с метаболическим синдромом в зависимости от индекса массы тела
На правах рукописи
КИРЕЕВ
СЕРГЕЙ АНАТОЛЬЕВИЧ
Особенности клинического течения, параметров системного воспаления и перекисного окисления липидов у пациентов ХОБЛ
с метаболическим синдромом в зависимости от индекса массы тела
14.01.04 - внутренние болезни
АВТОРЕФЕРАТ
диссертации на соискание
ученой степени кандидата медицинских наук
Москва – 2011
Работа выполнена в филиале «Клиническая фармакология»
ГУ НЦ «Биомедицинских технологий» РАМН
Научный руководитель: доктор медицинских наук, профессор
Официальные оппоненты: доктор медицинских наук, профессор
Татьяна Алексеевна Федорова
доктор медицинских наук, профессор
Ирина Арсеньевна Комиссаренко
Ведущая организация: ГОУ ВПО «Московский государственный медико-стоматологический университет»
Защита диссертации состоится “___“_______ 2011 г. в 14-00 часов на заседании диссертационного совета Д.208.040.13 при ГОУ ВПО Первый МГМУ им. Москва, ул. Трубецкая, д. 8, стр.2.
С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Первого МГМУ им. ( г. Москва, Нахимовский проспект, д.49).
Автореферат разослан «___» _______ 2010 г.
Ученый секретарь
диссертационного совета
д. м. н.
ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ
Актуальность темы. В современном обществе ХОБЛ наряду с АГ, ИБС и СД составляют ведущую группу хронических заболеваний: на их долю приходится более 30% среди всех других форм патологии человека [, 2008]. ХОБЛ ВОЗ относит к группе заболеваний с высоким уровнем социального бремени и согласно прогнозам экспертов, к 2020 году ХОБЛ выйдет на 3-е место среди всех причин смерти [Mannino D. M., 2002].
Неблагоприятный прогноз течения ХОБЛ связан с воспалением, которое плохо поддается контролю и имеет черты системного процесса. При ХОБЛ наблюдается повышение содержания маркеров воспаления в крови и в период клинической ремиссии [A. G.N. Agusto,2003] и угнетение синтеза противовоспалительных соединений [ К, 1999].
Известно, что ткань легких в избытке содержит ненасыщенные жирные кислоты, являющиеся субстратом ПОЛ. Прямое влияние оксидантов табачного дыма и активация фагоцитарной активности под воздействием микроорганизмов и различных поллютантов при ХОБЛ еще больше увеличивает выделение АФК, запускающих процессы СРО. Кроме того, хроническое воспаление, как один из механизмов патогенеза ХОБЛ, вносит свою долю в инициацию процессов ПОЛ.
Ведущей причиной летальности больных ХОБЛ легкого или среднетяжелого течения является не ДН, как традиционно принято считать, а сердечно-сосудистые заболевания - ИБС, АГ, являющиеся компонентами МС [Huiart L. and al., 2005].
На сегодняшний день согласно данным ВОЗ, распространенность МС приобрела характер пандемии: избыточная масса тела или ожирение зарегистрированы у 1,7 млрд. человек, т. е. приблизительно у 30% жителей планеты. В России 54% населения страдают ожирением, их которых 4 - 6 млн. ожирением III степени. Ранее считалось, что МС— это удел людей среднего возраста и, преимущественно, женщин. Однако проведённые под эгидой Американской Ассоциации Диабета обследование свидетельствует о том, что МС демонстрирует устойчивый рост среди подростков и молодёжи. Так по данным учёных из University of Washington (Seattle) в период с 1994 по 2000 год частота встречаемости МС среди подростков возросла с 4,2 до 6,4%. В общенациональных масштабах количество подростков и молодых людей, страдающих МС, оценивается в более чем 2 миллиона [, 2007].
В современной клинической практике все чаще можно встретить больных, имеющих три заболевания – СД, ИБС в сочетании с АГ и ХОБЛ. Совокупность этих трех социально значимых заболеваний отражает этап новых болезней наступившего века [, 2008].
Таким образом, компоненты МС, с одной стороны, а также нарушение бронхиальной проходимости и снижение легочной функции, с другой, могут взаимно потенцировать друг друга [Poulain M. et al., 2006].
Цель исследования
Изучить особенности клинического течения, лабораторных проявлений системного воспаления, параметров ПОЛ при сочетании ХОБЛ и МС в зависимости от ИМТ.
Задачи исследования
1. Изучить особенности клинико-лабораторных параметров у больных ХОБЛ в стадии ремиссии в сочетании с МС.
2. Изучить особенности показателей ФВД у больных ХОБЛ в стадии ремиссии в сочетании с МС в зависимости от ИМТ.
3. Исследовать уровень провоспалительных цитокинов ИЛ-6, ИЛ-8, ФНО-α и С-реактивного белка, фибриногена у больных ХОБЛ в стадию ремиссии в зависимости от тяжести заболевания, МС и в сочетании ХОБЛ (ремиссия) и МС.
4. Изучить состояние ПОЛ (фоновые значения МДА, кинетику его накопления) и антиоксидантной защиты (активность СОД и ГП) в лизате эритроцитов больных ХОБЛ в стадии ремиссии в зависимости от тяжести заболевания, МС и сочетании ХОБЛ (ремиссия) с МС.
5. Провести корреляцию между показателями клинико-лабораторных параметров, параметров воспалительной реакцией и показателями ПОЛ у исследуемых групп больных.
Научная новизна
Впервые были изучены особенности клинико-лабораторных показателей у больных ХОБЛ в стадию ремиссии в сочетании с МС в зависимости от ИМТ. Впервые показана зависимость инструментальных показателей от ИМТ у больных ХОБЛ в сочетании с МС.
Новизна исследования состоит в том, что впервые проведено сравнительное изучение активности системы провоспалительных цитокинов (ФНО - α и ИЛ-6, ИЛ-8) в сравнении с изучением уровня СРБ и фибриногена у больных ХОБЛ в стадию ремиссии, а так же при сочетании ХОБЛ и МС.
В нашей работе при исследовании параметров ПОЛ мы впервые дополнительно оценили емкость АО ферментов по показателям лаг-фазы (накопления МДА при 20-минутной инкубации), подобных исследований у больных ХОБЛ в стадию ремиссии и МС в литературе мы не встретили.
Впервые проведена корреляционная зависимость между показателями, характеризующими бронхиальную обструкцию, ИМТ, системное воспаление и активность ПОЛ.
Практическая значимость
Для практического здравоохранения представлены данные о клинических особенностях и взаимоотягощающем влиянии сочетанной патологии ХОБЛ и МС.
Представлены данные о влиянии ИМТ на показатели функции внешнего дыхания на течение ХОБЛ в сочетании с МС.
Предложены новые подходы к прогнозированию течения сочетания ХОБЛ с МС (абдоминальное ожирение, СД 2-го типа или НТГ, дислипидемия).
Предложено учитывать более тяжелое течение заболевания - учащение частоты обострений в год, увеличение степени тяжести ДН, выраженности нарушений бронхиальной проходимости.
В качестве дополнительных критериев тяжести ХОБЛ и МС рекомендуется оценка антропометрических показателей (ИМТ) в сопоставлении с профилем интерлейкинов (ФНО-α, ИЛ-6 и ИЛ-8) и параметрами ПОЛ (фоновое значение МДА, кинетика его накопления, активность СОД и ГП).
Внедрение в практику. Результаты исследования внедрены в ФГУ «Эндокринологический научный центр Министерства здравоохранения и социального развития РФ», в Филиале «Клиническая фармакология» ГУ НЦ БМТ РАМН и терапевтических отделениях ГКБ №23 им. «Медсантруд» г. Москвы являющейся клинической базой филиала, Поликлинике Института клинической фармакологии ФГУ «НЦ ЭСМП» Росздравнадзора. Результаты исследования используются в учебном процессе кафедры семейной медицины и кафедры клинической фармакологии и пропедевтики внутренних болезней лечебного факультета Первого МГМУ им. .
Положения, выносимые на защиту
1. Клиническая картина при сочетанной патологии ХОБЛ и МС характеризуется увеличением тяжелого течения ХОБЛ с развитием ДН, ремоделированием миокарда в виде гипертрофии и дилатации ПЖ по сравнению с изолированным течением ХОБЛ. Повышение ИМТ изменяет классическую картину течения ХОБЛ при сочетании ХОБЛ с МС. Отмечается прогрессирование нарушений углеводного и липидного видов обмена, что отражает взаимоотягощающее влияние ХОБЛ и МС при их сочетании.
2. Значимое влияние на клинико-лабораторные проявления сочетанной патологии ХОБЛ и МС оказывает увеличение провоспалительных цитокинов, которое сохраняется и при ремиссии заболевания, и усугубляет течение ХОБЛ и МС при их сочетании.
3. Значимое влияние на клинико-лабораторные проявления сочетанной патологии ХОБЛ и МС оказывает нарушение в системе ПОЛ: накопление вторичных продуктов повреждения (МДА) и снижение емкости антиоксидантных ферментов, что также отражает взаимоотягощающее влияние ХОБЛ и МС при их сочетании.
Личный вклад соискателя. Формирование дизайна исследования, выбор пациентов на консультативном приеме, их ведение, врачебные осмотры, проведение спирографии осуществлял лично соискатель.
Анализ результатов, их обобщение и статистическая обработка полученных в ходе исследования данных проводилось лично соискателем.
Иллюстративный материал и написание диссертации выполнены автором самостоятельно.
Апробация работы. Материалы исследований представлены и обсуждены на: II Конгрессе Международного общества клинических фармакологов и фармацевтов стран СНГ (20-21 октября 2010 года, г. Москва), на II Всероссийском научно-практическом семинаре для молодых ученых «Методологические аспекты экспериментальной и клинической фармакологии» (сентябрь 2010, г. Волгоград).
Апробация состоялась на совместной научно-практической конференции Филиала «Клиническая фармакология» Научного центра «Биомедицинских технологий» РАМН, Института клинической фармакологии НЦ ЭСМП, кафедры клинической фармакологии и пропедевтики внутренних болезней ГОУ ВПО Первого МГМУ имени , ГКБ № 23 им. «Медсантруд» г. Москвы.
Связь задач исследований с проблемным планом. Работа выполнена в соответствии с научным направлением кафедры семейной медицины Первого МГМУ им. в рамках комплексной темы «Изучение влияния ассоциированных клинических состояний на структуру и функции сердца при артериальной гипертонии и разработка методов ранней диагностики и индивидуальной коррекции выявленных нарушений», номер государственной регистрации 053.
Публикации по теме диссертации. Опубликовано 5 научных работ, 4 из них в журналах, аккредитованных ВАК.
Структура и объем диссертации. Диссертация изложена на 99 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, описания использованных материалов и методов исследования, 4 подглав изложения полученных данных, обсуждения результатов и выводов. Работа иллюстрирована 19 таблицами и 14 рисунками. Список литературы включает 134 источника, из них отечественной - 36 и зарубежной – 98 источников, за последние 5 лет более 62%.
МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ
В соответствии с поставленными задачами проведено комплексное клинико-функциональное, иммунологическое и биохимическое исследование больных на базе терапевтических отделений ГКБ №23 им. «Медсантруд» г. Москвы являющихся клинической базой Филиала «Клиническая фармакология» ГУ НЦБМТ РАМН. Проведение исследований одобрено Локальным этическим комитетом при ГКБ №23 им. «Медсантруд» г. Москвы.
Обследовано 140 мужчин. Все пациенты были информированы о проведении исследования и выразили свое согласие. Средний возраст обследованных составил 51,2±5,3 лет. Средний показатель ИМТ составил - 25,9±5,3 кг/м2. Оценка массы тела и степени ожирения проводилась по классификации ВОЗ (1997): нормальная масса тела – ИМТ 19-24,9 кг/м2, избыточная масса тела – ИМТ 25-29,9 кг/м2, ожирение – I степени - ИМТ 30,0-34,9 кг/м2, II степени - ИМТ 35,0-39,9 кг/м2, III степени - ИМТ ≥40,0 кг/м2. В первую группу вошли 45 пациентов с ХОБЛ (критерии GOLD, пересмотр 2008г.). Длительность заболевания в среднем составляла 7,8±1,1 года. Индекс курящего человека - 30,7±9,8 пачка/лет. Во вторую группу вошли 39 пациентов с МС (критерии ВНОК, 2008г.) Индекс курящего человека ‒ 13,56±1,68 пачка/лет. Длительность заболевания в среднем составила 5,7±1,4 года. В третью ‒ 36 пациентов с сочетанной патологией (ХОБЛ с МС). Длительность заболевания составила 9,3±0,7 года, индекс курящего человека –30,7±9,8 пачка/лет. Контрольную группу составили 20 здоровых некурящих добровольцев без клинических, лабораторных и функциональных признаков воспаления и обструкции бронхов. Разделение пациентов на группы представлено в таблице 1.
Таблица 1. Разделение пациентов на группы.
1 группа – пациенты с ХОБЛ, стадия ремиссии; n=45 | 1а) - I ст. заболевания – n=8 | 1б) –II ст. n=23 | 1в) - III ст. n= 14 |
2 группа - пациенты с МС, n=39 | |||
3 группа - пациенты с ХОБЛ, стадия ремиссии, в сочетании с МС, n=36 | 3а) ИМТ 19-25 кг/м2 n= 11 | 3б) ИМТ 25-29,9 кг/м2 n= 9 | 3в) ИМТ >30 кг/м2 n= 16 |
4 группа контроля - здоровые добровольцы, n=20 |
Критериями исключения служили: тяжелая сопутствующая патология (пороки сердца, инфаркт миокарда, кардиомиопатия, острое нарушение мозгового кровообращения давностью не менее 6 месяцев, опухолевая патология), ХСН (NYHA IV функциональный класс); необходимость ИВЛ; угнетение сознания (кома, сопор); больные с крайне тяжелым течением, IV стадией и стадией обострения ХОБЛ; больные с эндокринными формами ожирения, с наличием СД 1 типа, инсулинозависимого СД 2 типа; больные с ИБС, кризовым течением АГ, ХСН более II А стадии II ФК (по NYHA); из иммунологического обследования исключены больные с любыми острыми и обострением хронических заболеваний и принимающие системные глюкокортикостероиды.
Характеристика участников исследования приведена в таблице 2.
Таблица 2. Клиническая характеристика обследованных групп больных.
Признак | ХОБЛ (n=45) | МС (n=39) | ХОБЛ+МС (n=36) |
1-я группа | 2-я группа | 3-я группа | |
Возраст, годы | 51±4,3 | 52,1±5,2 | 54,5±3,4 |
ХОБЛ(%) легкой степени средней степени тяжелой степени | 17,2 71,2 11,6 | - | 6,4 69,7 23,9 |
Длительность течения ХОБЛ (годы) | 7,8±1,1 | - | 9,3±0,7 |
Длительность курения (годы) | 25,1±3,2 | 11,3±1,4 | 27,7±2,1 |
Длительность ожирения/ избыточной массы тела (годы) | 6,9±0,9 | 7,3±1,2 | 9,5±0,8 |
Окружность талии (см) | 89,5±2,2 | 103,9±3,1 | 116,4±2 |
Нарушения углеводного обмена: СД 2-го типа, НТГ (%) | - | 26,3 73,7 | 27,7 73,3 |
Длительность СД 2-го типа (годы) | - | 3,5±1,1 | 8,2±1,5 |
Артериальная гипертония (%) | 38,0 | 65,7 | 79,0 |
Длительность АГ (годы) | 3,8±0,9 | 7,5±1,4 | 7,1±0,7 |
Инфаркты, инсульты (%) | 8,0 | 24,3 | 26,5 |
Гипертрофия правого желудочка (%) | 12,3 | 11,5 | 22 |
Эмфизема (%) | 32,4 | - | 46,7 |
ДН I ст. ДН II ст. ДН III ст. | 41,5 51,3 7,2 | - | 13,4 62,1 24,5 |
Методы исследования:
1. Клинические методы исследования: сбор анамнеза заболевания и жалоб, определение стажа курения, изучение данных объективного статуса, антропометрическое обследование, лабораторные анализы: общий анализ крови (на автоматическом анализаторе SMA-Za), биохимическое исследование крови (на автоматическом анализаторе Technicon (SMA-12/60, SMA6/60, Ирландия), коагулограмма (фибриноген), СРБ.
2. Инструментальное исследование: спирография (проводили на аппарате Erich Jaeger GmbH, Germany, при этом рассчитывались следующие показатели ФВД: ЖЕЛ, ОФВ1, ФЖЕЛ, МОС25, МОС50, МОС75, индекс Тиффно - ОФВ1/ФЖЕЛ. Выполнение пробы с бронхолитиком включало повторное выполнение спирографии после ингаляции бронходилататора короткого действия. Параметры рассчитывали в абсолютном значении и в виде процента от должных величин); Рентгенография органов грудной клетки; ЭКГ; Эхо-КГ в М и В режимах; тест с 6-минутной ходьбой (проводился в соответствии со стандартным протоколом - Enright P. L. et al, 2003); пульсоксиметрия (проводили с помощью портативного пульсоксиметра «NONIN», США).
3. Определение уровня интерлейкинов проводили методом ИФА-анализа с использованием тест-системы «Цитокин» (Санкт-Петербург) по инструкции производителя. Регистрацию результатов проводили на горизонтальном фотометре ELx800 (США) при длине волны 450 нм: ИЛ-6, ИЛ-8, ФНО-а.
4. Исследование уровня ПОЛ осуществлялось путем определения в лизате эритроцитов и плазме крови больных активности СОД, селензависимой ГП, а так же фонового значения и кинетики накопления МДА, исследование проводилось на спектрофотометре при λ=532 нм.
5. Статистический анализ полученных результатов проводили с использованием стандартных методов вариационной статистики: расчета средних значений (М), ошибки средних значений (m), Т-критерия Стьюдента, программы Excel для построения графиков. Достоверными считались различия при p<0,05. Данные представлены в виде средней и ее стандартного отклонения (М+m). Степень взаимосвязей различных параметров оценивалась по критерию корреляционных связей Пирсона, показывая линейную зависимость между оцениваемыми параметрами для нормально распределенной выборки.
РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ
Клинико-лабораторные проявления у больных при сочетании ХОБЛ в стадии ремиссии и МС
Клиническое обследование больных ХОБЛ в сочетании с МС выявило наличие однотипных жалоб, но разной степени выраженности и частоты в группах наблюдения в зависимости от ИМТ.
В настоящее время известно, что низкий ИМТ является достоверным предиктором смертности при ХОБЛ. С другой стороны, повышенные значения ИМТ и, вследствие этого, высокое стояние диафрагмы затрудняет легочную вентиляцию, нормальное продвижение воздуха по бронхолегочной системе, уменьшается глубина дыхания и нарушается мукоцилиарный клиренс, что отражается на тяжести ХОБЛ. В группе пациентов ХОБЛ с МС и ИМТ 19-24,9 кг/м2 преобладали жалобы на сухой кашель (31,1%), или на кашель со скудным выделением мокроты (61,7%), носящий слизистый характер (54,9%). В группе пациентов ХОБЛ с МС и ИМТ>30 кг/м2 основными жалобами были: продуктивный кашель (83,9%), обильное (26,9%) отхождение слизисто-гнойной мокроты (38,9%) – различие статистически значимо по сравнению с пациентами 1 группы. Кроме того, больных данной группы чаще беспокоили отеки на голенях и стопах (в 6 раз), головная боль (в 2,5 раза) и нарушение сна (в 2 раза), чем пациентов ХОБЛ с физиологическими показателями ИМТ.
Средняя степень тяжести чаще регистрировалась в группе пациентов ХОБЛ с МС и ИМТ>30 кг/м2 - 76,9% против 68,2% в 1-й группе, при этом тяжелые степени достоверно чаще установлены при сочетанной патологии, а легкой - при изолированном течении ХОБЛ - 21,3% и 9%, (р<0,05); 6,1% и 25,7%, (р<0,001) соответственно. Установлено, что в группе сочетанной патологии ХОБЛ с МС достоверно чаще наблюдались обострения 3, 4 и более 4 раз в год, составив в сравнении с 1-й группой 30,4% и 18,2%, (р<0,05), 21,8% и 9,1%, (р<0,01), 17,4% и 10,4%, (р<0,05) соответственно.
Таким образом, физикальные данные свидетельствовали о более тяжелом течении ХОБЛ в сочетании с МС, особенно при ИМТ>30 кг/м2.
При проведении спирографии в группе с сочетанной патологией верифицированы дыхательные нарушения смешанного типа (обструктивные и рестриктивные) в отличие от группы с изолированным ХОБЛ, где были выявлены изменения лишь обструктивного типа. Видимо, это связано с присоединением абдоминального ожирения в рамках МС. Кроме того, в этой же группе выявлены значимые нарушения бронхиальной проходимости на уровне бронхов всех калибров.
В зависимости от ИМТ показатели спирограммы у больных ХОБЛ с МС изменялись следующим образом: (табл. 3).
Таблица 3. Показатели внешнего дыхания и бронхиальной проходимости у больных ХОБЛ, ожирением и здоровых лиц (в% от должных).
Показатели | 3а) гр ХОБЛ ИМТ19-24,9 кг/м2 (n=11) | 3б) гр ХОБЛ ИМТ25-29,9 кг/м2 (n=9) | 3в) гр ХОБЛ ИМТ >30 кг/м2 (n=16) | здоровые ИМТ19-24,9 кг/м2 (n=20) |
Частота дыхания в минуту | 20,22±2,70* | 19,59±3,13* | 21,14±2,50* | 16,53±1,3 |
ЖЕЛ, % | 72,57±12,80* | 76,36±16,06* | 73,81±9,84* | 98,3±2,4 |
ФЖЕЛ,% | 63,29±13,89* | 69,39±16,98 | 56,9±13,21* | 96,1±3,7 |
ОФВ1,% | 58,5±13,32* | 63,64±14,17* | 54,8±14,41* | 95,1±2,3 |
Проба Тиффно,% | 68,12±12,17* | 66,82±11,34* | 61,89±11,70* | 98,5±1,7 |
ПСВ,% | 45,11±11,23* | 46,97±9,91* | 43,65±9,88* | 101,7±1,4 |
Примечание -* достоверность различий (при Р<0,05) между 3а) и 3в) группами и практически здоровыми.
Во всех исследуемых группах отмечалось достоверное снижение ЖЕЛ по сравнению с группой контроля. Однако, у больных ХОБЛ при ИМТ 19-25 кг/м2 и с ИМТ >30 кг/м2 ЖЕЛ была уменьшена в большей степени, чем при ХОБЛ с ИМТ 25-29,9 кг/м2 (таб.3). Для больных ХОБЛ характерно снижение ОФВ1 по сравнению со здоровыми людьми. Так, в исследуемых группах отмечено достоверное снижение данного показателя, в большей степени в группе пациентов с ИМТ >30 кг/м2 (на 57,6% от группы контроля) (таб.3). Другие показатели, характеризующие бронхиальную проходимость у больных ХОБЛ – ФЖЕЛ и индекс Тиффно были также статистически значимо ниже аналогичных показателей группы здоровых. Наименьшие значения регистрировались в группе пациентов с ИМТ>30 кг/м2 (таб.3) .
При исследовании обратимости бронхиальной обструкции было выявлено, что в 3а) группе у 80,6% больных обструкция носила стойкий необратимый характер и подтверждала преобладание эмфиземы в клинической картине заболевания. В двух остальных группах отмечался частичный бронходилатирующий ответ, что более характерно для обструктивного бронхита.
Известно, что повышенная масса тела оказывает влияние на уровень РаСО2 и РаО2 [Begin P. 1991]. Присоединение МС с абдоминально-висцеральным ожирением приводило к ограничению дыхательной экскурсии диафрагмы, что потенцировало развитие дыхательных нарушений с нарастанием гипоксии, которая была наиболее выражена в группе с сочетанной патологией. Так, показатели сатурации крови составили у группы пациентов с ИМТ>30 кг/м2 -93,4±0,3% (р<0,05). В этой же группе отмечено наличие ДН, тяжелой степени у 23,4%, средней степени у 59,7% пациентов.
У больных всех исследуемых групп определялось снижение толерантности к физической нагрузке по сравнению с должными значениями [Enright P. L., 2003]. Средняя дистанция во время пробы с 6-минутной ходьбой составила 325,0±64,4 м у пациентов группы ХОБЛ.
Рентгенограмма грудной клетки у больных ХОБЛ показала классические признаки эмфиземы легких. В группе сочетанной патологии и с ИМТ>30кг/м2 у 56% пациентов было отмечено усиление легочного рисунка, особенно в базальных отделах, что связано с высокой плотностью и инфильтрации стенки бронхов и характеризует воспалительный процесс в бронхиальном дереве; выбухание conus pulmonale регистрировалось у 31,3% пациентов данной группы, что отражает повышение давления в системе легочной артерии.
ЭКГ признаки перегрузки правых отделов сердца были выявлены у 29% больных 3в) группы, что отражало транзиторную легочную гипертензию при нарастании бронхиальной обструкции. В этой же группе встречались признаки гипертрофии ПЖ у 22% и ЛЖ у 53% больных.
У всех больных ХОБЛ наблюдалось ремоделирование миокарда (по данным показателей Эхо-КГ), при этом у больных с сочетанной патологией изменение геометрии сердца происходило как за счет гипертрофии ПЖ и ЛЖ, так и за счет дилатации ЛП. Вследствие выраженной нагрузки на миокард при наличии дилатации происходило достоверное снижение ФВ у больных при сочетании ХОБЛ и МС.
При сочетании ХОБЛ и МС наблюдалось достоверное нарастание дислипидемии. При ассоциации ХОБЛ и МС уровень холестерина, ТГ составил 6,3±0,2 ммоль/л и 2,5±0,2 ммоль/л соответственно, в группе с изолированным МС - 5,3±0,2 ммоль/л и 1,8±0,3 ммоль/л. Уровень холестерина повышался с ростом ИМТ, так его значения составили: 5,33±0,13 ммоль/л у пациентов 3а) группы, 5,9±0,22 ммоль/л – у пациентов 3б) группы и 6,01±0,3 ммоль/л – у пациентов 3в) группы, что достоверно отличалось от значений у здоровых добровольцев и от значений у пациентов с изолированным течением ХОБЛ (5,03±0,11 ммоль/л). Уровень триглицеридов у больных ХОБЛ имел обратную зависимость от стадии заболевания, что может быть связано с увеличением потребления ТГ во время обострения ХОБЛ для восполнения дефицита сурфактанта и других фосфолипидов, входящих в состав клеточных мембран эпителиальных клеток дыхательной системы. При этом отмечалось снижение уровня ЛПВП, концентрации которых составили у больных с изолированным МС 1,0±0,07 ммоль/л и 0,8±0,04 ммоль/л (р<0,05) у больных с сочетанием ХОБЛ и МС, что сопряжено с более частым обострением ХОБЛ в данной группе, о чем свидетельствуют данные однофакторного дисперсионного анализа (r=-0,853 р<0,05). Уровень ЛПВП имел обратную зависимость от ИМТ, минимальные его значения (0,8±0,04 ммоль/л) зарегистрированы в группе пациентов с ИМТ >30 кг/м2. Уровень ЛПНП достоверно возрастал в исследуемых группах, максимальное его значение (2,96±0,49 ммоль/л) отмечено в группе пациентов с ИМТ >30 кг/м2. Наличие ХОБЛ также определяло и тенденцию к росту ЛПОНП, наиболее высокое содержание которых оказалось в группе с сочетанной патологией - 1,5±0,3 ммоль/л, а в группе с изолированным МС 0,9±0,02 ммоль/л, (р<0,05). Установлено, что интенсификация синтеза ЛПОНП взаимосвязана с наличием абдоминального ожирения (r= 0,714, р<0,01).
Оценка нарушений углеводного обмена выявила, что распространенность СД 2-го типа и НТГ составили в группе с МС 26,3% и 73,7% против 27,7% и 73,3% в группе с сочетанием ХОБЛ и МС. Однако, в группе больных с сочетанной патологией декомпенсированный СД обнаруживался чаще: 7,3% против 2,5% (р<0,001) в группе с изолированным МС, а компенсированный СД, напротив, встречался достоверно реже - 11,3% относительно 25,2% (р<0,05) соответственно.
В ходе исследования установлено взаимоотягощающее влияние ассоциированного течения ХОБЛ и МС, что выражается в нарастании степени тяжести ДН, ЛГ, ремоделировании миокарда с преобладанием гипертрофии правых отделов на фоне их дилатации; в сравнении с группами с изолированной патологией. В зависимости от ИМТ изменяется вариант течения болезни, так у больных ХОБЛ с нормальной массой тела преобладает эмфизематозный вариант течения болезни, а у пациентов с избыточной массой тела и ожирением - бронхитический.
Состояние профиля интерлейкинов у исследуемых групп пациентов.
Поскольку воспалительная реакция при ХОБЛ связана с нейтрофильной инфильтрацией в очаге воспаления при повышенной активности ИЛ-6, ИЛ-8 и ФНО-α [GOLD, 2008, Steven M. Et al. l, 2000] в нашей работе для определения цитокинов мы выбрали именно эти показатели.
Согласно полученным результатам, у пациентов с ХОБЛ при всех исследуемых стадиях в фазу ремиссии, наблюдалось повышение активности прововоспалительных цитокинов сыворотки крови больных. Анализ содержания цитокинов в зависимости от степени тяжести ХОБЛ показал повышенное содержание ИЛ-6 при II стадии болезни, тогда как при III стадии, концентрация ИЛ-6 достоверно снижалась. Данный факт можно объяснить снижением синтеза цитокинов вследствие истощения белково-энергетических ресурсов при более тяжелом течении заболевания [, 2009].
В нашей работе были выявлены значительные колебания уровней ИЛ-6, поэтому всех пациентов группы ХОБЛ, не зависимо от стадии течения, условно мы разделили на 2 группы: 1) без активации ИЛ-6, при этом его концентрация у таких пациентов составила 2,83±4,03 пг/мл, так же регистрировались менее выраженные нарушения бронхиальной проходимости, чем у больных с активацией системы цитокинов, и более низкие показатели уровня СРБ в плазме крови (0,08±0,12 мг/дл). 2) С активацией ИЛ-6, уровень которого в данном случае составил 9,31±6,98 пг/мл. Показатель СРБ - 0,211±0,26 мг/дл. Уровень ФНО-α, как в группе без активации, так и в группе с активацией системы цитокинов, имел тенденцию к повышению. Полученные результаты согласуются с проведенными ранее исследованиями [Воронкова. О. О., 2006].
При анализе концентрации ИЛ, наиболее выраженные патологические сдвиги c увеличением уровня провоспалительных цитокинов обнаружены у больных с сочетанной патологией. Это объясняется наличием в данной группе выраженного скопления абдоминальной жировой клетчатки, являющейся источником гиперпродукции данных веществ. Так уровень ИЛ-6 в группе пациентов ХОБЛ с МС увеличился на 28% по сравнению с изолированным МС, уровень ИЛ-8 – на 38%, концентрация ФНО-α - на 38,3% по сравнению с группой пациентов с изолированным МС, все показатели были достоверными.
Неспецифические маркеры воспаления (СРБ и фибриноген) также претерпевали изменения, несмотря на то, что пациенты исследовались в стадию ремиссии ХОБЛ, отмечено сохранение повышенных значений острофазовых белков воспаления.
Показатели ПОЛ у пациентов ХОБЛ, МС, сочетании ХОБЛ и МС.
У обследованных нами групп больных ХОБЛ в стадию ремиссии наблюдалось повышенное содержание продуктов ПОЛ, причем рост фонового значения МДА зависел от стадии заболевания (таб.4). Активация ПОЛ у пациентов с МС так же выражалась в увеличении концентрации МДА (таб.4). В группе сочетания ХОБЛ и МС отмечено достоверное и более значительное повышение уровня МДА, которое нарастало с утяжелением течения ХОБЛ (таб.4).
Таблица 4. Фоновое значение МДА в исследуемых группах (в %).
ХОБЛ | МС | ХОБЛ и МС | |||||
1 стадия | 2 стадия | 3 стадия | 1 стадия | 2 стадия | 3 стадия | ||
Фоновое значение МДА | 119,9%* | 185,9%* | 211,1%* | 124%* | 136,6%* 113,9%** | 206,8%* 111,2%** | 231,8%* 109,8%** |
Примечание: *- различия (p<0,05) между исследуемыми группами с контрольной группой. ** - различия (p<0,05) между группой ХОБЛ и группой ХОБЛ и МС.
При сравнении значений фонового уровня МДА группы ХОБЛ и группы сочетанной патологии: ХОБЛ и МС, было выявлено увеличение фоновых значений МДА в группе сочетанной патологии (таб.4). Видимо это объясняется взаимоотягощением течения данных нозологий, в патогенезе которых лежит инициация СРО.
Анализ кинетики накопления МДА (рис.1) группы пациентов ХОБЛ показал, что пик накопления МДА регистрировался на 5 мин инкубации при всех изучаемых стадиях ХОБЛ. Однако было отмечено резкое увеличение амплитуды кривой накопления МДА у группы пациентов со 2 и 3 стадиями течения ХОБЛ.
Рис 1. Кинетика накопления МДА (нмоль/мг) в лизате эритроцитов пациентов с ХОБЛ всех стадий.
Рис 2. Кинетика накопления МДА (нмоль/мг) в лизате эритроцитов пациентов с МС.
В группе пациентов с МС отмечена схожая по выраженности и направленности картина накопления МДА (рис.2).
В группе пациентов с сочетанной патологией отмечалось резкое увеличение амплитуды кривой накопления МДА на 5 и 10 мин инкубации, далее следовало резкое падения его концентрации, что свидетельствовало о разрушении продукта. Данная картина наиболее выражена в группах 2 и 3 стадиями ХОБЛ с МС. Пик накопления МДА во всех исследуемых группах регистрировался на 5мин инкубации (Рис.3).
Рис 3. Кинетика накопления МДА (нмоль/мг) в лизате эритроцитов больных ХОБЛ в сочетании с МС.
Таким образом, динамика накопления МДА свидетельствует об инициации процессов ПОЛ и накоплении вторичных продуктов ПОЛ у исследуемых групп больных. Данный показатель косвенно свидетельствует об истощении емкости ферментной системы антиоксидантной защиты.
При нормальных условиях в организме сохраняется динамическое равновесие между интенсивностью СРО и активностью антиоксидантных ферментов, что является одним из основных показателей гомеостаза.
В нашем исследовании наблюдалось достоверное снижение активности СОД и ГП в лизате эритроцитов больных с ХОБЛ в стадию ремиссии по сравнению с группой контроля (таб.5). Полученные данные согласуются с результатами ранее проведенных исследований [, 1999, , 2004].
У пациентов группы МС по сравнению с группой контроля, активность данных ферментов достоверно увеличилась (таб. 5).
Таблица 5. Активность СОД и ГП в исследуемых группах (в %).
показатель | ХОБЛ | МС | ХОБЛ и МС | ||||
1 стадия | 2 стадия | 3 стадия | 1 стадия | 2 стадия | 3 стадия | ||
СОД | ↓ 93%* | ↓82,8%* | ↓74,7%* | ↑98%* | ↓88,6%* | ↓79,6%* | ↓74%* |
ГП | ↓96,9%* | ↓ 94%* | ↓ 94%* | ↑28%* | ↓91,8%* | ↓86%* | ↓77,4%* |
Примечание: * - различия (p<0,05) между пациентами исследуемых групп с контрольной группой.
Активацию АОС в плазме крови больных с МС можно рассматривать как состояние ее «напряжения», которое, вероятно, вызвано усилением процессов СРО. Полученные нами данные согласуются с данными литературы [, 2009].
В группе сочетанной патологии регистрировались более выраженные уменьшения активности исследуемых ферментов (таб. 5).
Таким образом, полученные нами данные свидетельствуют о том, что при ХОБЛ в стадию ремиссии сохраняется активация ПОЛ и снижение показателей системы антиоксидантов. Истощение антиоксидантов при ХОБЛ может быть следствием повышенной дегрануляции активированных нейтрофилов в дистальных отделах респираторного тракта. Данные, полученные в ходе настоящего исследования, свидетельствуют о том, что одним из важнейших компонентов в развитии МС также является активация СРО, которая параллельно с усилением процессов ПОЛ ведет к усилению активности антиоксидантной системы при МС. Однако при сочетании ХОБЛ и МС наряду с усилением процессов ПОЛ, отмечается снижение активности антиоксидантных ферментов, из-за возможного истощения их емкости.
Суммарный анализ динамики продуктов ПОЛ свидетельствовал о нарушении баланса в системе оксиданты–антиоксиданты. Эти нарушения были максимально выражены у больных ХОБЛ с МС. Возможно, это объясняется большей активностью воспалительного процесса при данной комбинации патологий и указывает на наличие связи между тяжестью заболевания, активностью воспалительного процесса, нарастанием МДА и снижением емкости антиоксидантной ферментной защиты.
Взаимосвязь клинико-лабораторных проявлений, состояния профиля интерлейкинов и параметров ПОЛ у больных с сочетанием ХОБЛ и МС.
При дисперсионном однофакторном анализе установлена зависимость между показателями, характеризующими бронхиальную обструкцию, системное воспаление и параметрами ПОЛ у пациентов ХОБЛ, МС и сочетании ХОБЛ и МС. Выявлена зависимость показателя ОФВ1 от абдоминального ожирения в рамках МС (r=-0,53, р<0,05) в группе с ХОБЛ и МС, так же зависимость от ИМТ (r=-0,36, р=0,02) и от уровня СРБ (r=-0,37, р=0,01) при 3 стадии ХОБЛ; от уровня фибриногена (r=-0,57, р=0,005) при 3 стадии ХОБЛ. Индекс Тиффно зависел от ИМТ (r=-0,38, р=0,01) и уровня ЛПНП (r=-0,36, р=0,01).
Выявлены тесные взаимосвязи, свидетельствующие о том, что увеличение размеров ЛП происходит вследствие снижения ЖЕЛ (r=-0,7, р<0,05). Вследствие выраженной нагрузки на миокард при наличии дилатации происходит достоверное снижение ФВ у больных при сочетании ХОБЛ и МС, тесно взаимосвязанное с длительностью курения (r=-0,82,р<0,01) и с уровнем СРБ (r=-0,75, р<0,05). Выявлена взаимосвязь, свидетельствующая о том, что уровень ЛПВП коррелирует с частым обострением (r=-0,85,р<0,05). Выявлено, что уровень ЛПОНП коррелирует с наличием абдоминального ожирения (r=0,71,р<0,01). Содержание ИЛ-6 было тесно взаимосвязано с длительностью течения ХОБЛ (r=0,83, р<0,05) и с частотой обострений ХОБЛ (r= 0,69, р<0,05). Концентрация ФНО-α (медиатора ИР) была тесно связана с длительность нарушений углеводного обмена (r=0,99, р<0,01) и с ЖЕЛ (r=-0,31, р=0,04), а так же со стадией ХОБЛ (r=0,58, р=0,005). Уровень СРБ коррелировал с уровнем СРБ и ЛПНП (r=0,39, p=0,005) и уровнем триглицеридов (r=0,246, p=0,0311). Была выявлена отрицательная корреляционная связь между МДА и активностью СОД (r=-0,58, p<0,05), и ГП (r=-0,88,p<0,05).
ВЫВОДЫ
1. Клиническая картина при наличии сочетанной патологии ХОБЛ и МС характеризуется увеличением распространенности тяжелого течения ХОБЛ с развитием тяжелой ДН, ремоделированием миокарда в виде гипертрофии и дилатации ПЖ по сравнению с изолированным течением ХОБЛ, а также прогрессирующими нарушениями углеводного, липидного видов обмена.
2. Особенностью параметров функции внешнего дыхания является то, что у пациентов с ХОБЛ и МС при нормальной массе тела преобладает эмфизематозный вариант течения болезни. У пациентов с ХОБЛ и МС при избыточной массе тела и ожирении преобладает бронхитический вариант течения болезни.
3. Для стадии ремиссии ХОБЛ характерно сохранение активации процессов системного воспаления. Уровень провоспалительных цитокинов, СРБ и фибриногена у больных ХОБЛ зависит от степени тяжести заболевания. При наличии сочетанной патологии (ХОБЛ и МС) отмечается достоверное увеличение провоспалительных цитокинов, СРБ и фибриногена.
4. При ХОБЛ в стадию ремиссии, МС и их сочетании отмечена повышенная активность СРО, что приводит к накоплению продуктов ПОЛ в крови больных. При ХОБЛ в стадию ремиссии наблюдается снижение активности ферментов антиоксидантной защиты - СОД и ГП; при МС активность данных ферментов повышены, а при сочетании ХОБЛ в стадии ремиссии и МС регистрируется снижение активности исследуемых ферментов.
5. Выявлена корреляционная связь между показателями клинико-лабораторных параметров, параметров воспалительной реакцией и показателями ПОЛ у исследуемых групп больных.
Практические рекомендации.
1. Для клинической практики предложены новые подходы к прогнозированию течения сочетания ХОБЛ с проявлениями МС (абдоминальное ожирение, АГ, СД 2-го типа или НТГ, дислипидемия).
2. Предложено учитывать более тяжелое течение заболевания - учащение частоты обострений в год, увеличение степени тяжести ДН, выраженности нарушений бронхиальной проходимости.
3. В качестве дополнительных критериев тяжести ХОБЛ и МС рекомендуется оценка антропометрических показателей (ИМТ) в сопоставлении с профилем интерлейкинов (ФНО-α, ИЛ-6 и ИЛ-8) и параметрами ПОЛ (фоновое значение МДА, кинетика его накопления, активность СОД и ГП). Это оказывает влияние на программы лечения и прогноз заболевания и расширяет возможности врача к своевременному назначению адекватной антиоксидантной терапии.
СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ
1. , , ХОБЛ в сочетании с метаболическим синдромом: особенности клинических проявлений и лабораторные показатели системного воспаления // Биомедицина, М, №4, 2010, с.40-45.
2. С, , Еременко индекса массы тела на параметры спирографии у больных ХОБЛ в сочетании с метаболическим синдромом // Биомедицина, М, №4, 2010, с.119-121.
3. , , Еременко клинического течения ХОБЛ при метаболическом синдроме: роль системного воспаления// Ожирение и метаболизм, М, 2, 2010, с 46-48.
4. , , Еременко характеристики пациентов с ХОБЛ в сочетании с метаболическим синдромом в зависимости от индекса массы тела // Ожирение и метаболизм М, 3, 2010, с.13-15.
5. , , Еременко антиоксидантных ферментов при ХОБЛ в сочетании с метаболическим синдромом // Вестник Волгоградского Государственного Медицинского Университета 2010. Приложение (Материалы II Всероссийского научно-практического семинара для молодых ученых «Методологические аспекты экспериментальной и клинической фармакологии»), Волгоград, 2010, с.60-59.
СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ
АГ - артериальная гипертония
АФК - активные формы кислорода
ГП - глютатионпероксидаза
ДН - дыхательная недостаточность
ЖЕЛ - жизненная емкость легких
ИБС - ишемическая болезнь сердца
ИЛ 6 и 8- интерлейкины 6 и 8
ИМТ - индекс массы тела
ИР - инсулинорезистентность
ЛГ - легочная гипертензия
ЛП - левое предсердие
ЛПВП - липопротеиды высокой плотности
ЛПНП - липопротеиды низкой плотности
ЛПОНП - липопротеиды очень низкой плотности
МДА - малоновый диальдегид
МС - метаболический синдром
НТГ - нарушенная толерантность к углеводам
ОФВ1 - объем форсированного выдоха
ПОЛ - перекисное окисление липидов
ПЖ - правый желудочек
СОД - супероксиддисмутаза
СРБ - С - реактивный белок
СРО - свободно-радикальное окисление
СД - сахарный диабет
ТГ - триглицериды
ФВ - фракция выброса
ФВД - функция внешнего дыхания
ФНО-α - фактора некроза опухоли α
ХОБЛ - хроническая обструктивная болезнь легких
