2 – достоверно относительно значений в интактной ткани легкого (р≤0,01)
Особо необходимо отметить влияние АГХТ на метаболизм перифокальной зоны злокачественной опухоли (табл.5). В отличие от стандартного экспериментального химиотерапевтического воздействия такой вид биохимиотерапии приводил к нормализации метаболического состояния перифокальной зоны неоплазмы, что может обусловить длительное сосуществование органа и находящейся в нем злокачественной опухоли.
Выявленные нами серьезные нарушения в функционировании метаболических систем легкого с растущей в его ткани опухолью, обусловило необходимость исследования показателей крови как отражение процессов всего организма с опухолевой болезнью. Это связано не только с обнаружением патогномоничных признаков злокачественного роста, но также с поиском прогностических критериев для ранней диагностики и оценки эффективности применяемого лечения.
Таблица 6
Показатели состояния свободнорадикальной системы крови крыс на 1-й неделе развития злокачественного процесса
Показатели | Интактный контроль, n=30 | С-45, n=50 | 3,4-бензпирен, n=50 | |
Витамин Е, ед/мл | 1,1±0,01 | 0,7±0,031 | 0,59±0,021 | |
Витамин А, ед/мл | 0,96±0,02 | 0,52±0,051 | 0,3±0,011,2 | |
Коэф. Е/А | 1,0±0,02 | 1,5±0,11 | 2,0±0,41 | |
СОД, ед/мл | 1134±11,3 | 166,0±3,21 | 139,0±7,61,2 | |
СПА, ед/мл | 9,9±0,3 | 25,4±0,21 | 22,2±3,11,2 | |
Коэф СОД/СПА | 114,5±7,3 | 30,7±2,11 | 6,3±0,41,2 | |
МДА, нМ/мл | сыворотка | 129,1±1,3 | 133,4±2,0 | 138,8±1,11 |
мембраны эритроцитов | 6,5±0,4 | 9,5±0,51 | 13,8±0,81,2 |
Примечание. 1 – достоверно относительно значений у интактных животных (р≤0,01); 2 – достоверно относительно значений при развитии С-45 (р≤0,01)
Оценивая состояние свободнорадикальных процессов в крови крыс, мы установили, что в течение 1-й недели после перевивки опухоли и введения канцерогена мембраны клеток фактически лишались антиоксидантной защиты и становились подверженными действию повреждающих факторов. У животных значительно снизилось количество витаминов А и Е в крови с накоплением как в сыворотке так и в мембранах эритроцитов продукта ПОЛ – МДА, резко возросла СПА и уменьшилась активность СОД (табл.6).
Нарушения в системе «ПОЛ-антиоксиданты» в крови экспериментальных животных при росте злокачественной опухоли в легком нашло свое подтверждение и в клинике. Так было показано, что эритроциты, выделенные из периферической крови и крови из сосудов легкого больных раком легкого, находились в состоянии пероксидазного стресса, приводящего к дезадаптации организма на субклеточном уровне. Об этом свидетельствовало накопление в них первичных и конечных продуктов ПОЛ (увеличение содержания ДК и МДА в среднем в 3,2 раза и на 39% соответственно), а также снижение активности обоих звеньев антиоксидантной защиты (витаминов Е и А в 3 и 1,9 раза соответственно, и СОД – на 52,3%), т. е. нарушение динамического равновесия в системе ПОЛ-антиоксиданты.
Рис. 11. Некоторые показатели гидролитических процессов крови крыс на 1-й неделе развития злокачественного процесса в легких. (Значение показателей у интактных животных принято за 100%. Сокращения в тексте).
Исследования состояния системы протеолиза крови крыс позволили заключить, что при моделировании неопластического процесса нарушался баланс в метаболизме важнейших составляющих единой полифункциональной системы крови – кининовой и фибринолитической (рис.11). Проявлением этого нарушения явилось гиперпродукция ключевых ферментов указанных систем - калликреина и плазмина на фоне снижения активности их ингибиторов, что очевидно, свидетельствовало об ответной системной реакции организма на воздействие инициирующего фактора, направленной на предотвращение процессов инвазии опухолевых клеток.
Особо интересные факты были выявлены при исследовании состояния гормонального гомеостаза крови. Было показано, что уровень пролактина, тестостерона и эстрадиола в первую неделю после перевивки С-45 или индукции канцерогенеза статистически не изменялся относительно показателей у интактных животных, хотя отмечалась тенденция к некоторому снижению стероидных гормонов (рис.12).
| |
| |
|
Рис. 12. Уровень половых гормонов в крови крыс на 1-й неделе развития злокачественного процесса. (За 100% принято значение показателей у интактных животных, * - различия достоверны при р≤ 0,05).
Принципиальные половые различия были обнаружены при исследовании уровня прогестерона в крови в этом сроке. Отмечалось его повышение по сравнению с интактными животными у самок крыс в 3,5 раза, и снижение у самцов на 39,5%. Как отмечалось ранее, подобные изменения уровня изученных гормонов были обнаружены и в ткани опухоли легкого крыс. Однако уровень прогестерона в ткани легкого у самок значительно возрастал только к 5 неделе исследования, что может свидетельствовать о первичности изменений этого гормона в крови как ответ на стрессорное воздействие и последующем «захвате» его тканью легкого для осуществления антипролиферативной защиты. Следует отметить, что уровень пролактина в крови, в отличие от показателя в ткани легкого в этом сроке исследования, значимо не изменялся, что наталкивает на мысль о локальном образовании его тканью легкого или самой опухолью в процессе ее формирования и развития.
С позиций кортико-висцеральной теории патологии, очевидно, что изучение патогенетических механизмов развития опухолевой болезни, невозможно без выяснения роли отдельных звеньев гомеостаза на уровне регуляторных и реализующих систем. Доказано, что все процессы, протекающие на органном, клеточном, и молекулярном уровнях, находятся под регулирующим влиянием головного мозга, осуществляющего поддержание и интегрирование перестроек гомеостаза организма как в физиологических, так и патологических состояниях (Schwartz et al., 2000).
В связи с этим нами было проведено исследование метаболического состояния ткани гипофиза крыс, с растущей в ткани легкого опухолью. Показано, что в первую неделю злокачественного роста в легком в ткани гипофиза крыс значительно возрастала антирадикальная активность, приводящая к падению ниже нормального уровня концентрации ДК. Содержание витаминов А и Е значительно увеличивалось, и отмечалось снижение их соотношения. Компенсаторно увеличивалась СПА, что характеризует стрессорное состояние организма. Каталитическая активность СОД при этом не изменилась, однако коэффициент отношения СОД/СПА был снижен (табл.7). Отмечено увеличение уровня одного из конечных продуктов ПОЛ - МДА.
Таблица 7
Состояние свободнорадикальной системы в ткани гипофиза крыс на ранних этапах развития в легком злокачественной опухоли
Показатели | Интактный контроль, (n=30) | С-45, (n=40) | 3,4-бензпирен, (n=40) |
Витамин Е, ед. | 4,6±0,2 | 7,4±0,51 | 8,2±0,61 |
Витамин А, ед. | 1,2±0,3 | 2,3±0,21 | 2,7±0,11 |
Коэф Е/А | 4,0±0,2 | 3,2±0,41 | 3,0±0,11 |
СОД, ед/г ткани | 144,2±9,6 | 126,8±11,7 | 132,8±9,9 |
СПА, ед/г ткани | 3,3±0,2 | 5,5±0,11 | 5,2±0,41 |
Коэф СОД/СПА | 43,7±3,5 | 23,1±5,41 | 25,5±2,11 |
МДА, нМ/г ткани | 4,1±0,4 | 8,5±0,51 | 8,9±0,41 |
ДК, нМ/г ткани | 10,6±1,1 | 7,4±0,41 | 9,7±0,3 |
Примечание: 1 - различия достоверны по сравнению с контролем (при р≤ 0,05),
2 - различия достоверны по сравнению с предыдущим сроком исследования (при р≤ 0,05).
В ткани гипофиза крыс уже на 1-й неделе развития и роста перевивной и индуцированной опухолей в легком обнаружены выраженные нарушения нейрогормональных процессов, которые имели ряд общих и отличных для самцов и самок признаков (рис.13).
 |
|
|
Рис. 13. Содержание гормонов и дофамина в ткани гипофиза у самцов и самок в норме и в динамике развития С-45 в легких (* - различия достоверны при р≤0,05).
Принципиальным половым различием при перевивной опухоли было увеличение уровня пролактина на фоне снижения содержания дофамина у самцов и снижение пролактина на фоне повышения уровня дофамина у самок, а также разнонаправленное соотношение гонадотропных гормонов ЛГ и ФСГ (рис.14 А, Б).
|
|
|
|
|
|
|
|
|
Рис.14. Содержание лютеинизирующего гормона, МЕ/г (А) и фолликулостимулирующего гормона, МЕ/г (Б) в ткани гипофиза самцов и самок крыс в норме и в динамике развития экспериментальных злокачественных опухолей в легких.
(*- различия достоверны относительно показателей интактных животных при р≤0,05; ** - различия достоверны относительно показателей предыдущего срока исследования при р≤0,05).
При индуцированном канцерогенезе повышение пролактина в первую неделю было общим моментом, и происходило на фоне однонаправленной реакции дофамина. Содержание дофамина в ткани гипофиза крыс обоего пола снижалось. Повышение уровня адренокортикотропного гормона уже через одну неделю после воспроизведения злокачественного процесса вне зависимости от его вида также было общим механизмом для самцов и самок.
Патогенетическая роль найденных нарушений была доказана при экспериментальной терапии путем направленного электромагнитного воздействия на орган-мишень (СКЭНАР) и проекцию гипофиза (СНЧМП). Так уже через 3 недели после перевивки опухоли в гипофизе крыс-самцов, положительно ответивших на противоопухолевое воздействие (см. табл. 3), уровень пролактина повышался относительно показателя у интактных животных только на 32,4%, против, более чем двукратного возрастания в группе животных «без эффекта» (рис.15).
|
| ||
|
Рис.15. Содержание пролактина (мМЕ/г) в ткани гипофиза крыс в зависимости от эффективности экспериментальной терапии перевитой в легкое С-45 (* - различия достоверны относительно показателей интактных животных при р≤0,05).
Не обнаружено в этот срок достоверного изменения по сравнению с нормативными значениями содержания ЛГ в гипофизе крыс-самцов с выраженным эффектом, тогда как в группе с противоположным эффектом, также как и в контрольной группе, этот показатель превосходил нормативные значения на 42,9 и 73,7% соответственно (рис.16).
|
|
Рис. 16. Содержание лютеинизирующего гормона (МЕ/г) в ткани гипофиза крыс в зависимости от эффективности экспериментальной терапии перевитой в легкое С-45(* - различия достоверны относительно показателей интактных животных при р≤0,05).
|
|
Рис. 17. Содержание фолликулостимулирующего гормона (МЕ/л) в ткани гипофиза крыс в зависимости от эффективности экспериментальной терапии перевитой в легкое С-45 (* - различия достоверны относительно показателей интактных животных при р≤0,05).
Уровень ФСГ в гипофизе крыс группы «с эффектом» через 3 недели снижался на 19,3% против 64,6% в контрольной группе и 40,4% в группе «без эффекта» (рис.17).
Используя знания, полученные в эксперименте, мы изучили содержание пролактина в ткани злокачественных опухолей людей для возможности раннего выявления генерализации рака легкого.
Были исследованы 17 больных раком легкого мужчин, находившихся на лечении в торако-пластическом отделении РНИОИ и подвергнутых радикальному оперативному вмешательству в объеме пульмонэктомии (табл.8).
Обнаружено, что у 6 из 17 больных в ткани злокачественной опухоли легкого содержание пролактина было повышено в 1,5 раза по сравнению с уровнем показателя, определенного в интактной ткани легкого. У этих больных в течение ближайших 6 месяцев (от 4 до 6 месяцев) отмечено развитие метастазов в отдаленных органах: у 3-х больных – в головном мозге, у 2-х больных – в позвоночнике и у одного больного – в печени.
Таблица 8
Содержание пролактина в ткани опухоли и в интактной ткани больных раком легкого
Показатель | Без отдаленных метастазов (n=11) | Метастазы возникли в течение 6 месяцев (n=6) | Интактная ткань легкого (n=21) |
Пролактин (нг/г ткани) | 298,7± 21,5 | 510,6±70,11 | 308,6±27,8 |
Примечание: 1- достоверно относительно показателя в интактной ткани (р≤0,05)
Подтверждением роли прогестерона, как патогномоничного фактора канцерогенеза, влияющего на рост и метастазирование злокачественных опухолей легкого, является обнаруженные различия уровня данного показателя в ткани опухоли больных раком легкого женщин. Были обследованы 20 больных женщин, находившихся на лечении в торако-пластическом отделении РНИОИ и подвергнутых оперативному лечению по поводу центрального или периферического рака легкого (табл.9).
Установлено, что у 5 из 20 больных содержание прогестерона в ткани опухоли было снижено в 5 и более раз относительно показателя, определенного в интактной ткани, что сопровождалось развитием у этих больных метастазов в головной мозг в течение ближайших 8 месяцев (от 3 до 8 месяцев).
Таблица 9
Содержание прогестерона в ткани опухоли и в интактной ткани больных раком легкого женщин
Показатель | Без отдаленных метастазов (n=15) | Метастазы возникли в течение 8 месяцев (n=5) | Интактная ткань легкого (n=21) |
Прогестерон (нг/г ткани) | 245,7± 18,5 | 35,2±4,11 | 258,2±21,5 |
Примечание: 1- достоверно относительно показателя в интактной ткани (р≤0,05)
|
Из за большого объема этот материал размещен на нескольких страницах:
1 2 3 4 |
