Тема: Паранеопластические синдромы
(обзор)
Паранеопластические синдромы – это нарушения, вызванные опухолевым процессом и проявившихся на расстоянии от опухоли и ее метастазов, т. е. органах-мишенях. Первые неврологические паранеопластические синдромы в виде периферической невропатии у больного солидным раком и бульбарных симптомов у больного лимфосаркомой описал в гг. Оппенгейм. В 1956 г. Гухард ввел сам термин «паранеопластический». Неврологические паранеопластические синдромы сопровождают менее 1% злокачественных опухолей.
В настоящее время выделяют следующие основные этиологические факторы и патогенетические механизмы развития паранеопластических синдромов:
· Воздействие секретированных опухолью биологически активных белков или полипептидов, факторов роста, интерлейкинов, цитокининов, простагландинов, эмбриональных (раково-эмбрионального антигена, или альфа-фетопротеина) и других протеинов, таких как иммуноглобулины, а также энзимов;
· Образование аутоиммунных и иммунных комплексов, наличие иммунной супрессии;
· Образование эктопических рецепторов или конкурентное блокирование действия нормальных гормонов биологически неактивными гормонами, продуцированными опухолью;
· «запрещенный контакт», при котором освобождаются энзимы или другие продукты, в норме отсутствующие в кровяном русле, но циркулирующие в условиях патологической васкуляризации опухоли или при разрушении базальных мембран, что ведет к развитию антигенных реакций, не соответствующих нормальным физиологическим функциям;
· другие причины, в том числе генетически обусловленная восприимчивость к развитию аутоиммунных процессов.
Патогенетическая классификация выглядит следующим образом.
1. Антителопозитивные синдромы:
· Миастенический синдром Ламберта-Итона;
· Паранеоплпстический синдром «ригидного человека»;
· Вегетативная невропатия; паранеопластическая сенсорная невропатия;
· Паранеопластическая энцефаломиелопатия;
· Паранеопластическая мозжечковая дегенерация;
· Паранеопластический синдром зрительных расстройств
· Паранеопластическая болезнь моторного нейрона;
· Периферическая невропатия с микроваскулитом периферических нервов, индуцированных аутоантителами;
· Паранеопластический опсоклонус.
2. Антителонегативные синдромы:
· Подострая некротическая миелопатия;
· Периферическая невропатия (сенсомоторная);
· Миопатия с остеодистрофией и остеомаляцией, связанной с опухолью;
· Полидерматомиозит и острый мышечный некроз.
Для полного клинического восприятия целесообразно разделить паранеопластические процессы на следующие группы:
1. Синдромы поражения головного мозга
2. Синдромы поражения спинного мозга
3. Синдромы поражения периферической и вегетативной нервной системы
3. Нервно-мышечные расстройства.
Синдромы поражения головного мозга
Паранеопластическая мозжечковая дегенерация. Впервые описана в 1951 году (W. Brain). Синдром отмечен при мелкоклеточном раке легкого, лимфогранулематозе, раке молочной железы, яичников, матки, фаллопиевых труб, гортани, желудка, прямой кишки, меланоме, хондросаркоме. Он может встречаться, как изолировано, так и в сочетании с энцефаломиелопатией и синдромом Ламберта-Итона. В большинстве случаев предшествует установлению диагноза опухоли.
Клинически характеризуется прогрессирующим подострым течением, двусторонней симметричной мозжечковой недостаточностью с атаксией туловища и конечностей, дизартрией, нистагмом (особенно при взгляде вниз), гипотонией, маятникообразными рефлексами, редко головокружением. Больные жалуются на двоение перед глазами без проявления офтальмопареза. В редких случаях начало болезни острое и напоминает энцефалит или сосудистое заболевание, создавая трудности в диагностике у больных с не выявленной опухолью. Некоторые больные могут стоять без опоры, разборчиво писать, самостоятельно принимать пищу, вразумительно говорить.
Учитывая распространенность синдрома и выраженную связь с малигнизацией, его следует предполагать у любого пациента средних лет с мозжечковой дисфункцией. В спинномозговой жидкости наблюдается лимфоцитарный плеоцитоз, повышенный уровень белка. КТ и МРТ выявляет неспецифическую мозжечковую атрофию, особенно на поздних стадиях развития болезни.
Лечение включает воздействие на онкологический процесс, так и применение плазмофереза, иммунодепрессантов и кортикостероидов.
Паранеопластический опсоклонус описан также под названием «острая мозжечковая атаксия» и «опсоклонус-миоклонус», (танцующие глаза, - танцующие ноги). Он больше присущ детям страдающим нейробластомой.
Клинически характеризуется по наличию быстрых спонтанных крупноамплитудных движений глаз во всех направлениях и, вероятно обусловлен повреждением клеток ретикулярной формации. Часто сопровождается миоклониями, беспокойством, атаксией конечностей и туловища.
Наблюдается при опухолях, интоксикациях, энцефалите. Синдром описан при раке молочной железы, матки, мочевого пузыря, щитовидной железы, лимфоме, раке поджелудочной железы.
Паранеопластический синдром зрительных расстройств впервые описан в 1976 году. Редкий синдром прогрессирующего снижения зрения, фигурирующий под названиями: «фоторецепторная дегенерация», «ретинопатия связанная с опухолью», «оптический неврит», «зрительный паранеопластический синдром», «паранеопластическая ретинопатия».
Клинически наблюдаются транзиторные эпизоды снижения зрения, его постоянное прогрессивное снижение или то и другое. Слепоте часто предшествуют причудливые зрительные расстройства и ночная слепота. Характерна специфическая клиническая триада в виде нарушения светочувствительности, парацентральных круговых скотом и уменьшения калибра ретинальных артериол при офтальмоскопии. Заболевание прогрессирует быстро, чем отличается от пигментозного ретинита.
Лечение основного заболевания в сочетании с кортикостероидами.
Паранеопластическая энцефаломиелопатия. В эту группу объединены лимбическая и стволовая энцефалопатии и миелопатия.
Лимбическая энцефалопатия характеризуется спутанностью сознания, расстройствами памяти, деменцией, депрессией, двигательным возбуждением, состоянием тревоги, судорожными припадками. Начало обычно подострое и может опережать установление диагноза злокачественного образования на 2 года. Чаще встречается при мелкоклеточном раке легкого, раке уроэпителиального тракта, матки, яичка, лимфогранулематозе. Синдром следует подозревать у больных средних лет со злокачественными опухолями при быстром ухудшении познавательных функций.
Стволовая энцефалопатия обусловлена поражением мозгового ствола и спинного мозга. Встречается при раке легкого, молочной железы, матки.
Клинически проявляется головокружением, дисфагией, дизартрией, нистагмом, диплопией, офтальмопарезом (интра - и супрануклеарным), пароксизмальной атаксией, фасцикуляциями в языке, синдромом «свисающей головы». Возможно развитие глухоты и центральной гиповентиляции. Синдром может сопутствовать лимбической энцефалопатии, подострой мозжечковой дегенерации и опережать установление диагноза рака на несколько месяцев.
Синдромы поражения спинного мозга
Паранеопластическая болезнь моторного нейрона. Синдром описан при лимфоме, тимоме, мелкоклеточном раке легкого, раке молочной железы и характеризуется подострым прогрессирующим течением, отсутствием болей, часто локальной и асимметричной слабостью по типу поражения нижнего мотонейрона (атрофия, фасцикуляции, снижение рефлексов) с большим вовлечением ног, чем рук. Однако у некоторых больных наблюдаются признаки поражения верхнего мотонейрона (гиперрефлексия, симптом Бабинского, клонусы). По своей клинической картине напоминает боковой амиотрофический склероз.
Неврологическая картина ограничивается преимущественно двигательными расстройствами при минимальной чувствительной дисфункции. В спинномозговой жидкости наблюдают умеренное повышение белка (до 75 мг%). Болезнь прогрессирует независимо от состояния опухоли и имеет тенденцию к относительно мягкому течению.
Дифференцируют паранеопластическую болезнь моторного нейрона с лептоменингиальными метастазами, плексопатиями, обусловленными опухолями, с синдромом Гийена-Барре.
Подострая некротическая миелопатия. Синдром описан при раке предстательной железы, легкого, почки, лимфоме. Нарушения развиваются остро в виде восходящей вялой параплегии с тазовыми расстройствами и потерей глубокой чувствительности. В спинномозговой жидкости наблюдается увеличение концентрации белка. Наибольшую диагностическую ценность представляет МРТ.
Диагноз паранеопластической некротической миелопатии может быть поставлен только после исключения эпидуральной компрессии спинного мозга, интрамедуллярных метастазов, лучевой миелопатии, при этом уровень поражения не должен соответствовать уровню предшествующей лучевой терапии.
Синдромы поражения периферической и вегетативной
нервной системы
Паранеопластическая сенсорная невропатия развивается при мелкоклеточном раке легкого, раке молочной железы, семиноме. У многих пациентов ее развитие опережает постановку диагноза рака, поэтому при ее появлении у больного среднего возраста необходимо проводить полное диагностическое обследование в поисках возможной опухоли.
Клиника синдрома представлена прогрессирующим нарушением чувствительности чаще развивающемся подостро в сроки от нескольких недель до нескольких месяцев и характеризующимся болью, парестезиями, гипералгезией, дизестезиями и онемением в конечностях, а иногда и в периоральной области. Нарушения обычно начинаются в дистальных отделах и распространяются проксимально; чаще поражаются верхние конечности. Реже симптомы развиваются остро в течение нескольких дней. Как правило, преобладают нарушения проприоцептивной чувствительности в виде сенситивной атаксии и псевдоатетоза в руках. Объективно отмечают снижение вибрационного чувства и явления сенситивной атаксии; двигательные нарушения отсутствуют, хотя у некоторых пациентов отмечается мышечная слабость и гипотония. Сухожильные рефлексы выпадают или снижены. В спинномозговой жидкости может быть умеренное повышение белка и лимфоцитоз.
Дифференциальная диагностика синдрома производится с разнообразными нейропатиями: наследственными, иммунологическими, токсическими, в том числе и после химиотерапии. Течение синдрома вариабельно, и, как правило, не зависит от основного процесса. У некоторых больных отмечается улучшение на фоне проводимого комбинированного лечения.
Периферическая сенсомоторная невропатия. Частота указанных нейропатий увеличивается параллельно потере веса раковыми больными. При снижении веса более чем на 40% у всех больных раком имеется умеренно выраженная симметричная полиневропатия. Различают два варианта периферической сенсомоторной нейропатии.
Демиелинизирующие нейропатии среди которых выделяют две клинические формы:
1. острые быстро прогрессирующие нарушения – синдромом Гийена –Барре (встречается при лимфогранулематозе);
2. хронические, воспалительные демиелинизирующие полиневропатии (при миеломной болезни, макроглобулинемии Вальденстрема, гепатоцеллюлярном раке).
Клинически это обычно симметричная, преимущественно моторная невропатия, поражающая дистальные и проксимальные мышечные группы, с гипорефлексией и умеренной потерей чувствительности. Течение хронических нарушений может быть прогрессирующим или рецидивирующим и ремитирующим. Характерны ликворная белково-клеточная диссоциация.
Невропатия при остеосклеротической миеломной болезни может регрессировать после лучевой терапии солитарных костных повреждений; химиотерапия менее эффективна.
Аксональные невропатии встречаются при многих опухолях среди которых доминирует мелкоклеточный рак легкого. Обычно это дистальная симметричная сенсомоторная полиневропатия, описаны также множественные мотоневропатии. Поражаются как моторные, так и сенсорные аксоны, вызывая слабость, потерю чувствительности, снижение или отсутствие сухожильных рефлексов. В первую очередь страдают дистальные отделы конечностей, затем нарушения распространяются проксимально. Особенностью являются сопутствующие острые и жгучие боли, а также вегетативные нарушения.
Дифференциальную диагностику синдрома проводят с различными нейропатиями, при этом необходимо учитывать что наиболее часто дисфункция периферического нерва у больных раком обусловлена нейротоксичностью химиотерапии.
Вегетативная невропатия. При злокачественных новообразованиях (чаще мелкоклеточном раке легкого) встречается синдром ортостатической гипотензии, расстройствах перистальтики пищевода, желудка, тонкой кишки, интестинальной псевдообструкции (синдроме Ogilivie), нейрогенном мочевом пузыре. Клиника острой закупорки кишечника, обусловленная нарушением вегетативной иннервации, наиболее распространенная при мелкоклеточном раке легкого, может сопутствовать тимоме. У больных увеличен живот, расширена толстая кишка, отмечаются запоры и исхудание.
Ортостатическая гипотензия проявляется постуральной гипотензией и обмороками в положении стоя. Тяжесть клинических проявлений может быть различной: от липотимии в виде ощущения дурноты, головокружения, предчувствия потери сознания в течение 3-4 секунд до развития обмороков и появления негрубых психосенсорных расстройств. Больные, как правило, жалуются на общую слабость, потемнение в глазах, потливость, шум в голове, неприятные ощущения в эпигастральной области, иногда чувство «проваливания».
Нервно-мышечные расстройства
Миастенический синдром Ламберта-Итона впервые описан в 1953 году при раке легкого. Значительно реже синдром встречается при раке молочной железы, яичника, прямой кишки, почки, желудка, лимфоме, лейкемии. Нередко нервно-мышечные нарушения опережают возникновение симптомов, обусловленных опухолью, на несколько месяцев или лет.
Клиника. Синдром проявляется утомляемостью преимущественно проксимальных мышц ног и мышц тазового пояса, что приводит к нарушению походки по миопатическому типу. Постепеноо в течение нескольких месяцев слабость распространяется на верхние конечности и туловище. В отличие от миастении слабость уменьшается при локальной физической нагрузке, отмечаются частые вегетативные нарушения, признаки нейропатии. Характерно отчетливое, но значительно меньшее, чем при миастении, улучшение после введения антихолиэстеразных препаратов. Симптомы дисфункции вегетативной нервной системы встречаются у80% больных. Это сухость во рту, отсутствие слюны, запоры, импотенция. Возможны невропатии в виде парестезий в руках и ногах. Сухожильные рефлексы снижены или отсутствуют. В отдельных наблюдениях – наружная офтальмоплегия.
Течение заболевания во многом зависит от эффективности лечения опухоли. После удаления последней мышечная слабость быстро исчезает. Значительное улучшение наблюдается при комбинированной химиотерапии. Показано использование препаратов, повышающих освобождение ацетилхолина: гуанидина, 3,4,-диаминопиридина, холина хлорида. Эффективны глюкокортикоиды назначаемые по определенным схемам. Противопоказаны соли магния.
Паранеопластический синдром «ригидного человека» (stiff-men syndrom) описан в1956 году. Характеризуется прогрессирующей болезненной скованностью мускулатуры. Вначале появляется мышечное напряжение аксиальных и проксимальных отделов, ограничивающее нормальное движение и придающее больному позу «одеревеневшего человека». Прогрессирование процесса приводит к общей ригидности мускулатуры. На фоне постоянного повышения мышечного тонуса любые внешние стимулы могут вызывать болевые мышечные спазмы. Напряжение мышц уменьшается во время сна. Выявляется непостоянное усиление глубоких рефлексов. Иногда синдром сочетается с инсулинзависимым сахарным диабетом.
Ригидность снижается при назначении больших доз реланиума, вольпроата натрия, баклофена, сирдалуда.
Полидерматомиозит и острый мышечный некроз. Сочетание синдрома с опухолью наблюдается у лиц старше 40 лет. Синдром возникает на фоне опухоли или чаще за 1-2 года до ее выявления. Риск развития рака у больных дерматомиозитом сохраняется более 5 лет. Это рак толстого кишечника, легкого, яичников, предстательной железы желудка, лимфомы.
Клиника характеризуется постепенно прогрессирующей мышечной слабостью, вовлекающей проксимальную мускулатуру. Лицевые мышцы обычно не страдают, а мышечные атрофии, развиваются лишь на поздней стадии. Часто вовлекаются в процесс шейные мышцы. Рефлексы обычно сохранены, но ослаблены. Уровень мышечных энзимов и СОЭ повышены.
Миопатия с остеодистрофией и остеомаляцией. Более чем у 75% больных раком имеются миальгии, слабость, переломы длинных костей, обусловленные остеомаляцией. Резекция опухоли, обычно характеризующейся мезенхимальным происхождением, часто приводит к исчезновению костных и нервно-мышечных расстройств. Синдром может встречаться при мелкоклеточном раке легкого, раке предстательной железы, раке молочной железы, миеломе, лейкемии.
В заключение необходимо отметить, что своевременная и правильная диагностика паранеопластических синдромов крайне важна. Обнаружение их у пациента с не диагностированным раком может способствовать своевременному выявлению скрытого злокачественного новообразования. Необходимо помнить, что эти синдромы могут симулировать метастатические и неметастатические проявления опухоли, что влечет за собой назначение неадекватной терапии, и наоборот, их гипердиагностика за счет таких относительно курабельных осложнений, как метастазы, инфекции, метаболические и другие нарушения, приводит к отказу от соответствующей терапии.
