Из полученного ряда пороговых значений для выявления фиброза 1–2, 2–3 и цирроза печени были выбраны оптимальные, согласно максимально возможным значениям чувствительности и специфичности, которые представлены в табл. 5.
Прогностическая для ценность площади под кривой индекса пульсации селезеночной артерии при фиброзе 1-2 степени составила 90%, при фиброзе 2–3 степени – 67%, а при циррозе – 96% (таб.4). Аналогичные данные для индекса резистентности составили 92; 67,5 и 96% соответственно.
Рис.4. ИПСА (F2-3) Рис.5. ИРСА (F2-3)
Для значений индекса пульсации при фиброзе F2-3 площадь под характеристической кривой составила 0,67 (рис. 4), стандартная ошибка 0,062, уровень статистической значимости составил 0,006.
Для значений индекса резистентности при F2-3 площадь под характеристической кривой составила 0,675 (рис. 5), стандартная ошибка 0,0624, уровень статистической значимости составил 0,005. При значении 0,6 чувствительность составила 86%, специфичность 67% (ДИ 0,86–0,98).
Рис. 6. ИПСА (F4) Рис. 7. ИРСА (F4)
Для значений индекса пульсации при циррозе площадь под характеристической кривой составила 0,943 (рис. 6), стандартная ошибка 0,0402, уровень статистической значимости <0,001.
Для индекса резистентности при циррозе площадь под характеристической кривой составила 0,96 (рис. 7), стандартная ошибка 0,04, уровень статистической значимости <0,001. При значении ИРСА для цирроза более 0,64 чувствительность составила 94%, специфичность 92% (ДИ 0,88–0,99).
 |  |
Рис. 8. Показатели ИПСА Рис. 9. Показатели ИРСА
Получены статистически значимые (p<0,001) различия для всех групп сравнения за исключением F2 и F3 (ИПСА p= 0,76; ИРСА p= 0,24).
Для сравнения на рис. 10 приведены данные 25 пациентов со стеатозом без метаболического синдрома. Обращает внимание, что среднее значение ни для ИПСА, ни для ИРСА не достигает степени F2, т. е. максимальное значение фиброза в группе составляет F1.
 |
Рис. 10. Показатели ИПСА и ИРСА у пациентов без метаболического синдрома
Таблица 6. Сравнительная характеристика качества метода допплерометрии селезеночной артерии в оценке различных степеней фиброза
Метод | AUROC | 95% ДИ | p | Качество метода |
ИПСА F1-2 | 0,9 | 0,81-0,96 | <0,001 | Отличное |
ИРСА F1-2 | 0,92 | 0,84-0,97 | <0,001 | Отличное |
ИПСА F2-3 | 0,67 | 0,56-0,78 | 0,006 | Среднее |
ИРСА F2-3 | 0,68 | 0,86-0,98 | 0,005 | Среднее |
ИПСА F4 (цирроз) | 0,94 | 0,86-0,98 | <0,001 | Отличное |
ИРСА F4 (цирроз) | 0,96 | 0,88-0,99 | <0,001 | Отличное |
Таким образом, ультразвуковая допплерометрия имеет отличные показатели метода для выявления фиброза начальных стадий и цирроза печени (Таб. 6) и средние для выявления фиброза стадий 2–3. В группе симвастатина значения АЛТ снизились на 6% (p>0,05). Значения ЩФ (+0,8%) и ГГТП (-11%) после лечения изменились недостоверно (p>0,05). Общий холестерин снизился на 28%, ЛПНП на 38%, ТЦ на 6,7%, ЛПВП выросли на 10% (p<0,05). Среднее значение общего холестерина после лечения достигает целевых значений у 54% пациентов.
Результаты применения симвастатина в течение 3-х месяцев не показали влияния препарата на динамику АЛТ, АСТ, ЩФ, ГГТП, веса, объема талии, ИПСА, ИРСА. Применение симвастатина при НАСГ статистически значимо приводит к снижению ХС, ЛПНП, ТЦ, повышению ЛПВП. В данном исследовании применение Симвастатина позволило достичь целевого уровня холестерина (<5,0 ммоль/л) у 54% пациентов.
Из контролируемых исследований известно, что применение статинов в группе с повышенными трансаминазами приводит в конечном итоге к большему снижению риска сердечно-сосудистых событий, чем в группе с нормальными трансаминазами (Athyros V., 2010). Однако, как показано (Nelson A., 2009), применение симвастатина, как и в нашем исследовании, не приводит к статистически значимому снижению активности трансаминаз, улучшению показателей фиброза, стеатоза и воспалительных изменений в печени. По сравнению с другими статинами, в частности, с аторвастатином, симвастатин значительно реже вызывает повышение трансаминаз. Однако именно на фоне приема аторвастатина и розувастатина показана положительная динамика гистологических показателей и трансаминаз при НАСГ(Horlander J., 2001; Rallidis L., 2004).
Таким образом применение симвастатина в группе пациентов с НАСГ и метаболическим синдромом не влияет на характер основного патологического процесса, также не вызывает повышение трансаминаз, что важно при выборе лечения у пациентов с НАСГ и метаболическим синдромом.
В данном исследовании получены данные, что терапия производными расторопши пятнистой и дымянки лекарственной приводит к статистически значимому снижению АЛТ на 28,4% (p<0,05), АСТ на 27,5% (p<0,05), ЩФ на 1,3% и ГГТП на 6,13%. Общий холестерин снизился на 2,3%), ЛПНП на 0,1% (p=0,64), ТЦ на 23,5. ЛПВП выросли на 25,4% (p=0,004). Исходно у 100% пациентов в группе АЛТ и 70% в группе АСТ имелось превышение верхней границы нормы. В результате лечения нормализация трансаминаз в группе АСТ достигнута у 39% пациентов, а в группе АЛТ у 70%. Исходные проценты превышения общего холестерина выше 5,0 ммоль/л сходны до и после лечения (83% и 87%, соответственно. Размеры печени в процессе лечения изменились на 8,3% (p<0,001).
Таким образом, в данном исследовании получены данные, что производные расторопши пятнистой и дымянки лекарственной при НАСГ и метаболическом синдроме снижают маркеры цитолиза и холестаза, однако при выборе терапии следует учитывать, что нормализация АЛТ наблюдается у 39% пациентов, у остальных превышает 40 Ед/л. Не получено статистически значимых влияния на компоненты липидного спектра. Не установлено влияния на ИПСА и ИРСА.
В результате лечения эссенциальными фосфолипидами в сочетании с глицирризином АЛТ снизилась на 22,2% (p<0,05), АСТ – на 4% (p=0,25), ЩФ на 2%, ГГТП на 34 % (p<0,05), ИПСА и ИРСА на 3,2 (p=0,0012) и 3,1%(p<0,001). В группе эссенциальных фосфолипидов+глицирризин у 100% пациентов имелось превышение верхней границы нормы АЛТ и у 36% - АСТ. Применение эссенциальных фосфолипидов+глицирризина при НАСГ статистически значимо приводит к снижению АЛТ, ГГТП, ЩФ, ХС, ЛПВП, ЛПНП, ТЦ, ИПСА, ИРСА. В результате лечения нормализация трансаминаз в группе АЛТ достигнута у 21% пациентов
В группе омега 3- полиненасыщенных жирных кислот лечение привело к достоверному(p<0,05) снижению АЛТ на 41%, АСТ на 31%, ХС -16%, ТЦ -37,6%, ЛПНП на 21,1%, размеров печени на 8,4%, повышению ЛПВП на 34,5%. Исходно у 96% пациентов в группе АЛТ и 84% в группе АСТ имелось превышение верхней границы нормы. Для индекса массы тела получены пограничные изменения (p=0,035). Изменение индексов пульсации и резистентности селезеночной артерии на фоне терапии омега 3- полиненасыщенными жирными кислотами оказалось статистически значимым, как для ИПСА (p=0,0012), так и для ИРСА (p<0,001. Применение омега 3- полиненасыщенных жирных кислот при НАСГ и метаболическом синдроме приводит к статистически значимому снижению трансаминаз у большинства пациентов. Процент пациентов с повышенной АЛТ (96%) и АСТ (80%), снижается, нормализация трансаминаз достигается у 72% в группе АЛТ и 84% в группе АСТ. Происходит нормализация липидного спектра у большинства пациентов, целевой уровень ХС достигается у 44% пациентов.
В группе орлистата уменьшение АЛТ(36%), АСТ(42%), ГГТП(15%), ХС(7,5%), ЛПНП(9,4%), ТЦ(13,1%), ИПСА(9,1%), ИРСА(5,75%), размеров печени (7,6%), ИМТ (5,01%) статистически значимо (p<0,05). Для ЩФ изменения пограничные(p=0,044). Превышение целевого уровня трансаминаз после лечения у 67% в группе АЛТ, и у 14% в группе АСТ (p=0,009). Таким образом, применение орлистата при НАСГ и метаболическом синдроме достоверно снижает маркеры цитолиза и холестаза, нормализует липидный спектр, уменьшает ИМТ и индексы селезеночной артерии.
На сегодняшний день трансаминазы являются скрининговым показателем воспалительного процесса печени. Но в клинические показатели неблагоприятного прогноза большинство авторов включают только соотношение АЛТ/АСТ более 1. В последнее время также включены такие показатели, как возраст более 40 лет, женский пол и, впервые, метаболический синдром. Проведенные исследования подтверждают необходимость поиска критериев прогноза. Гистология печени и степень повышения трансаминаз не коррелируют друг с другом. Проведенные исследования позволяют включить неинвазивные маркеры, такие как допплерометрию селезеночной артерии, фиброскан и фибротест в скриниг у пациентов с НАС и метаболическим синдромом.
По результатам исследования разработан алгоритм для пациентов с НАСГ и метаболическим синдромом. В данном алгоритме предлагается исследование фиброза печени с помощью допплерометрии селезеночной артерии, и в результате полученных предполагаемых значений степени фиброза выбирается оптимальная тактикая. При степени фиброза F0-1 с современных позиций не требуется специфическая, «гепатопротективная» терапия. Предлагается оценка клинических показателей: ИМТ, степени дислипидемии. При значениях ИМТ менее 27 и отсутствии нарушений липидного спектра, показано динамическое наблюдение с модификацией образа жизни. При ожирении рекомендовано применение орлистата, для снижения массы тела на 5%-9%. При дислипидемии, проявляющейся повышением уровня ЛПНП (II типа) рекомендуется назначение статинов, в т. ч. возможно применение симвастатина. При преобладании гипертриглицеридемии при НАСГ возможно применение препаратов омега 3- ПНЖК.
Характеристики метода позволяют избежать биопсии печени при фиброзе 0-1 и 4 степени. При циррозе возможно применение эссенциальных фосфолипидов в сочетании с глицирризином.
При степени F2-3 необходимо подтверждение с помощью фибротеста. Биопсия печени рекомендована в случае расхождения полученных данных, как золотой стандарт или при невозможности проведения фибротеста. При фиброзе F2-3 требуется активная терапия, с целью предупреждения цирроза и ГЦК.
ВЫВОДЫ
1. Диагностическая ценность метода ультразвуковой допплерометрии селезеночной артерии при НАСГ и метаболическом синдроме на стадиях фиброза F1-2 и цирроза печени (F4) сопоставима с данными морфологического исследования, и является высокочувствительным и специфичным методом и позволяет разграничить фиброз низкой степени, высокой степени и цирроз.
2. При оценке промежуточных значений фиброза (F2-F3) метод обладает более низкой чувствительностью и специфичностью.
3. Индексы пульсации и резистентности обладают высокими показателями чувствительности и специфичности. Могут использоваться как раздельно, так и совместно, для повышения точности метода.
4. Использование симвастатина при НАСГ и метаболическом синдроме не приводит к достоверному изменению АЛТ, АСТ, ГГТП, ЩФ, индексов селезеночной артерии, объема талии, ИМТ и размеров печени на фоне статистически значимого снижения ХС, ЛПНП, ТЦ и повышения ЛПВП у большинства пациентов.
5. Применение производных расторопши пятнистой и дымянки лекарственной приводит к достоверному уменьшению АЛТ, АСТ, ГГТП, ЩФ, размеров печени, при этом неизменными остаются индексы селезеночной артерии и липидный спектр. Нормализации АЛТ у большей части пациентов не происходит.
6. При исследовании эффективности эссенциальных фосфолипидов+глицирризин, показана нормализация АЛТ у 21% пациентов. Индексы резистентности и пульсации селезеночной артерии статистически значимо снизились. При парном сравнении выявлено снижение ОХ, ЛПНП, ТЦ, повышение ЛПВП.
7. В группе больных, получавших омега 3- полиненасыщенные жирные кислоты, отмечено достоверное снижение АЛТ, АСТ, ГГТП, ЩФ, индексов селезеночной артерии, ХС, ЛПНП, ТЦ и повышения ЛПВП.
8. При оценке результатов лечения орлистатом установлено, что статистически значимо уменьшаются АЛТ, АСТ, ГГТП, ЩФ, ХС, ЛПНП, ТЦ, ИМТ, размеры печени, объем талии.
ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ
1. Метод ультразвуковой допплерографии селезеночной артерии по своей диагностической ценности на стадиях фиброза F1-2 и цирроза печени F4 сопоставим с данными морфологического исследования, и может рекомендоваться в качестве скринигового для пациентов с неалкогольным стеатогепатитом и метаболическим синдромом.
2. При значениях ИПСА и ИРСА соответствующих степеням фиброза F2-3 рекомендуется проведение биопсии печени.
3. При лечении НАСГ рекомендуется использовать разработанный алгоритм дифференцированной фармакотерапии (рис.11)
Рис. 11. Алгоритм выбора терапии при НАСГ
СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ
Недогода, жировая болезнь печени / , , // Вестник Волгоградского государственного медицинского университета. — 2009. — №3 (31). — С. 3-11.
Недогода, С. В. Неинвазивная диагностика фиброза при неалкогольной жировой болезни печени / , , // 56 региональная научно-практическая конференция профессорско-преподавательского коллектива Волгоградского государственного медицинского университета в 2009 г. «Инновационные достижения фундаментальных и прикладных медицинских исследований в развитии здравоохранения Волгоградской области». — 2009. — С.209-214.
Почепцов, эффективности неинвазивного измерения фиброза печени при неалкогольной жировой болезни печени с помощью допплерометрии селезеночной артерии / , , // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии и колопроктологии.- 2010. —. Т. XX — C. 79.
СПИСОК ИСПОЛЬЗОВАННЫХ СОКРАЩЕНИЙ
АД – артериальное давление
АЛТ – аланиновая трансаминаза
АСТ – аспарагиновая трансаминаза
ГГТП – гамма-глутамилтранспептидаза
ГЦК – гепатоцеллюлярная карцинома
ИМТ – индекс массы тела
ИПСА – индекс пульсации селезеночной артерии
ИРСА – индекс резистентности селезеночной артерии
ЛПВП – липопротеиды высокой плотности
ЛПНП – липопротеиды низкой плотности
ЛПОНП – липопротеиды очень низкой плотности
НАЖБП – неалкогольная жировая болезнь печени
НАСГ – неалкогольный стеатогепатит
ТЦ – триглицериды
УЗИ – ультразвуковое исследование
ХС – общий холестерин сыворотки
ЩФ – щелочная фосфатаза
ЭГДС–эзофагогастродуоденоскопия
ПОЧЕПЦОВ
Дмитрий Александрович
Оптимизация диагностики и лечения
неалкогольного стеатогепатита
у пациентов с метаболическим синдромом
14.01.04 Внутренние болезни
Автореферат
диссертации на соискание ученой степени
кандидата медицинских наук
Подписано в печать 24.04.2013.
Формат 60х84/16. Тираж 100 экз.
Бумага офс. Уч.-печ. л. 1,0. Заказ № 61.
Волгоградский государственный медицинский университет.
Волгоград, пл. Павших борцов, 1.
Издательство ВолгГМУ.
Волгоград, .
|
Из за большого объема этот материал размещен на нескольких страницах:
1 2 3 |
