Диабетическая периферическая полинейропатия у детей и подростков: патогенез, клиника, диагностика, лечение (стр. 1 )

на правах рукописи

ГАЛКИНА галина Александровна

ДИАБЕТИЧЕСКАЯ ПЕРИФЕРИЧЕСКАЯ

ПОЛИНЕЙРОПАТИЯ У ДЕТЕЙ И ПОДРОСТКОВ:

ПАТОГЕНЕЗ, КЛИНИКА, ДИАГНОСТИКА, ЛЕЧЕНИЕ

14.00.09 - Педиатрия

Автореферат

диссертации на соискание ученой степени

доктора медицинских наук

Ростов-на-Дону

2008

Работа выполнена в Федеральном государственном учреждении «Ростовский научно-исследовательский институт акушерства и педиатрии Федерального агентства по высокотехнологичной медицинской помощи»

Научный консультант:

доктор медицинских наук, профессор

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор

доктор медицинских наук, профессор

доктор медицинских наук профессор

Ведущая организация:

ФГУ Эндокринологический научный центр Росмедтехнологий

Защита состоится «___» _____________ 2008 г. в _______ часов на заседании диссертационного совета Д208.082.05. при ГОУ ВПО Ростовском государственном медицинском университете ( г. Ростов-на-Дону, пер. Нахичеванский, 29).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГОУ ВПО Ростовского государственного медицинского университета.

Автореферат разослан «___»______2008 г.

Ученый секретарь

диссертационного совета,
доцент

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы

Сахарный диабет 1 типа (СД 1) является важной медико-социальной проблемой современной педиатрии, что обусловлено увеличением его распространенности среди детей и подростков в последние годы и ранним появлением инвалидизирующих осложнений ( и соавт.,2005; , 2007; IDF, 2006). Одним из наиболее частых, но наименее изученных осложнений сахарного диабета в детском возрасте является диабетическая периферическая полинейропатия (ДПН) - дистальное симметричное поражение нервных волокон, преимущественно в нижних конечностях, характеризующееся развитием атрофии, дегенерации и демиелинизации аксонов.

Частота ДПН у детей и подростков с СД 1, по данным различных авторов, колеблется от 5% до 90%, при этом имеющая место преимущественно низкая выявляемость этого осложнения связана с трудностями его диагностики вследствие преобладания в детском и подростковом возрасте нетяжелых, в том числе бессимптомных (субклинических) форм, и отсутствием должной настороженности в отношении развития периферической полинейропатии при СД 1 в педиатрической практике ( и соавт.,2002; , 2004; , 2006; , 2006; и соавт., 2007; M. Wysocka-Mincewicz et al.,2005).

Позднее установление диагноза и несвоевременное лечение приводит, в свою очередь, к неуклонному прогрессированию ДПН, снижению качества жизни, увеличению риска формирования уже в молодом возрасте синдрома «диабетической стопы», ампутаций нижних конечностей с равитием стойкой потери трудоспособности и ранней инвалидизации больных ( и соавт.,2000; и соавт., 2002,; и соавт.,2005). Это диктует необходимость разработки методов ранней диагностики ДПН, особенно на доклиническом этапе заболевания, оценки тяжести прогноза течения и эффективных методов терапии.

В аспекте решения данной проблемы перспективным направлением является дальнейшее изучение патогенеза ДПН с позиций определения роли эндотелийзависимых и нейротрофических факторов в развитии этого осложнения СД 1, так как, согласно существующим современным представлениям, формирование ДПН рассматривается как с точки зрения сосудистой, так и метаболической теорий ( и соавт., 2000; , 2001; ,2005; A. B.Milsom et al., 2002; M. Seki et al., 2004; A.J.M.Boulton et al., 2005; C. Rask-Madsen, G. L.King, 2005; T. Nakagawa et al., 2006; R. A.Malik, A. Veves, 2007). При этом чрезвычайно важное значение имеет установление характера взаимоотношений между вазоактивными, ростовыми и нейротрофическими факторами на различных стадиях развития ДПН у детей и подростков с СД 1, однако, данные литературы по этому вопросу немногочисленны, разноречивы и представлены преимущественно в экспериментальных исследованиях и у взрослых ( и соавт., 2004; A. Tsuchida et al.,2001; F.Bieke et al.,2004; T. J.Rabelink, T. F.Luscher, 2006; S. M.Sweitzer et al., 2006 N. A.; J. R.Gossa, 2007; Calcutt et al., 2008; C. Guattrini et al.,2008).

Вышеизложенное открывает перспективу для решения проблемы ранней диагностики, оценки тяжести, прогноза течения и оптимизации лечения этого грозного инвалидизирующего осложнения сахарного диабета 1 типа у детей и подростков.

Цель работы:

Изучить роль вазоактивных, ростовых и нейротрофических факторов в патогенезе диабетической периферической полинейропатии у детей и подростков и разработать новые подходы к ранней диагностике, оценке тяжести, прогнозированию течения и терапии данного осложнения сахарного диабета 1 типа, направленных на улучшение качества жизни пациентов.

Основные задачи исследования:

1. Изучить частоту, особенности клинического течения и факторы риска формирования диабетической периферической полинейропатии у детей и подростков, больных сахарным диабетом 1 типа, и выявить функциональное состояние периферической нервной системы с помощью инструментальных и электрофизиологических методов исследования у данного контингента больных.

2. Оценить активность ферментов полиолового пути обмена глюкозы (альдозоредуктазы, сорбитолдегидрогеназы) у детей и подростков с диабетической периферической полинейропатией.

3. Определить уровень эндотелиальных факторов: вазоактивных (оксида азота, эндотелина -1) и ростовых (сосудистого эндотелиального фактора роста, основного фактора роста фибробластов) в сыворотке крови детей и подростков с сахарным диабетом 1 типа с учетом развития у них диабетической периферической полинейропатии.

4. Изучить содержание цилиарного и мозгового нейротрофических факторов в сыворотке крови детей и подростков с сахарным диабетом 1 типа, с учетом формирования у них диабетической периферической полинейропатии.

5. Выявить корреляционные взаимосвязи между содержанием нейротрофических, вазоактивных и ростовых факторов с учетом клинико - функциональных особенностей течения сахарного диабета 1 типа и тяжести диабетической периферической полинейропатии у детей и подростков с последующим обоснованием патогенетической концепции развития этого осложнения.

6. Разработать методы ранней диагностики и прогноза течения диабетической периферической полинейропатии на основе изученных патогенетических механизмов формирования данного осложнения сахарного диабета у детей и подростков.

7. Обосновать необходимость дифференцированной тактики лечения диабетической периферической полинейропатии у подростков с сахарным диабетом 1 типа препаратами альфа-липоевой кислоты и ипидакрина и оценить ее эффективность.

8. Разработать алгоритм наблюдения за детьми и подростками с диабетической периферической полинейропатией.

Научная новизна работы

В настоящем исследовании впервые:

- проведено репрезентативное комплексное клинико-лабораторное исследование в аспекте изучения динамики эндотелиальных (вазоактивных, ростовых) и нейротрофических факторов, позволившее установить принципиально новые закономерности формирования диабетической периферической полинейропатии у детей и подростков, больных сахарным диабетом 1 типа;

- выявлено, что прогрессирование диабетической периферической полинейропатии у детей и подростков обусловлено воздействием ряда взаимоотягощающих медико-социальных и биологических факторов, наиболее значимыми из которых являются сроки манифестации сахарного диабета 1 типа, совпадающие с критическими периодами детства (дошкольным возрастом и периодом полового созревания), длительность СД 1, возраст дебюта нейропатии и наличие диабетических осложнений со стороны других органов и систем. Диабетическая периферическая полинейропатия быстрее прогрессирует у пациентов с длительной декомпенсацией сахарного диабета, обусловленной лабильным течением, склонностью к частым гипогликемическим и кетоацидотическим состояниям, неудовлетворительным самоконтролем за состоянием углеводного обмена;

- установлено, что патогенетические механизмы формирования диабетической периферической полинейропатии у детей и подростков обусловлены нарушением взаимодействия вазоактивных, ростовых и нейротрофических факторов, выраженность изменений которых зависит от длительности и степени компенсации сахарного диабета 1 типа;

- определены последовательность и характер нарушения взаимодействия эндотелиальных вазоактивных (оксида азота и эндотелина-1), ростовых (сосудистого эндотелиального фактора роста, основного фактора роста фибробластов) и нейротрофических факторов (мозгового и цилиарного) в зависимости от стадии диабетической полинейропатии: на начальных этапах развития (субклинической стадии) диабетической периферической полинейропатии у детей и подростков на первый план выступают процессы вазоконстрикции, связанные с преобладанием эндотелина-1 и снижением активности оксида азота, и усиление продукции нейротрофических факторов, преимущественно мозгового; по мере прогрессирования ДПН, у длительно болеющих детей с декомпенсированным СД 1 происходит нарастание эндотелиальной дисфункции (дальнейшая гиперпродукция эндотелина – 1 и сосудистого эндотелиального фактора роста, снижение выработки основного фактора роста фибробластов) и снижение активности нейротрофических факторов, преимущественно цилиарного, что обусловливает появление клинических симптомов ДПН;

- выявленные корреляционные взаимосвязи между клиническими, функциональными параметрами, уровнем эндотелиальных и нейротрофических факторов позволили создать модель, отражающую патогенетические механизмы формирования диабетической периферической полинейропатии, с учетом стадии заболевания;

- установлено, что уровень цилиарного нейротрофического фактора отражает степень поражения периферических нервно-мышечных волокон, что легло в основу диагностики субклинической стадии диабетической периферической полинейропатии (при уровне CNTF в сыворотке крови более 30 пкг/мл) и прогнозирования тяжелого течения ДПН (при уровне CNTF в сыворотке крови ниже 5, 8 пкг/мл) у детей и подростков с сахарным диабетом 1 типа (Положительное решение о выдаче патента на изобретение № от 7.06.2007 г.);

- определены способы прогнозирования и ранней доклинической диагностики диабетической периферической полинейропатии у детей, не имеющих клинических, функциональных и электромиографических признаков поражения периферических нервов, по уровню мозгового нейротрофического фактора выше 9000 пкг/мл (Патент на изобретение № 000 от 01.01.2001 г.) и коэффициенту соотношения эндотелина-1 и фактора роста фибробластов (ET-1/bFGFи выше (Патент на изобретение № /15(005679) от 10.05.06).

- дана клиническая и экономическая оценка эффективности применения препаратов альфа-липоевой кислоты и ипидакрина у подростков, больных сахарным диабетом 1 типа с различной стадией диабетической периферической полинейропатии, с учетом динамики изменения активности эндотелиальных и нейротрофических факторов;

- разработанный на основе патогенетической модели «Алгоритм ранней диагностики, прогнозирования течения и выбора тактики лечения диабетической периферической полинейропатии у детей и подростков, больных сахарным диабетом 1 типа» позволил снизить частоту развития тяжелых форм заболевания, улучшить качество жизни этих пациентов.

Практическая значимость

Предложен алгоритм обследования детей и подростков, больных сахарным диабетом, позволяющий диагностировать стадии развития и тяжесть течения диабетической периферической полинейропатии, в том числе на доклиническом этапе заболевания.

Критериями формирования диабетической периферической полинейропатии являются эндотелиальные вазоактивные, ростовые и нейротрофические факторы. Определение уровня мозгового нейротрофического фактора и разработанного коэффициента отношения эндотелина-1 к основному фактору роста фибробластов дают возможность диагностировать субклиническую стадию диабетической периферической полинейропатии у детей и подростков с сахарным диабетом до появления клинических, функциональных и электромиографических признаков поражения периферических нервов.

Прогностическим маркером тяжелого течения диабетической периферической полинейропатии является уровень цилиарного нейротрофического фактора в сыворотке крови больных.

Для оценки эффективности наблюдения детей и подростков с сахарным диабетом целесообразно использовать расчетный Показатель Самоконтроля Диабета с помощью разработанной Анкеты самоконтроля этого заболевания.

Использование «Алгоритма ранней диагностики, прогнозирования течения и выбора тактики лечения диабетической периферической полинейропатии у детей и подростков, больных сахарным диабетом 1 типа», включающее дифференцированное назначение препаратов альфа-липоевой кислоты и ипидакрина, способствует снижению частоты манифестации и тяжести течения этого инвалидизирующего осложнения, что позволяет улучшить качество жизни детей и подростков с сахарным диабетом 1 типа.

Положения, выносимые на защиту:

1. Дебюту и тяжести течения диабетической периферической полинейропатии у детей и подростков способствуют длительное декомпенсированное течение сахарного диабета, сопровождающееся частыми гипогликемическими и кетоацидотическими состояниями, дошкольный и пубертатный периоды детства, наличие диабетических осложнений со стороны других органов и систем, а также неудовлетворительный самоконтроль за состоянием углеводного обмена.

2. У детей и подростков, больных сахарным диабетом 1 типа, ведущими патогенетическими механизмами формирования диабетической периферической полинейропатии являются нарушения сбалансированной выработки эндотелиальных вазоактивных и ростовых факторов, а также мозгового и цилиарного нейротрофических факторов, выраженность изменений которых зависит от стадии диабетической периферической полинейропатии.

3. Критериями ранней доклинической диагностики и тяжести течения диабетической периферической полинейропатии у детей и подростков, больных сахарным диабетом 1 типа, является степень изменения в сыворотке крови цилиарного и мозгового нейротрофических факторов, эндотелина - 1 и основного фактора роста фибробластов.

4. Разработанный «Алгоритм ранней диагностики, прогнозирования течения и выбора тактики лечения диабетической периферической полинейропатии у детей и подростков, больных сахарным диабетом 1 типа», способствует снижению прогрессирования диабетической периферической полинейропатии, уменьшению потребности в госпитализации и улучшению качества жизни пациентов.

Апробация работы

Материалы диссертации представлены на 4-й Всероссийской научно–практической конференции «Актуальные вопросы эндокринологии» (Пермь, 2002), III Всероссийском диабетологическом конгрессе (Москва, 2004), III Российском конгрессе «Современные технологии в педиатрии и детской хирургии» (Москва, 2004), Х съезде педиатров России «Пути повышения эффективности медицинской помощи детям» (Москва, 2005), VII Всероссийской конференции «Нейроэндокринология - 2005» (Санкт-Петербург, 2005), III Всероссийской научно-практической конференции «Достижения науки – в практику детского эндокринолога» (Москва, 2005), II Региональной научно-практической конференции «Педиатрия и детская хирургия в Приволжском Федеральном округе» (Казань, 2005), Х Конгрессе педиатров России «Актуальные проблемы педиатрии» (Москва, 2006), V Всероссийском конгрессе эндокринологов «Высокие технологии в эндокринологии» (Москва, 2006), ХI Конгрессе педиатров России «Актуальные проблемы педиатрии» (Москва,2007), V ежегодной научно-практической конференции Южного Федерального округа “Современные достижения генетических исследований: клинические аспекты. Наследственные болезни эндокринной системы ” (Сочи,2007), 46th Annual Meeting of the European Society for Pediatric Endocrinology (ESPE) (Helsinki, Finland, 2007), IV Региональной научно-практической конференции «Педиатрия и детская хирургия в Приволжском Федеральном округе» (Казань, 2007), ХII Конгрессе педиатров России «Актуальные проблемы педиатрии» (Москва,2008).

Публикации

По материалам диссертации опубликовано 33 научные работы, в том числе 14 статей в журналах Перечня ВАК МО и науки; получено 2 патента на изобретения «Способ прогнозирования диабетической периферической нейропатии у детей и подростков» № 000 от г.; «Способ ранней диагностики диабетической периферической нейропатии у детей» № /15 (005679) от 01.01.2001; получено положительное решение о выдаче патента на изобретение «Способ прогнозирования тяжелого течения диабетической периферической полинейропатии у детей и подростков» № от 7.06.2007 г.

Внедрение в практику здравоохранения

Материалы диссертации внедрены в работу отделения детской эндок-ринологии и поликлинического отделения ФГУ «Ростовского научно - исследовательского института акушерства и педиатрии Росмедтехнологий», кафедры эндокринологии с курсом детской эндокринологии ГОУ ВПО «Ростовский государственный медицинский университет», ГУЗ «Детская краевая клиническая больница» ДЗ Краснодарского края, МЛПУЗ «Городской деткой поликлиники №45» г. Ростова - на - Дону, МУЗ «ЦГБ» г. Батайска Ростовской области, МУЗ «Детская городская больница» г. Волгодонска Ростовской области; используются при проведении семинаров с учебными ординаторами и в лекциях на тематических семинарах для врачей-педиатров и детских эндокринологов Южного Федерального Округа.

Структура диссертации

Диссертация изложена на 261 страницах машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, двух глав собственных исследований, обсуждения полученных результатов, выводов, практических рекомендаций, указателя литературы, приложения. Работа иллюстрирована 53 таблицами, 26 диаграммами и 4 схемами. Библиографический указатель содержит 237 источников, из них 80 отечественных и 157 – зарубежных авторов.

СОДЕРЖАНИЕ ДИССЕРТАЦИОННОЙ РАБОТЫ

Общая характеристика материалов и методов исследования

Проведено проспективное, рандомизированное, открытое, сравнительное исследование 223 детей и подростков с СД 1, находившихся на лечении в детском эндокринологическом отделении ФГУ «РНИИАП Росмедтехнологий».

Исследование состояло из двух этапов. Задачами первого этапа были развернутое клинико-лабораторное обследование пациентов с целью верификации диабетической периферической полинейропатии; установление роли вазоактивных, ростовых и нейротрофических факторов в патогенезе данного осложнения; обоснование тактики терапевтических мероприятий.

В задачи второго этапа исследования входила оценка эффективности лечения диабетической полинейропатии у подростков препаратом альфа-липоевой кислоты «Тиоктацид БВ», обладающим антиоксидантным и умеренным гипогликемическим эффектом, и препаратом ипидакрина «Нейромидин», улучшающим нервно-мышечную проводимость.

На первом этапе исследования, в зависимости от наличия или отсутствия ДПН, согласно классификации P. Dyck и P. Thomas (1999), пациенты были разделены на 2 группы (рис.1):

Рисунок 1. Распределение детей и подростков с сахарным диабетом 1 типа с учетом наличия у них диабетической полинейропатии

в I группу (ДПН «-») вошли 89 человек (39,9%) без клинических и функциональных признаков ДПН; во II группу (ДПН«+»пациента (60, 1%) с различной степенью выраженности ДПН. В группе (ДПН «+») были выделены две подгруппы: в первую подгруппу (ДПН «1+») были включены 69 больных (31,0%) с субклинической стадией ДПН; во вторую подгруппу (ДПН«2+») – 65 пациентов (29,1%) с клинической стадией ДПН. Контрольную группу составили 19 детей и подростков, не имевших неврологической патологии и нарушений со стороны эндокринной системы, в том числе углеводного обмена, на момент исследования.

Клинические исследования включали количественную оценку неврологических изменений по Общей шкале неврологических симптомов - Total Symptoms Score (TSS), по шкале Нейропатического Дисфункционального Счета (НДС), анализирующих нарушения болевой, тактильной, вибрационной чувствительности, изменения сухожильных рефлексов. Оценку выраженности вегетативных нарушений проводили с помощью посимптомного опросника (,1998). Для определения показателей качества жизни (КЖ) использовалась составленная авторами анкета самоконтроля диабета, с расчетом разработанного показателя самоконтроля диабета (ПСД).

Электромиографическое исследование нижних конечностей проводилось по методике изучения скорости распространения возбуждения по периферическим нервам на приборе «Нейромиан» (г. Таганрог).

Оценка степени компенсации углеводного обмена осуществлялась по уровню гликемического профиля и гликозилированного гемоглобина микроколоночным ионообменным методом («Human», Германия).

Определение активности альдозоредуктазы и сорбитолдегидрогеназы осуществлялось биохимическими методами.

Содержание в сыворотке крови метаболитов оксида азота определяли с использованием коммерческого реактива Грисса, эндотелина – 1 - наборами для иммуноферментного анализа фирмы R&D Systems (США), сосудистого эндотелиального фактора роста и основного фактора роста фибробластов - методом твердофазного иммуноферментного анализа наборами фирмы Cytimmune systems (США).

Уровень цилиарного нейротрофического фактора определяли диагностическими наборами фирмы R&D Systems (США), мозгового нейротрофического фактора - наборами фирмы DSL (США).

Статистическая обработка данных проводилась с использованием Excel-2003 и пакета прикладных программ Statistica-6 (, 2003). Анализ данных проводили с использованием описательной статистики ( и соавт., 1985; , 1990). При этом оценивались значения медианы и интерквартильного размаха (25%,75%).Оценку наличия статистически значимых отличий между сравниваемыми группами проводили с использованием непараметрического U-критерия Манна-Уитни. В случае сравнения долевых признаков в двух независимых группах объектов исследования использовали точный критерий Фишера. Для оценки вероятности справедливости нулевой гипотезы использовали порог р≤0,05. Для выявления взаимосвязи и взаимовлияния различных факторов был использован метод ранговой корреляции по Спирмену. Для формирования диагностического правила использовали метод ROC- кривых (Receiver-operating characteristic curve). С помощью разработанного макроса в среде Exсel, использовался метод построения характеристической ROC - кривой, составлялись таблицы чувствительности и специфичности, анализ которых способствовал определению точки разделения (cutoff frequency) показателей. Для оценки точности, специфичности, чувствительности диагностического метода использовались возможности Excel-2003.

Результаты исследования и их обсуждение

Анализ причин, влияющих на формирование и тяжесть течения диабетической периферической полинейропатии у детей и подростков с СД 1, определил целый ряд факторов, способствующих развитию и прогрессированию ДПН. Так, в ходе исследования было установлено, что ДПН формировалась в основном в подростковом периоде: среди больных с субклинической стадией ДПН было зарегистрировано 47,8% пациентов пубертатного возраста от 10 до 15 лет и 34,8% подростков от 15 до 18 лет. Среди лиц с клинической стадией ДПН – 32,3% приходилось на пациентов пубертатного периода и 67,7% - на больных 15 – 18 лет.

Кроме того, среди обследованных отмечалось статистически значимое преобладание городских жителей (р =0,0001), что вероятно связано с урбанизацией, большей подверженностью стрессам, большей обращаемостью к врачам этой категории больных.

Отягощенная наследственность по сахарному диабету практически с одинаковой частотой была выявлена у пациентов ДПН «-» и ДПН«+» групп, однако, отмечалась тенденция к преобладанию семейных случаев диабета у лиц с клинической стадией ДПН (52,3%), по сравнению с пациентами без ДПН – 41,6% (p=0,19).

Ведущими факторами, способствующими прогрессированию диабетической полинейропатии, являлись сроки манифестации СД 1 и длительность заболевания. В процессе исследования установлено, что у 29,1% пациентов группы ДПН «+» пик начала заболевания СД 1 приходился на дошкольный возраст и у 31,3% - на пубертатный период, что позволило сделать заключение о том, что манифестация СД 1 у детей в возрасте до 7 лет и в пубертате являлась фактором риска формирования ДПН. Полученные данные можно объяснить тем, что и дошкольный возраст, и период полового развития – это «критические периоды» в онтогенезе человека, характеризующиеся гетерохронией - неравномерностью темпов развития различных органов и систем (,1999). Быстрый рост конечностей, мышц, сосудов, периферических нервов в этот период у детей и подростков, страдающих СД 1 и находящихся в стадии декомпенсации, может, по-видимому, служить неблагоприятным фоном раннего формирования диабетической полинейропатии. Прогрессирование ДПН отмечалось при длительном течении СД 1. Так, у 47,8% пациентов с ДПН «+» длительность СД 1 составляла 5-10 лет и более; и это были преимущественно пациенты с клинической стадией ДПН «2+».Связь тяжести ДПН со сроками манифестации и длительностью СД 1 подтверждалась результатами корреляционного статистического анализа, выявившего возрастание силы связи между возрастом манифестации и длительностью СД 1 по мере прогрессирования ДПН. У пациентов из группы ДПН «-» имела место умеренная отрицательная ( ранговый коэффициент корреляции по Spearman R= - 0,39) статистически значимая (уровень значимости p=0,0001) корреляционная связь, у пациентов же с клинической стадией ДПН сила связи увеличилась в 2 раза (R= - 0,78; p=0,0При длительном, декомпенсированном течении СД 1, характеризующемся лабильным течением, частыми гипогликемическими и кетоацидотическими состояниями, неудовлетворительным самоконтролем за состоянием углеводного обмена, отмечалось быстрое прогрессирование ДПН.

Обращало на себя внимание, что наряду с ДПН у обследованных пациентов из осложнений СД 1 наиболее часто встречались диабетическое поражение органов зрения (46,2%), сердца (25,6%), диабетический гепатоз (16,1%), нефропатия (13,5%). Причем по мере прогрессирования ДПН возрастало и количество имеющихся осложнений. Так, у 63% пациентов с клинической стадией ДПН имело место сочетание двух и более осложнений.

Полученные данные согласуются с исследованиями и соавт.(2002), (2003), и соавт. (2005), (2006), (2006), свидетельствующими о том, что прогрессирование ДПН обусловлено воздействием ряда взаимоотягощающих медико-социальных и биологических факторов, наиболее значимыми из которых являются сроки манифестации сахарного диабета, совпадающие с критическими периодами детства (дошкольным возрастом и периодом полового созревания), длительность и степень компенсации СД 1, возраст дебюта ДПН и наличие диабетических осложнений со стороны других органов и систем, состояние самоконтроля заболевания.

Без сомнения, механизмы формирования нейропатии нельзя рассматривать в отрыве от особенностей клинического течения заболевания. В процессе исследования было установлено, что у 65 детей и подростков с клинической стадией ДПН «2+» из субъективных ощущений преобладали жалобы на боли (81,5%) или парестезии (70,8%) в стопах, или голенях легкой или средней интенсивности, имевшие преимущественно эпизодический характер. Суммарная оценка интенсивности и частоты встречаемости основных симптомов у пациентов с клинической стадией ДПН по Общей шкале неврологических симптомов - Total Symptoms Score (TSS) составила 5,33 (3,66;7,33) балла. В то время как у 69 больных с субклинической стадией ДПН отмечалось асимптомное течение, субъективные признаки отсутствовали.

У 73,8% пациентов из ДПН «2+» подгруппы имело место снижение болевой, у 47,7% - снижение температурной чувствительности на нижних конечностях, что свидетельствовало о вовлечении в патологический процесс тонких волокон периферических нервов. Нарушения вибрационной чувствительности, являющиеся проявлением поражения толстых миелинизированных волокон периферических нервов, регистрировались преимущественно в дистальных отделах нижних конечностей у 43,1% пациентов с клинической стадией ДПН. Нарушения чувствительности сочетались с двигательными расстройствами в виде снижения ахилловых (83,1%) и коленных (56,9%) рефлексов. Следует отметить, что у пациентов с субклинической стадией ДПН нарушения чувствительности встречались реже и носили менее выраженный характер. Анализ тяжести и интенсивности сенсомоторных нарушений, оцененных по шкале Нейропатического Дисфункционального Счета (НДС), показал, что среди пациентов подгруппы ДПН «2+» выраженную ДПН (индекс по шкале НДС ≥14 баллов) имели 15,4% больных, умеренную ДПН (индекс НДС - 5-13 баллов) - 76,9%, и соответствующий варианту нормы индекс по шкале НДС (0-4 балла) – 7,7% пациентов. В то же время, среди больных с субклинической стадией ДПН индекс по шкале НДС от 0 до 4 баллов регистрировался у 66,7% пациентов, и от 5 до 13 баллов (умеренно выраженная ДПН) – у 33,3%.

Сопоставление клинических данных с результатами диагностики поражения периферического нейро-моторного аппарата нижних конечностей, согласно электромиографической методике (ЭМГ) определения скорости распространения возбуждения (СРВ) по двигательным и чувствительным волокнам нервов нижних конечностей, также обнаружило более выраженные нарушения изучаемых параметров у пациентов с клинической стадией ДПН (рис.2).

Данные приведены в процентном отношении от нормы

Рисунок 2. Динамика электромиографических параметров у пациентов с различной стадией ДПН

Выявленные изменения у пациентов с клинической стадией ДПН характеризовались снижением амплитуды М-ответа и скорости распространения возбуждения (СРВ) двигательных нервов, а также нарастанием резидуальной латентности (РЛ) в дистальных отделах двигательных нервов.

Снижение амплитуды М-ответа могло свидетельствовать об уменьшении количества активированных двигательных единиц на дистальных отделах конечностей, с возможным вовлечением тонких волокон, что является характерным при нарушениях аксонального транспорта и свидетельствует, либо о функциональной несостоятельности аксонов, либо о частичной гибели аксонов или мышечных волокон ( и др., 1997). Эти проявления аксонопатии, нарушения надежности нервно-мышечной передачи и нарастающей дегенерации нервных волокон, свидетельствовали о прогрессировании ДПН.

По мере прогрессирования ДПН отмечалось статистически значимое снижение СРВ по двигательному малоберцовому нерву, являющейся ценным показателем функции периферического аксона и характеризующего состояние толстых быстропроводящих миелинизированных волокон. Так медиана СРВ по n. peroneus dextrа в группе ДПН«-» была 53,9(51,9;58,1) м/с, в подгруппе ДПН«1+»-53,3(50,0;57,2) м/с (pДПН«-»/ДПН«1+»=0,13) и в подгруппе ДПН «2+» - 45,5 (43,7; 47,2) м/с (pДПН«-»/ДПН«2+»=0,0001, pДПН«1+»/ДПН«2+»= 0,0001).

Определение СРВ по наиболее дистальным немиелинизированным участкам аксонов, оценивавшейся по величине резидуальной латентности (РЛ), выявило увеличение показателей РЛ по мере прогрессирования ДПН. Так, медиана РЛ в группе ДПН«-» составила 2,7 (2,3;3,0) м/с, в подгруппе ДПН«1+»-4,9 (4,6;7,6) м/с (p ДПН«-»/ДПН«1+»= 0,0001) и в подгруппе ДПН«2+» - 8,6 (7,9;10,0) м/с (pДПН«-»/ДПН«2+»= 0,0001; pДПН «1+»/ДПН«2+»= 0,0001). Нарушение процессов проведения по нервному волокну могло быть следствием прогрессирующей потери миелинизированных волокон – сегментарной демиелинизации и аксональной дегенерации, лежащих в основе формирования ДПН (, , 2000, и соавт.,2003). Вероятно существенные изменения аксональных цилиндров, возможно частичная гибель аксонов, привели к вторичному демиелинизирующему процессу у обследованных пациентов, характеризующемуся снижением СРВ и нарастанием РЛ.

Полученные ЭМГ-данные позволили сделать вывод, что при длительном декомпенсированном течении диабета уже в детском возрасте отмечается аксонопатия, нарастающая потеря миелиновых волокон; вследствие чего нарушаются процессы проведения импульсов по нервному волокну, приводящие к прогрессированию ДПН.

Обнаруженные в процессе корреляционного анализа сильные и умеренные статистически обоснованные отрицательные связи между основными параметрами ЭМГ и суммарной оценкой по шкалам TSS и НДС [Амплитуда М-ответа и TSS - R= (- 0,95), p =0,001; СРВ и НДС - R= (- 0,48), p =0,0001], а также умеренные положительные корреляции между оценочными шкалами, длительностью ДПН и степенью компенсации СД 1 [длительность ДПН и НДС - R= 0,42, p =0,001; HbA1c и TSS - R=0,41, p = 0,02], также подтверждали наличие причинно-следственных связей между изучаемыми параметрами.

Таким образом, анализ причин формирования и клинико-функциональных особенностей течения ДПН в детском возрасте, позволил выявить определенные медико-биологические закономерности течения ДПН у детей и подростков. Это явилось обоснованием к разработке новых прогностических критериев диагностики ДПН у детей и подростков на основании изучения патогенетических механизмов поражения периферической нервной системы у больных с сахарным диабетом 1 типа.

Для изучения патогенетических аспектов формирования ДПН в детском возрасте, нами был проведен комплексный анализ влияния степени компенсации углеводного обмена, содержания нейротрофических и эндотелиальных факторов, лежащих в основе метаболической и сосудистой теории патогенеза нейропатии, на прогрессирование ДПН у детей.

Было отмечено, что ДПН быстрее прогрессировала у пациентов с длительной декомпенсацией сахарного диабета и неудовлетворительным самоконтролем за состоянием углеводного обмена. Так, у больных без ДПН медиана HbA1c составляла 7,5 (6,4; 8,4)% и имела статистически значимые отличия от показателей больных с субклинической стадией ДПН – 8,0 (7,2;9,3)% (р=0,01), и с клинической стадией ДПН - 9,0 (7,9:11,5)% (р=0,0001). Кроме того, для пациентов с клинической стадией ДПН, в отличие от больных без ДПН, были характерны склонность к частым гипогликемическим состояниям (38,5% и 12,4%, соответственно, р=0,0002), легкость развития кетоза (41,5% и 27%, соответственно, р=0,04), лабильность течения сахарного диабета.

Поскольку в основе метаболической теории развития диабетической полинейропатии у взрослых с сахарным диабетом 2 типа лежит избыточное накопление сорбитола в результате активации полиолового пути метаболизма глюкозы, одной из задач настоящего исследования явилось изучение активности ферментов полиолового пути (альдозоредуктазы и сорбитолдегидрогеназы) при сахарном диабете 1 типа у детей и подростков, оценка их роли в формировании ДПН в детском возрасте.

Проведенные исследования не выявили статистически значимых различий между показателями альдозоредуктазы у больных с СД 1 [0,2 (0,1; 0,5) мЕ] и пациентов группы контроля [0,2(0,2;0,3)мЕ, p>0,05]. Не отмечено различий в концентрации альдозоредуктазы в сыворотке крови пациентов в зависимости от длительности, степени компенсации СД 1, стадии ДПН.