Lac Beauport, Quebec. Abstract book.- 2011.- p. 95

12.Bubnova, I; Plyukhova, A; Budzinskaya, M; Surguch, V; Schegoleva I; Kuzmin, S; Vorozhtsov, G; Soboleva, G. Imaging of the Ocular Fundus in Patients with Systemic Atherosclerosis.//  The International Symposium on Ocular Pharmacology and Therapeutics.- 2011 – Vienna.- p. P99

13.Plyukhova A. A., Sobolevа G. N., Budzinskaya M. V., Mikhailova M. A., Shchegoleva I. V. Procoagulant and anticoagulant agents in patients with retinal vein occlusion combined with cardiovascular disease. // International Symposium on Ocular Pharmacology and Therapeutics ISOPT.-Paris.- 2013.  - p. 95

14. Патент на изобретение: Способ определения показаний для лечения офтальмологических осложнений системного атеросклероза. Заявка № . Решение о выдаче патента от 03.06.13 , , Парсункова А. А.,

Список сокращений

СА - системный атеросклероз

АСБ - атеросклеротическая бляшк

ВНОК - Всероссийское научное общество кардиологов

ВЭМ - велоэргометрия

ГБ - гипертоническая болень

ЗВП - зрительно-вызванные потенциалы

ИБС - ишемическая болезнь сердца

ЛПВП - липопротеины высокой плотности

ЛПНП - липопротеины низкой плотности

мф-ЭРГ - мультифокальная электроретинография

НКОЗ - наилучшая корригируемая острота зрения

ОИМ – острый инфаркт миокарда

ОКТ - оптическая когерентная томография

ФАГД - флюоресцентная ангиография глазного дна

холтер-ЭКГ – холтер электрокардиограмма

ЦДК - допплеровское картирование

ЭКГ - электрокардиограмма

ЭК - энергетическое картирование

GCP - Good Clinical Practice

ТСНВ - средняя толщина нервных волокон сетчатки

Vmax - максимальная систолическая скорость

Vmin - конечная диастолическая скорость

Vm - средняя скорость

RI - индекс резистентности или периферического сопротивления

PI - пульсационный индекс