Нанодисперсные магнитомягкие материалы как компоненты теплопроводящих сред для магнитокриовоздействий (стр. 3 )

Показана возможность применения разработанных в разделе 4.1. титриметрических методик анализа для количественного определения железа в порошках Fe–металлического, Fe-С-композита и ММК с указанными МН на гидрофильных основах.

В опытах in vitro показано, что ММК на основе 12 (W(Fe-C) = 3%) пригодна для магнитокриолечения нёбных миндалин. ММК на основах 1 (W(Fe-C) = 40%) и 2 (W(Fe-C) = 22%) могут быть использованы при магнитокриодеструкции наружных новообразований – папилом, атером различной локализации, бородавок и т. д. На рис. 8, 9 показаны срезы моделей миндалин без наложения МП и соответствующие срезы моделей при наложении МП.

а) ММК на основе 1 б) ММК на основе 2 в) ММК на основе 12

Рис.8. Срезы моделей миндалин без наложения магнитного поля

а) ММК на основе 1 б) ММК на основе 2 в) ММК на основе 12

Рис.9. Срезы моделей миндалин с наложением поля магнита №3 (Bmax = 15 мТл при L = 2,5 см)

4.3. Магнитные мазевые композиции, содержащие лекарственные вещества

Поскольку срок годности ММК с Fe-С-композитом (раздел 4.1.) невелик, была изучена возможность экстемпорального приготовления ММК с Fe-металлическим и Fe-С-композитом на базе 8 отечественных мазей заводского производства: «Диоксидин», «Левомеколь», «Синафлан», «Гепарин», «Гентамицин», «Ихтиол», «Метилурацил», «Гидрокортизон». Две из них («Левомеколь» и «Диоксидин») – на основе ПЭГ, шесть остальных – на вазелин-ланолиновой основе. МН вводили в заводские мази по типу суспензии. При выборе диапазона оптимальных концентраций МН установлено, что природа МН не оказывает заметного влияния на ширину и численные значения границ диапазона оптимальных концентраций МН.

Методами ИК спектроскопии и прямой потенциометрии доказано отсутствие (в течение суток) химического взаимодействия между испытуемыми МН и компонентами заводских мазей. Реологические исследования показали увеличение вязкости и уменьшение текучести композиций при введении МН в заводские мази.

Проведена оценка микробиологической чистоты нанодисперсных порошков МН (Fe-металлического и Fe–С–композита). Установлено, что порошки МН, полученные плазменнохимическим методом, характеризуются очень низкими показателями микробиологической обсеменности.

Проведено сравнительное исследование удельной намагниченности (Jуд.) порошков Fe и Fe–С–композита, а также МК экстемпорального изготовления на базе 5%-ной заводской мази «Левомеколь» () с массовой долей указанных МН от 1 до 25%.

Зависимость удельной намагниченности (Jуд.) изучаемых порошков и МК от индукции внешнего магнитного поля (В) оценивали на экспресс-магнетометре, разработанном в РХТУ им. . Полученные данные представлены в табл. 5.

Таблица 5

Удельная намагниченность (Jуд.) порошков железа, железо-углеродного композита и мазевых композиций с магнитными наполнителями

B, mT	Jуд.(A·m2)/kg
Fe	Fe–С	«Левомеколь» + Fe	«Левомеколь» + Fe–С – композит
W(Fe),%	W(Fe-C),%
1	5	15	25	1	5	15	25
0	0,91	0	0	0,008	0,020		0	0	0	0
2,83	1,98	0,62	0,005	0,062	0,150	0,29	0,005	0,01	0,10	0,21
5,66	2,86	1,33	0,300	0,095	0,150	0,51	0,009	0,05	0,21	0,36
8,49	3,82	2,07					0,016	0,08	0,32	0,53
11,32	4,57	2,87	0,053	0,207	0,490	0,98	0,032	0,11	0,43	0,72
16,98	5,90	4,42	0,081	0,281	0,700	1,40	0,066	0,17	0,64	1,09
22,64	7,06	6,00	0,101	0,352	0,880	1,80	0,082	0,21	0,88	1,53
28,30	7,98	7,69	0,124	0,424	1,04	2,17	0,116	0,27	1,14	1,93
33,96	9,14	9,39	0,147	0,497	1,19	2,49	0,143	0,34	1,42	2,42
39,62	10,14	10,89	0,169	0,550	1,35	2,78	0,174	0,41	1,67	2,78
42,45	10,72	11,67	0,182	0,576	1,44	2,94	0,185	0,43	1,85	2,96
0	1,83	1,14	0,035	0,108	0,27	0,51	0	0,07	0,18	0,28

Исходя из полученных данных, можно заключить: в слабых полях (до ~30 mT) удельная намагниченность Fe–С–композита в среднем на 30% ниже по сравнению с таковой Fe–металлического. По мере возрастания индукции (В) различие в значениях удельной намагниченности двух наполнителей нивелируется. Удельная намагниченность изучаемых композиций практически не зависит от природы данных МН и определяется их концентрацией.

4.4. Испытания мазевых композиций с железом металлическим и железо-углеродным композитом в качестве теплопроводящих прокладок при магнитокриовоздействиях

В лаборатории медицинской криологии кафедры оперативной хирургии ГОУ ВПО Нижегородской государственной медицинской академии и Научном клиническом центре медицинской криологии «онКолор» (г. Нижний Новгород) под руководством и при непосредственном участии д. м.н., профессора были апробированы при магнитокриовоздействиях мягкие магнитные теплопроводящие прослойки с Fe-металлическим и Fe–С–композитом экстемпорального изготовления.

ММК на основах 1, 2, 12 (табл. 4) и на базе заводской мази «Левомеколь» с массовой долей МН от 8 до 30% оправдали себя при магнитокриодеструкции опухолей наружной локализации. При использовании ММК выявлена новая возможность объективизации границы наступления необратимых разрушений как по ширине патологического очага, так и по глубине опухоли. Это дало возможность внести ценные дополнения в методику криолазерной деструкции опухоли.

ММК на основе мази «Диоксидин» успешно использованы при магнитокриохирургии вросшего ногтя. Отмечено, что теплопроводящие прокладки с порошком Fe–С–композита имеют большее сродство к биологическим тканям по сравнению с аналогичными ММК с порошком Fe-металлического.

ММК с Fe–С–композитом на базе мази «Диоксидин» использованы при магнитокриодеструкции атером кожи. Сделан вывод о перспективности использования ММК в качестве теплопроводящих прокладок, поскольку этот прием расширяет диапазон лечебных возможностей криохирургии.

ММК на основе мази «Левомеколь» успешно использованы в криомагнитной мирингопластике.

Обсуждение результатов.

Введение нанодисперсных частиц магнитомягких материалов (магнетита, Fe-металлического и Fe-С-композита) в мазевые основы или мази заводского производства позволяет получать композиции, обладающие комплексом следующих основных свойств:

·  высокой теплопроводностью;

·  мягкой консистенцией, обеспечивающей легкость нанесения композиции на бугристую поверхность патологического очага;

·  высокой намагниченностью, обеспечивающей магнито-механическое заполнение трещин, пустот и каналов внутри патологического очага под действием наружного МП;

·  способностью нанодисперсных частиц магнитной фазы теплопроводящих сред легко ориентироваться по силовым линиям наружного МП, обеспечивая образование теплопроводящих каналов и прохождение холода в глубину замораживаемой ткани.

Магнитные свойства мягких теплопроводящих сред зависят главным образом от магнитных свойств (намагниченности насыщения, магнитной восприимчивости, коэрцитивной силы) и дисперсности введенного магнитного материала Частицы используемого магнитного материала должны быть непременно магнитомягкими, т. е. иметь малую коэрцитивную силу. В противном случае при наложении МП произойдет их преждевременная агломерация, препятствующая заполнению композицией мелких трещин, пустот и каналов внутри замораживаемого очага.

Магнитная управляемость мазевых композиций наружным МП, т. е. их магнито-механическое взаимодействие, в значительной степени зависит от размера введенных МЧ. Очень мелкие частицы, размер которых меньше домена, переводят магнитный материал из ферромагнитного состояния в суперпарамагнитное. Спонтанная намагниченность у массивного образца и у малых ферромагнитных частиц совпадают лишь до размеров d = 2 нм. Крупные (многодоменные) частицы не образуют устойчивых суспензий. Кроме того, многодоменные частицы ухудшают магнитные свойства композиции, особенно в слабых полях. Приведенные факты определили выбор для изучения в данной работе наноразмерных магнитных материалов (~7 – 20 нм).

Частицы магнетита, полученные в настоящей работе (средний диаметр ~7 нм) и введенные в ММК, позволили провести криодеструкцию патологических очагов сложной конфигурации, любой плотности, бугристости, увеличить интенсивность проникновения холода в глубину патологического очага. Однако теплопроводность композиций с магнетитом значительно уступает таковой для композиций с порошками железа. Кроме того, намагниченность насыщения железа, как известно, выше по сравнению с таковой магнетита.

После получения порошков Fe-металлического в плазмохимическом реакторе их пассивировали в течение 4 часов в потоке азота с содержанием кислорода 1 – 2%. Указанная обработка предотвращает самовоспламенение порошков железа на воздухе при дальнейшем их использовании. После пассивации металлическое ядро частицы покрывается защитным слоем сложного состава, препятствующим растворению НЧ порошка Fe-металлического в воде. Совокупность данных рентгенофазового анализа, мёссбауэровскной и ретгенолюминесцентной спектроскопии свидетельствует о наличии в составе частиц Fe-металлического значительной доли аморфных фаз и оксидных форм железа.

В частицах Fe-С-композита металлическое ядро также покрыто защитным слоем углерода, препятствующим растворению НЧ магнитного материала в воде. В составе частиц Fe-С-композита обнаружены четыре фазы железа, высокий процент железо-углеродных структур и оксидные формы железа. Данные настоящей работы хорошо согласуются с результатами более ранних работ, в которых малую окисляемость частиц плазмохимического порошка Fe-С-композита и сохранение высокой намагниченности этих частиц в водной среде связывали с наличием в составе частиц аморфной фазы и карбида железа.

Таким образом, наличием защитных слоев на поверхности частиц Fe-металлического и Fe-С-композита можно объяснить чрезвычайно низкую растворимость этих МН в воде и отнести испытуемые субстанции (согласно ГФ XI, в. 1, с. 176) к веществам, практически нерастворимым в воде.

Разработаны три взаимозаменяемые титриметрические методики определения железа (основного элемента, определяющего теплопроводность и магнитные свойства нанодисперсных МН и ММК с указанными наполнителями). Проведена валидация предложенных методик анализа.

Приготовлены и изучены ММК с данными МН без лекарственного вещества на 12 различных мазевых основах. Показано, что, с одной стороны, ММК

на основах 1 (гидроксипропилцеллюлоза), 2 (ПЭО) и 12 (альгинат натрия) могут быть использованы при магнитокриодеструкции наружных новообразованиий. С другой стороны, срок их годности, установленный по методике «ускоренного старения», невелик и составляет не более 5 месяцев с момента приготовления.

Методами ИК спектроскопии и прямой потенциометрии установлена химическая совместимость НЧ Fe-металлического и Fe-С-композита с компонентами заводских мазей «Левомеколь», «Метилурацил», «Диоксидин», «Гентамицин», «Гепарин», «Гидрокортизон», «Ихтиоловая», «Синафлан». ММК экстемпорального изготовления с обоими МН на базе изученных заводских мазей могут быть использованы при магнитокриодеструкции патологических очагов. Удельная намагниченность ММК экстемпорального изготовления практически не зависит от природы данных МН и определяется их концентрацией. В то же время ММК с Fe-С-композитом имеют большее сродство к биологическим тканям по сравнению с аналогичными ММК с Fe-металлическим.

В пользу Fe-С-композита как компонента теплопроводящих сред для магнитокривовоздействий свидетельствуют так же известные литературные данные по чрезвычайно низкой токсичности этого материала. В этой связи необходимо заметить, что плазмохимические нанодисперсные порошки Fe-С-композита, обладающие развитой поверхностью, слипаясь, образуют устойчивые агрегаты, размер которых находится в диапазоне 50 – 300 мкм. Полученные нами данные коррелируют с результатами более ранних работ, в которых показано, что устойчивые агрегаты НЧ Fe-С-композита (средний размер 1,2 мкм) сохраняются даже после интенсивного многократного облучения водной суспензии этих частиц ультразвуком.

Порошок Fe-С-композита как магнитный носитель карминомицина и рубомицина (при внутриартериальном введении противораковых препаратов в зону злокачественной опухоли) прошел полный цикл предклинических исследований и разрешен для клинических испытаний на пациентах с третьей стадией заболевания.

Таким образом, исследования, проведенные в настоящей работе, в совокупности с известными литературными данными позволили сделать обоснованный выбор в пользу Fe-С-композита как компонента теплопроводящих сред для магнитокриовоздействий и разработать следующие критерии и нормы оценки его качества.

Критерии и нормы оценки качества порошка

железо-углеродного композита

Результаты проведенного исследования позволили сформулировать критерии и оценить нормы качества порошка Fe-С-композита как компонента теплопроводящих сред для магнитокриовоздействий.

Таблица 6

Характеристика и нормы показателей качества порошка железо-углеродного композита

Наименование показателей качества	Характеристика показателей и норм оценки качества
Описание	Пудра черного цвета без запаха, легко притягивается магнитом
Растворимость	Практически нерастворим в воде, 95%-ном этиловом спирте, хлороформе, эфире
Родственные магнитные примеси, нерастворимые в минеральных кислотах	При растворении порошка в минеральных кислотах и удалении углерода остаётся нерастворимый остаток, чувствительный к действию магнитного поля. Масса остатка не должна превышать 1,5%
Посторонние примеси в остатке, чувствительном к действию магнитного поля	В рентгенофлюоресцентных спектрах остатка нерастворимого в минеральных кислотах должны отсутствовать линии посторонних примесей
Реакции подлинности	Согласно ГФ XI, в. 1, с. 160
Магнитная гетерогенность	Менее 3% частиц не управляется магнитным полем
Удельная поверхность	Sуд. = 146 – 150 м2/г
Диаметр агломератов	Микроскопически. Средний диаметр агломерата должен укладываться в интервал от 1,2 до 300 мкм
рН водной вытяжки	Потенциометрически. Значение рН водной вытяжки из 1%-ной водной суспензии магнитного наполнителя должно лежать в интервале 7 - 8
Количественное определение	Титриметрически (дихроматометрически, перманганатометрически). Массовая доля железа в магнитном наполнителе должна укладываться в интервал от 38 до 60%

ВЫВОДЫ

1. На основании изучения состава и свойств нанодисперсных фаз магнетита, железа металлического, железо-углеродного композита – компонентов магнитных лечебных средств нового поколения – разработаны оптимальные составы, аналитические способы и методики оценки качества новых магнитных лечебных средств – теплопроводящих сред для магнитокриовоздействий.

Обоснована целесообразность использования нанодисперсных магнитомягких материалов в качестве компонентов теплопроводящих сред для магнитокриодеструкции патологических очагов.

2. Показано, что нанодисперсные порошки железа металлического и железо-углеродного композита, полученные плазмохимическим методом, не содержат водорастворимых примесей, относятся к веществам практически нерастворимым в воде, характеризуются низкими показателями микробиологический обсеменённости.

3. Разработаны валидированные титриметрические методики определения железа в плазмохимических нанодисперсных фазах магнитных наполнителей и магнитных мазевых композиций с железом металлическим и железо-углеродным композитом.

4. Установлено, что важнейшая характеристика теплопроводящих сред – теплопроводность композиций с железом металлическим превосходит теплопроводность композиций с магнетитом.

5. Методами прямой потенциометрии и ИК спектроскопии доказано отсутствие химических взаимодействий нанодисперсных фаз железа металлического и железо-углеродного композита с компонентами мазей заводского производства.

6. Установлен срок годности магнитных мазевых композиций с железо-углеродным композитом.

7. Установлено, что удельная намагниченность магнитных мазевых композиций с железом металлическим и железо-углеродным композитом практически не зависит от природы магнитного наполнителя и определяется их концентрацией.

8. Магнитные мазевые композиции оказались эффективными в качестве теплопроводящих сред при магнитокриодеструкции патологических очагов в опытах in vivo.

Теплопроводящие среды с железо-углеродным композитом имеют большее сродство к биологическим тканям по сравнению с железом металлическим.

9. Разработаны критерии и нормы оценки качества плазмохимического порошка железо-углеродного композита как компонента новых теплопроводящих лечебных средств для магнитокриодеструкции патологических очагов.

10. Результаты исследований рекомендованы для использования в медицинской практике и прошли предварительную апробацию.

Список опубликованных работ по теме диссертации

1. , , Шабалки - на ММЛФ в криохирургии и криотерапии нёбных миндалин // Медицинская криология. Выпуск 3. Международный сб. научных трудов. – Россия, Нижний Новгород, 2002. – С. 40 – 47.

2. , , Харито - нов магнитных композиций для криохирургии // В кн. «Новое в практической криологии». Труды международной научно-практической конференции. – Москва, 2004. – С. 55 – 56.

3. , , Харитонов магнитных композиций для криохирургии и криотерапии небных миндалин // Медицинская криология. Выпуск 5. Международный сб. научных трудов.– Россия, Нижний Новгород, 2004.– С. 208 – 209.

4. , , Цыбусов качества магнитных лекарственных средств для криологии // Медицинская криология. Выпуск 6. Международный сб. научных трудов. – Россия, Нижний Новгород, 2006. – С. 179 – 181.

5. , , Краснюк пригодности нового железо-углеродного порошка как компонента магнитной мазевой композиции для криохирургии и криотерапии // Медицинская криология. Выпуск 6. Международный сб. научных трудов. – Россия, Нижний Новгород, 2006.– С. 181 – 184.

6. , , Цыбусо - ва Т. Н., Добринский лекарственные композиции в криохирургии опухолей // Медицинская криология. Выпуск 6. Международный сб. научных трудов. – Россия, Нижний Новгород, 2006.– С. 75 – 78.

7. , , Шабалки - на криогенной подготовки ложа лоскута при магнитомирингопластике // Медицинская криология. Выпуск 6. Международный сб. научных трудов. – Россия, Нижний Новгород, 2006.– С. 152 – 155.

8. , , Глебов пригодности нанодисперсного железо-углеродного-композита как компонента магнитных мазевых композиций для криохирургии // В кн. материалов конференции «Инновационные технологии в медицине». – Саров, 2006 (ноябрь). – С. 119 – 120.

21

9. , , Цыбусов качества магнитных лекарственных средств // 12-я Международная Плёсская конференция по магнитным жидкостям. Сб. научных трудов. Плёс, Россия, 2006. - С. 305 – 306.

10. , , Глебов пригодности железо-углеродного порошка как компонента магнитной мазевой композиции для криохирургии и криотерапии небных миндалин // 12-я Международная Плёсская конференция по магнитным жидкостям. Сб. научных трудов. Плёс, Россия, 2006. - С. 307 – 310.

11. , , Цыбусов -химическое исследование мелкодисперсных порошков – компонентов мазевых композиций для магнитокриотерапии и магнитокриохирургии нёбных миндалин // 12-я Международная Плёсская конференция по магнитным жидкостям. Сб. научных трудов. Плёс, Россия, 2006. - С. 424 – 426.

12. , , Шабалки - на ММЛФ на этапе криогенной подготовки ложа лоскута при магнитомирингопластике // 12-я Международная Плёсская конференция по магнитным жидкостям. Сб. научных трудов. Плёс, Россия, 2006. - С. 427 – 430.

13. , , Шабалкина лекарственные средства в криохирургии опухолей // 12-я Международная Плёсская конференция по магнитным жидкостям. Сб. научных трудов. Плёс, Россия, 2006. - С. 431 – 433.

14. , , Цыбусов и исследование магнитных композиций с нанодисперсным железо-углеродным порошком на гидрофильных основах для магнитокриотонзиллэктомии // Всероссийская научная конференция «Физико-химические и прикладные проблемы магнитных дисперсных наносистем». - Ставрополь, 2007. - С. 59 – 62.

15. , , Черкасо - ва О. Г., Шабалкина мягкой магнитной лекарственной формы в реконструктивной хирургии уха. // Всероссийская научная конференция «Физико-химические и прикладные проблемы магнитных дисперсных наносистем». - Ставрополь, 2007. - С. 273 – 276.

16. , , Краснюк титриметрических методик определения железа в магнетитовых пастах-концентратах // Фармация– №4. - С. 17 – 19.

17. , , Арзамасцев композиции с магнетитом для магнитокриодеструкции патологических очагов // Нижегородский медицинский журнал–№4. - С. 55 – 60.

18. , , В., , Шабалкина криохирургия вросшего ногтя и атером с использованием ферромагнитных теплопроводящих сред и кислородной криоконденсации // 13-я Международная Плёсская конференция по нанодисперсным магнитным жидкостям. Сб. научных трудов. Плёс, Россия, 2008. - С. 352 – 357.

19. Шабалкина магнитные материалы и современные направления их использования в медицине и фармации // Фармация– №5. - С. 57 – 60.

20. Шабалкина мазевых композиций для криохирургии // Фармация– №4. - С. 9 – 11.