Исследование аэродинамических свойств ингаляционных лекарственных форм (стр. 2 )

Также были проведены испытания по изучению влияния условий проведения эксперимента (температура и влажность окружающей среды в момент впрыскивания составляла 25°C/40% О. В., 25°C/75% О. В., 25°C/100% О. В.) для препарата Спирива респимат.

Таблица 5. Основные параметры аэродинамического распределения частиц ингалятора Спирива респимат в зависимости от условий среды в момент активации аэрозоля.

	Спирива Респимат (д. в. – тиотропия бромид)
25°C/ 40% О. В	25°C/ 75% О. В.	25°C/ 100% О. В.
Содержание действующего вещества в дозе, %	90,30±10,41	94,24±8,13	94,80±2,50
Респирабельная фракция (ФМЧ),%	67,54±16,85	66,43±14,76	58,70±2,40

Согласно таблице 5, в то время как содержание действующих веществ в дозе оставалось практически постоянным при изменяющейся влажности, значение респирабельной фракции при анализе в «комнатных» условиях оказалось выше на 9 %, чем при относительной влажности 100%. При этом достоверными можно считать только результаты, полученные при 100% ОВ, поскольку при значениях влажности 40 и 75% погрешности результатов оказались очень высокими (до 17%). Т. е. в этом случае большая влажность существенно влияла на воспроизводимость результатов распределения частиц аэрозоля.

Рассмотренные результаты для изученных ингаляторов, по-видимому, связаны со свойствами составляющих аэрозолей. Так, порошковые ингаляторы оказались наиболее подвержены влиянию условий среды, поскольку, при попадании влаги нарушается процесс деагрегации частиц действующего вещества от призванного способствовать его переносу, вспомогательного вещества. В дозированных аэрозольных ингаляторах при большей влажности также растет размер частиц из-за неполного испарения влаги с их поверхности. И, наконец, результаты, полученные для препарата Спирива Респимат связаны, по всей видимости, с уникальностью данной лекарственной формы. На сегодняшний день считается, что именно данный тип аэрозолей обеспечивает наиболее эффективную доставку препарата. Из таблицы видно, что при повышении влажности значение ФМЧ уменьшается, в тоже время резко возрастает воспроизводимость данных. Подобное явление показывает принципиальное отличие Спирива респимата, являющегося жидкостным ингалятором, от большинства других аэрозольных лекарственных форм. При влажности 100% практически полностью подавляется испарение с поверхности капель, приводящее к неравномерному уменьшению размеров частиц, в связи с этим частицы сохраняют свой нативный размер, чем и объясняется снижение величины респирабельной фракции и приемлемая воспроизводимость результатов.

Таким образом, можно заключить, что влажность и температура существенно влияют на аэродинамические свойства аэрозолей и их качество в целом. Причем это касается как условий хранения, поскольку для проведения корректной терапии является необходимым постоянное значение содержания действующего вещества в дозе, которую вдохнул пациент, так и условий, при которых это вдох производится. С учетом полученных результатов, считаем, что в методиках анализа, которые приводятся в частных статьях на аэрозольные препараты необходимо уточнять значения влажности и температуры, при которых следует проводить испытания.

Кроме того, очевидно, что необходимо совершенствовать способы защиты ингаляторов от воздействия условий среды, а также в тех случаях, где это необходимо, например, в странах с влажным и жарким климатом снижать сроки годности лекарственного средства.

3. Исследование влияния скорости потока на аэродинамическое распределение частиц аэрозолей.

В настоящей работе нами изучалось распределение частиц аэрозолей: при скоростях потока 28,3 и 60 л/мин для препаратов Форадил Комби с использованием МЖИ, Онбрез Бризхалер, с использованием ИНП, а также для препаратов Серетид, и препарат-генерик с использованием КИА. Для ДПИ Онбрез Бризхалер исследовалось распределение частиц также при 55 и 65 л/мин, для Форадила Комби - при 100 л/мин. Полученные данные приведены в таблице 6.

Согласно полученным данным для всех препаратов при увеличении скорости потока основной показатель распределения частиц – величина ФМЧ или респирабельная фракция возрастала. Также следует отметить, что в случае препарата Онбрез Бризхалер даже незначительные изменения скорости потока влияли на распределение частиц аэрозоля.

Таблица 6. Основные параметры аэродинамического распределения частиц испытуемых лекарственных средств в зависимости от скорости потока

	Форадил комби (д. в. - будесонид)	Онбрез Бризхалер (д. в. - индакатерол)
скорость потока, л/мин
28,3	60	100	28,3	55	60	65
ФМЧ, %	16,85 ±3,04	20,23 ±3,54	21,25 ±3,27	31,61 ±3,98	46,85 ±4,03	51,71 ±3,54	58,93 ±3,49
ММАД, мкм	3,86 ±0,26	3,52 ±0,31	3,71 ±0,39	3,04 ±0,18	3,02 ±0,24	2,94 ±0,21	2,94 ±0,21
ГСО	2,00	2,10	2,10	1,90	2,00	1,80	1,80
	Серетид (д. в. – флутиказона пропионат/салметерола ксинафоат)	Генерик (д. в. – флутиказона пропионат/салметерола ксинафоат)
	скорость потока, л/мин
28,3	60	28,3	60
ФМЧ,%	30,82±0,74 32,20±0,83	32,52±0,66 34,11±0,93	22,08±0,50 27,97±0,44	26,82±0,81 29,20±0,33
ММАД, мкм	3,81 ±0,16 3,70±0,16	4,05±0,21 3,72±0,67	3,89 ±0,11 3,88±0,12	4,47±0,45 4,03±0,21
ГСО	1,70 1,70	3,70 1,80	2,30 1,60	2,40 1,70

4. Исследование влияния числа впрыскиваний на характеристики аэрозольных лекарственных форм.

Изучение числа впрыскиваний на аэродинамические показатели нами проводилось на примере ДПИ Форадил Комби.

В таблице 7 представлены результаты распределения частиц будесонида на каждой из ступеней МЖИ при различном количестве впрыскиваний. Наибольшее количество частиц препарата локализуется на первой ступени (10,1-19,4 мкм) и в индукционном порту (>19,4 мкм), наименьшее – на ступени 5, т. е. фильтре (<1,3 мкм).

Таблица 7. Среднее распределение частиц в выпущенной дозе будесонида в виде процента от заявленного на этикетке количества на каждой из ступеней импинжера при различном количестве впрыскиваний

Количество впрыскиваний	Ступень
1 (10,1-19,4 мкм)	2 (5,3-10,1 мкм)	3 ( 2,4- 5,3 мкм)	4 ( 1,3- 2,4 мкм)	5 фильтр (< 1,3 мкм)
2	53,10%	9,65%	9,85%	5,34%	1,86%
5	52,02%	9,86%	13,15%	7,26%	2,02%
10	52,40%	10,17%	11,08%	6,56%	2,50%
20	58,58%	10,09%	14,35%	6,32%	1,48%
40	57,16%	9,70%	13,75%	6,55%	1,57%

Количество частиц размером менее 10,1 мкм в 2-2,5 раза меньше количества частиц размером более 10,1 мкм (табл.7). Полученные результаты свидетельствуют о том, что, по всей видимости, основная масса частиц будесонида концентрируется в верхних дыхательных путях, а легких достигает лишь небольшая часть препарата.

Таблица 8. Влияние числа впрыскиваний на величину респирабельной фракции (частицы < 5,0 мкм).

ФМЧ	Число впрыскиваний
2	5	10	20	40
мкг	129,62	433,21	782,24	1706,44	3373,56
% от номинала	16,20	21,66	19,56	21,33	21,08

Согласно данным, приведенным в таблице 8, наименьшее значение респирабельной фракции оказалось при осуществлении 2-х впрыскиваний, и оставалось практически неизменным при количестве впрыскиваний от 5 до 40.

Таблица 9. Cредние значения масс-медианного аэродинамического диаметра и геометрического стандартного отклонения для различного числа впрыскиваний будесонида

Количество впрыскиваний	ММАД, мкм	ГСО
2	3,60	2,00
5	3,60	2,00
10	3,70	2,10
20	3,80	1,90
40	3,70	1,90

Согласно результатам, приведенным в таблице 9, масс-медианный аэродинамический диаметр возрастал при увеличении числа впрыскиваний от двух до сорока. В тоже время значения геометрического стандартного отклонения при увеличении числа впрыскиваний уменьшались.