На правах рукописи
КЛИНИКО-ПАТОГЕНЕТИЧЕСКИЕ АСПЕКТЫ
ПРЕДМЕНСТРУАЛЬНОГО СИНДРОМА
14.00.01.- акушерство и гинекология
АВТОРЕФЕРАТ
диссертации на соискание ученой степени
кандидата медицинских наук
Москва – 2007
Работа выполнена в Московской Медицинской Академии
имени И. М. СЕЧЕНОВА
Научный руководитель:
член-корреспондент РАМН,
доктор медицинских наук,
Заслуженный деятель науки РФ,
профессор
Официальные оппоненты:
Доктор медицинских наук,
профессор
Доктор медицинских наук,
профессор
Ведущее учреждение: Московский Областной Научно-Исследовательский Институт Акушерства и Гинекологии
Защита диссертации состоится «__» __________ 2007 г. в _____ часов
на заседании диссертационного совета Д.208.040.03 при Московской
Медицинской Академии ( , строение 2)
С диссертацией можно ознакомиться в Центральной медицинской научной библиотеке ( г. Москва, Нахимовский проспект, дом 49)
Автореферат разослан «__» ___________ 2007 г.
Ученый секретарь
Диссертационного совета,
доктор медицинских наук,
профессор
ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ
Актуальность темы.
Предменструальный синдром (ПМС) представляет собой патологический симптомокомплекс, который проявляется во второй половине менструального цикла и характеризуется психоэмоциональными, вегетососудистыми и метаболическими расстройствами. ПМС встречается в репродуктивном возрасте, и частота его составляет 10 % - 85 %.
Сложность лечения таких больных заключается в том, что несмотря на многочисленные схемы и методы терапии уменьшение или полное исчезновение симптомов в большинстве случаев отмечается только на фоне лечения, а после его прекращения клинические признаки ПМС возникают вновь что, несомненно, разочаровывает и пациенток, и врачей [Dickerson L. M., 2003,]. Несмотря на многочисленные этиологические факторы, вызывающие ПМС, патогенез данного патологического состояния изучен недостаточно [Backstrom T., 2003].
Данные литературы, в основном, касаются особенностей течения и терапии ПМС у женщин позднего репродуктивного и пременопаузального возраста. Однако в последние годы стали появляться сведения о повышении частоты встречаемости синдрома у женщин 20 – 30 лет. Соответственно, результаты многочисленныхисследований посвященные этиологическим факторам ПМС, способствуют разработке различных схем и методов лечения, причем, преимущественно гормональными препаратами, с весьма противоречивыми положительными результатами (10 – 90 % эффективности) [Steiner M., 1997].
В связи с вышеизложенным, требует уточнения влияние этиологических факторов на развитие ПМС у женщин разного возраста, и разработка максимально эффективных методов терапии.
Таким образом, предменструальный синдром – это достаточно часто встречающаяся патология, однако этиология и патогенез этого многогранного патологического состояния еще недостаточно изучены [Beckwoldt M., 2002] Кроме того, нет ни одного лекарственного препарата, который бы был эффективен в отношении всех симптомов ПМС одновременно [Legros S., 1999].
Цель исследования: оценка эффективности диагностики и различных методов лечения больных с ПМС в зависимости степени тяжести и интенсивности проявления заболевания.
Задачи исследования:
1. Изучить особенности клинического течения ПМС, его частоту и степени тяжести у женщин разных возрастных групп.
2. Оценить особенности гормональных изменений в патогенезе развития ПМС в зависимости от степени тяжести ПМС.
3. Определить вегетативный статус пациенток ПМС при помощи кардиоинтервалографии.
4. Разработать схемы лечения ПМС в зависимости от особенностей клинического течения.
Научная новизна исследования.
1. Определен характер клинического течения ПМС и частота проявления различных степеней тяжести ПМС у женщин репродуктивного возраста.
2. Уточнена роль гормональных нарушений, в частности гипопрогестеронемии, в генезе развития ПМС при различных его формах и степенях тяжести.
3. Изучен вегетативный статус при ПМС с помощью метода кардиоинтервалографии и охарактеризованы адаптационно-компенсаторные возможности организма.
4. Разработана рациональная схема терапии больных с ПМС, включая гормональные и психотропные препараты, определена эффективность и отдаленные результаты лечения.
Практическая значимость.
Разработаны патогенетически обоснованные методы терапии в зависимости от особенностей клинического течения ПМС.
Пациенткам с легкой и средней степенью тяжести ПМС возможно назначать эстроген-гестагенный препарат с антиминералокортикоидными свойствами (при симптомах нарушения водно-солевого обмена и при необходимости контрацепции) или дневной транквилизатор тофизопам (при ведущих в клинической картине заболевания психоэмоциональных симптомах).
Женщин со средней и тяжелой степенью ПМС при выраженных нейровегетативных и неврологических симптомах заболевания необходимо вести совместно с неврологами-вегетологами и назначать препараты ингибиторы обратного захвата серотонина, как флуоксетин, с индивидуально подобранной схемой лечения, длительностью и дозами.
Предлагаемые методики могут быть успешно применены в амбулаторных и стационарных учреждениях не только гинекологического профиля для диагностики состояния пациенток с ПМС.
Подтверждена целесообразность применения у больных с ПМС для выявления выявления симптомов и степени тяжести ПМС и оценки эффективности лечения в динамике.
Определение уровней эстрадиола и прогестерона в обе фазы менструального цикла позволяет выявить группу больных с относительной гипопрогестеронемией, которой, возможно, требуется специфическое лечение препаратами прогестерона.
Применение автоматизированной компьютерной КИГпри обследовании больных с ПМС позволяет с новых методологических позиций значительно расширить и облегчить оценку их регуляторных и защитно-приспособительных механизмов, как на этапе обследования, так и в процессе лечения. Метод является высокоинформативным, безопасным и не имеет противопоказаний.
Основные положения диссертации, выносимые на защиту:
1. ПМС – патологическое состояние женщин активного репродуктивного возраста, возникающее на фоне регулярного менструального цикла, развитию которого предшествуют предрасполагающие факторы – тяжелые стрессовые ситуации, неврологические заболевания, осложненный акушерско-гинекологический анамнез (80,5 % пациенток). Гормональные нарушения по типу гипопрогестеронемии и относительной гиперэстрогении диагностируются в 12,6 % и зависят от особенностей клинического течения ПМС.
2. Сопоставление степени тяжести ПМС и интенсивности предъявляемых жалоб свидетельствует о том, что при легкой и средней степени тяжести преобладают вегето-сосудистые симптомы и признаки нарушений водно-солевого обмена. При нарастании интенсивности симптомов до 5 – 6 баллов и тяжелой степени синдрома – тяжелые психоневрологические нарушения.
3. У пациенток с ПМС с легкой и средней степенью проявлений заболевания при выраженных симптомах нарушений водно-солевого обмена и необходимости контрацепции, эффективна терапия эстроген-гестагенным препаратом с антиминералокортикоидным действием, а при преобладании психо-эмоциональных симптомов – дневным транквилизатором тофизопамом. При ПМС с тяжелыми психо-неврологическими жалобами первым этапом терапии является назначение препаратов из класса ингибиторов обратного захвата серотонина. Дозы и длительность терапии определяется индивидуально, учитывая отсутствие стойкого эффекта лечения ПМС.
Апробация работы
Апробация диссертации состоялась 13.03.2007 на научной конференции кафедры акушерства и гинекологии факультета послевузовского профессионального образования врачей Московской Медицинской Академии им. .
Материалы работы доложены на VII Российском Форуме «Мать и дитя» (11 – 14 октября 2005 года).
Внедрение в практику
Результаты исследования внедрены в клиническую практику клинической базы кафедры – отделения гинекологии Городской клинической больницы № 33 им. А.А. Остроумова, и в учебный процесс на циклах повышения квалификации врачей, проводимых кафедрой акушерства и гинекологии факультета послевузовского профессионального образования врачей Московской Медицинской Академии им. .
Публикации
По материалам диссертации опубликовано 9 печатных работ.
Объем и структура диссертации
Диссертационная работа изложена на 152 страницах печатного текста и состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, главы собственных исследований, обсуждения полученных результатов, выводов, практических рекомендаций, списка литературы, включающего 58 отечественных и 193 зарубежных литературных источников. Диссертация исслюстрирована 1 рисунком, 52 таблицами.
СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ
Материалы и методы исследования.
Для достижения поставленной цели и решения задач исследования проведено обследование 143 пациентки с ПМС.
Обследование и наблюдение пациенток осуществляли в отделениях вегетологии и гинекологии Городской Клинической Больницы им. проф. № 33 (главный врач – ) и в поликлинике Министерства Экономического Развития и Торговли России (главный врач – ) г. Москвы.
Критериями включения для пациенток с ПМС в исследование явились:
· Регулярный ритм менструаций с длительностью цикла 24 – 35 дней;
· Репродуктивный возраст;
· Нормальные уровни пролактина, андрогенов и гормонов щитовидной железы;
· Нормальная кольпоскопическая картина и нормальные результаты онкоцитологии.
Критерии исключения из исследования:
· Беременность и лактация;
· Наличие очаговой патологии молочных желез;
· Опухоли матки и яичников неуточненного генеза, гиперпластические процессы эндометрия, генитальный эндометриоз, дисфункциональные маточные кровотечения неуточненного генеза;
· Острые воспалительные заболевания органов малого таза;
· Тяжелая соматическая патология в анамнезе – заболевания сердечно-сосудистой, мочевыделительной, пищеварительной, дыхательной систем, болезни крови;
· Сахарный диабет, заболевания щитовидной железы, надпочечников, заболевания других эндокринных желез, в том числе метаболический синдром.
Диагноз ПМС ставили на основании жалоб пациенток: головные боли, раздражительность, плаксивость, масталгия, нарушение концентрации и снижение активности, гипергидроз, отечность, увеличение массы тела, головокружения и другие. Все перечисленные симптомы появлялись у пациенток циклически после овуляции во II фазу цикла и прекращались в первые дни нового менструального цикла.
У всех обследованных пациенток собирали анамнез по специально разработанной схеме (индивидуальная карта пациентки).
При анализе жалоб обращали внимание на время появления первых симптомов заболевания, возможные причины возникновения заболевания, проводимую ранее терапию.
Для оценки степени интенсивности предменструальных жалоб больных использовали менструальный дистресс-опросник Рудольфа Муса (МДО; R. H.Moos, 1969), который представляет собой 8-компонентную шкалу, включающую 47 симптомов. Степень проявления вышеуказанных симптомов определяется по балльной системе: 1 балл – отсутствие патологических проявлений; 2 балла – мало заметные проявления; 3 балла – явные, слабые; 4 балла – явные, средней интенсивности; 5 баллов – явные, выраженные; 6 баллов – острые, лишающие пациентку трудоспособности.
Заполнение опросника проводилось с пациенткой совместно во II фазу менструального цикла в период манифестации клинической симптоматики до начала терапии. Опросник позволил оценить тяжесть течения ПМС, провести анализ изменений симптоматики в динамике и определить эффективность проводимой терапии.
При объективном обследовании учитывали: особенности телосложения; состояние кожных покровов; особенности оволосения; Индекс массы тела – (рост (м)2 / вес (кг) (норма 18,5 – 24,9; ВОЗ, 1997).
До начала лечения всем больным на 5 – 7-й день менструального цикла выполняли ультразвуковое исследование щитовидной железы, молочных желез и органов малого таза проводились, на аппарате Мedison SA 9900 (Южная Корея) с использованием трансабдоминального конвексного, эндовагинального конвексного и линейного конвексного датчиков с рабочем диапазоне частот ультразвуковой системы.
Гинекологическое исследование проводили по общепринятой схеме. Исследовали мазки на онкоцитологию и проведили расширенную кольпоскопию с помощью кольпоскопа Leisegang, модель ID (K. Storz, Германия).
Особенности секреции эстрадиола (Е2) и прогестерона (П) изучены в I фазу менструального цикла (на 5 – 7й день) и во II фазу цикла у всех больных с вычислением среднестатистических показателей. Оценка функции желтого тела включала в себя определение уровня П на 17-й, 21-й и 24-й дни цикла.
Уровни пролактина, андрогенов (Т – тестостерона и ДЭАС - дегидроэпиандростерон-сульфата) и гормонов щитовидной железы (ТТГ – тиреотропного гормона, Т4 св. – тироксина (свободная фракция) и АТ к ТПО – антител к тиреопероксидазе) определены на 5 – 7-й дни менструального цикла. Пациентки с гиперандрогенией и гиперпролактинемией по данным гормонального обследования и с патологией щитовидной железы по данным клинико-гормонального и ультразвукового исследования в группу обследованных женщин не были включены. В качестве нормативных критериев использовали показатели лаборатории эндокринологии Научного Центра Акушерства, Гинекологии и Перинатологии РАМН (руководитель – проф. ), где проводились гормональные исследования.
Метод компьютерной кардиоинтервалографии (КИГ) применен нами при обследовании больных с ПМС для изучения регуляторных и защитно-приспособительных механизмов. Компьютерный анализ данных КИГ выполняли с помощью диагностического программно - аппаратного комплекса «Доктор-А» («НИЦ БКБ», Москва), версии Анализ КИГ позволяет также получить информацию об общем вегетативном статусе и системном вегетативном балансе.
Исследование проводили всем 143 женщинам в лютеиновую фазу цикла при максимальном проявлении клинических симптомов ПМС. Запись КИГ проводили в положении женщины лежа на спине в течение 40 минут. За время исследования регистрировали от 2400 до 4000 кардиоинтервалов.
Дизайн исследования
Клинико-лабораторное обследование всех 143 больных до начала лечения включало в себя:
1. Сбор анамнеза, заполнение индивидуальной карты и опросника, индивидуальное планирование обследования и лечения.
2. Двуручное влагалищно-абдоминальное исследование, взятие мазков на онкоцитологию, РКС.
3. УЗИ органов малого таза, молочных желез, щитовидной железы в I фазу менструального цикла. Гормональные исследования: I фаза менструального цикла (ПРЛ, Т, ДЭАС, ТТГ, Т4 св., АТ к ТПО, Е2, П – на 5-7й дни цикла); II фаза менструального цикла (Е2 – на 21й день цикла, П – на 17й, 21й и 24й дни цикла).
4. КИГ во II фазу менструального цикла.
На 6-м месяце лечения повторно во II фазу менструального цикла заполняли опросник совместно с больными и повторяли КИГ.
В 3-м менструальном цикле после отмены лечения вновь были изучены уровни гормонов: I фаза менструального цикла цикла (Е2, П – на 5-7й дни цикла); II фаза менструального цикла (Е2 – на 21й день, П – на 17й, 21й и 24й дни цикла).
Во II фазу в 3-й раз заполняли опросник и проводили КИГ.
Результаты исследований и их обсуждение
В связи с поставленной целью согласно критериям отбора, обследовано 143 пациентки, обратившихся в клинику с жалобами и клиническими симптомами ПМС, в возрасте от 19 до 40 лет. Средний возраст составил 28,2±3,4 года. Все обследованные женщины предъявляли жалобы на различные проявления ПМС на протяжении от 1 года до 13 лет.
Согласно данным литературы частота ПМС составляет 10 – 85 %. Чаще всего ПМС выявляется у наиболее активной и работоспособной группы женщин 35 – 45 лет (Angst J., 2001; Cohen L. S., 2002; Dickerson L. M, 2003), в то время, как , (1987) отмечают, что ПМС является патологией женщин преимущественно 45 – 49 лет.
Согласно полученным нами данным, 74 пациентки, обратившихся в клинику с жалобами на ПМС, были в возрасте 26 – 30 лет. Таким образом, эти результаты свидетельствуют о том, что за последние 10 – 15 лет ПМС стал встречаться гораздо чаще у женщин раннего репродуктивного возраста на фоне регулярного ритма менструаций.
Наиболее частыми жалобами, с которыми обращались пациентки, явились психоэмоциональные нарушения, изменения водно-солевого баланса и неврологические жалобы, что практически не отличается от ранее проведенных исследований (Dickerson L. M, 2003; ACOG, 2000).
Анализ вероятных причин развития ПМС показал, что у 80,5 % женщин удалось выявить предрасполагающие к развитию ПМС факторы, такие как: наследственная предрасположенность (10,5%); искусственные и самопроизвольные аборты, осложненные роды, оперативные вмешательства по поводу внематочной беременности (40,6%); тяжелые стрессовые ситуации (18,2%), что соотвествует данным литературы [Trunnell E. P., 1988; Beck L. E., 1990]. Сообщения о возникновении ПМС после травм головного мозга в доступной литературе нами не найдено, однако у 11,2% больных в анамнезе было сотрясение головного мозга.
При изучении особенностей соматических заболеваний женщин с ПМС выявлено, что наиболее частой патологией в (30,8%) явились заболевания нервной системы в виде головной боли, головокружения и мигрени, которые на 2 – 4 года предшествовали клиническим проявлениям ПМС. Эти данные свидетельствуют о том, что перечисленная выше патология нервной системы могла явиться фоном для последующего развития ПМС. Характер и частота заболеваний сердечно-сосудистой, пищеварительной, мочевыделительной и эндокринной систем, а также частота оперативных вмешательств у пациенток с ПМС не отличается от аналогичных данных в популяции.
Анализ особенностей менструальной функции показал, что ПМС возникает у пациенток с регулярным ритмом менструаций и сохраненной овуляцией, что не отличается от сообщений Beck L. R, 1994, Freeman E. W., 1997, Steiner M., 1997, причем у подавляющего большинства пациенток (63,6%) репродуктивный функция была сохранена. У 36,4% женщин беременностей не было.
При объективном обследовании патологических отклонений не было выявлено ни у одной больной (телосложение, ИМТ, кожные покровы, гирсутизм).
При ультразвуковом исследовании органов малого таза патологии не было выявлено. Несмотря на то, что 80,5 % пациенток с ПМС предъявляли жалобы на болезненность и отек молочных желез, при УЗИ фиброзно-кистозная болезнь не была подтверждена ни у одной из них.
Характеристика основных симптомов ПМС проводилось на основании данных Менструального Дистресс-Опросника Рудольфа Муса (R. Moos), позволяющего оценить 47 симптомов заболевания.
Длительность жалоб на ПМС колебалась от 3 до 12 дней, и в среднем составила 6,8 ± 0,18 дней. Длительность течения ПМС – 6,2 ± 2,3 лет. У 67 больных (46,9%) длительность ПМС была в пределах от 1 до 5 лет, 55 пациенток (38,4%) – от 6 до 10 лет и 21 женщина (14,7%) – более 10 лет.
К моменту начала исследования 84 пациентки (58,7%) уже получали терапию по поводу ПМС, при этом у,7%) лечение было неэффективным. Средняя продолжительность проводимого лечения составила 1,6 ± 0,7 года и колебалась в пределах от 6 месяцев до 5 лет.
Оценка симптоматики ПМС по 6-балльной системе показала, что у ,3%) из 143 больных интенсивность симптомов по МДО Р. Муса была 1 – 4 балла. У остальных,7%) больных степень выраженности симптомов соответствовала 5 – 6 баллам.
На основании полученных данных уже при первом опросе больных отмечено, что у большинства из них преобладали жалобы психоэмоционального характера: раздражительность - 88,1%, плаксивость - 79,7%, снижение работоспособности и активности - 69,2%, сонливость - 42,0%, затруднение концентрации и внимания - 37,8%. Симптомы нарушения водно-солевого обмена проявлялись в виде мастодинии (80,4%), отечности перед менструацией (55,2%) и увеличении массы ,0%) и встречались практически у каждой второй пациентки с ПМС. Все остальные симптомы встречались с частотой менее 10%.
Степень тяжести ПМС оценивали по классификации S. E. Abraham (1986) по 3 степеням. У 62 пациенток (43,4%) была диагностирована легкая степень течения ПМС, у,4%) – средняя степень и у 19 женщин (13,2%) – тяжелая степень течения ПМС.
Таблица 1. Распределение больных по степени тяжести ПМС.
Степень тяжести ПМС (по S. E.Аbraham) | Степень проявления симптомов ПМС (по Р. Мусу) | |||
1 – 4 балла n=112 | 5 – 6 баллов n=31 | |||
Абс. | % | Абс. | % | |
Легкая степень | 62 | 55,4 | - | - |
Средняя степень | 50 | 44,6 | 12 | 38,7 |
Тяжелая степень | - | - | 19 | 61,3 |
Нами проведено сопоставление степени тяжести ПМС и интенсивности проявления симптомов, соответственно опроснику Р. Муса (Таблица 1). Установлено, что при легкой степени тяжести интенсивность симптомов составила 1 – 4 балла. При средней степени у подавляющего большинства больных (80,6%) интенсивность симптомов составила 1 – 4 балла, а у (19,4%) – 5 – 6 баллов. Т. е. группа пациентов со средней степенью тяжести ПМС крайне неоднородна по количеству и интенсивности жалоб и представляла собой наибольшие трудности в диагностике данной патологии. Группа пациентов с тяжелой степенью ПМС и интенсивностью симптомов 5 – 6 баллов явилась наиболее тяжелой клинической группой среди всех обследованных пациенток.
У больных с легкой и средней степенью тяжести ПМС при интенсивности симптомов 1 – 4 балла наиболее часть отмечались раздражительность, плаксивость, изменения настроения, увеличение массы тела, появление отеков и мастодиния, т. е. симптомы вегето-сосудистых нарушений и нарушения водно-солевого обмена.
При средней и тяжелой степени ПМС и интенсивности симптомов 5 – 6 баллов преобладали такие клинические симптомы, как головные боли, панические атаки, депрессия, сердцебиение, мигрень и головокружение, т. е. психо-неврологические симптомы.
В доступной нам литературе сравнительного анализа степени тяжести ПМС и интенсивности проявления симптомов в зависимости от клинических форм не найдено.
Согласно полученным результатам при анализе клинических форм ПМС нейропсихическая форма выявлена в 55 случаях (38,5%), а отечная форма – у 46 пациенток (32,2%), реже цефалгическая форма (37 больных – 25,8%) и кризовая - у 5 пациенток (3,5%).
Препараты и схемы лечения подбирали в зависимости от степени тяжести заболевания (классификация S. Е.Abraham) и интенсивности симптомов (МДО Р. Муса).
Для анализа клиничеких проявлений на фоне лечения и оценки эффективности терапии, обследованные пациентки были разделены на 3 группы:
1 группа – 62 пациентки и интенсивностью проявлений симптомов 1 – 4 балла получали комбинированный эстроген-гестагенный препарат, содержащий 30 мкг этинилэстрадиола и 3 мг дроспиренона. Препарат назначали по контрацептивной схеме: с 1-го дня менструального цикла по 1 таблетке в день, предпочтительно в вечернее время, в одно и то же время в течение 21 дня с последующим 7-дневным перерывом. Длительность лечения составляла 6 месяцев.
Показанием к выбору данного препарата явилось наличие в нем гестагенного компонента дроспиренона, являющегося производным спиронолактона, обладающего антиминералокортикоидным свойством. Благодаря этому, дроспиренон способен нейтрализовать вызываемую эстрогенами стимуляцию выработки альдостерона и предотвращать симптомы задержки жидкости в организма – напряженность молочных желез, увеличение массы тела, отечность.
2 группа – 50 пациенток с легкой и средней степенью ПМС с интенсивностью симптомов 1 – 4 балла получали дневной транквилизатор тофизопам. Препарат назначали внутрь два раза в день – утром и в середине дня не позднее чем в 15 – 16 часов по 50 мг непрерывно в течение 6 месяцев. Тофизопам представляет собой дневной транквилизатор, из группы производных бензодиазепина, оказывает анксиолитическое действие, не сопровождающееся седативным, действием.
3 группа – 31 пациентка с тяжелой степенью ПМС и с интенсивностью симптомов 5 – 6 баллов получала ингибитор обратного захвата серотонина флуоксетин, в дозе по 20 мг 2 раза в сутки в течение 6 месяцев. Лечение и изменение дозы препарата проводилось совместно с вегетологами-неврологами.
Больным 2 и 3 группы рекомендовалась контрацепция барьерными методами во избежании наступления беременности на фоне приема препаратов. Все препараты, использованные нами в исследовании для лечения больных с ПМС, зарегистрированы в России.
У женщин 1–й группы (62 пациентки) преобладали психо-эмоциональные и вегето-сосудистые симптомв в виде раздражительности (85,5%), плаксивости (77,4%), головных болей (67,7%), снижения работоспособности и активности (66,1%). Второе по частоте место занимали симптомы нарушения водно-солевого обмена (мастодиния – 82,3%, отечность – 59,7%, увеличение массы тела – 54,8%). Интенсивность проявления симптомов (по Р. Мусу) составила 1 – 4 балла.
В процессе обследования больных до начала лечения, при оценке степени тяжести ПМС отмечено, что легкая и средняя степень тяжести встречались практически с одинаковой частотой (54,8% и 45,2% соответственно).
Клинические формы ПМС проявлялись преимущественно в виде нейропсихической (43,5%) и отечной (37,1%). Цефалгическая форма диагностирована у 19,4% женщин.
Учитывая весьма разноречивые данные литературы об особенностях гормональных нарушений у пациенток с ПМС, проведен тщательный анализ этих показателей. Пациентки с гиперандрогенией и гиперпролактинемией по данным гормонального обследования и с патологией щитовидной железы не были включены в исследование.
Менструальный цикл был регулярным и овуляторным у всех 143 пациенток с ПМС. У больных 1 группы наличие овуляторных циклов подтверждено достоверным повышением уровня прогестерона (p<0,05) во II фазу по сравнению с I фазой (I фаза – 1,1 нмоль/л (0,8 – 1,2 нмоль/л) и II фаза – 29,5 нмоль/л (24,2 – 34,0 нмоль/л)).
Уровень эстрадиола в I и II фазу цикла достоверно не отличался от нормы и соответствовал показателям нормального овуляторного цикла: I фаза – 242,6 пмоль/л (228 – 292 пмоль/л), p<0,05, II фаза – 223,2 пмоль/л (120 – 350 пмоль/л, p<0,05). Наибольший интерес представляют собой данные о содержании прогестерона, характеризующего функцию желтого тела. Достоверное снижение концентрации гормона на 17-й, 21-й и 24-й дни цикла отмечены лишь у 17,7% пациенток. Уровень прогестерона на 17-й день цикла составил 19,7 нмоль/л (24,2 – 34,0 нмоль/л, p<0,05), на 21-й день – 24,2 нмоль/л (24,2 – 34,0 нмоль/л, p<0,05), на 24-й день – 13,5 нмоль/л (24,2 – 34,0 нмоль/л, p<0,05). У остальных 82,3% больных концентрация прогестерона соответствовала нормальным показателям (p17<0,05, p21<0,05, p24<0,05). Таким образом, нарушение функции желтого тела, характеризующаяся снижением уровня прогестерона на фоне нормального уровня эстрадиола, как одна из причин ПМС, в нашем исследовании подтверждена лишь у 17,7% пациенток 1 группы.
Результаты кардиоинтервалографии свидетельствуют о том, что имеется увеличение нагрузки на механизмы адаптации и повышена нагрузка на адаптационно-компенсаторные механизмы.
Обследование больных на 6-м месяце лечения позволило отметить достоверное снижение частоты таких симптомов, как мастодиния, увеличение массы тела, отечность (эффективность – 56,9 – 50,0 %), что вероятно, можно объяснить влиянием антиминералокортикоидного действия гестагена, входящего в состав препарата – дроспиренона, аналогично данным при проведенных клинических исследованиях.
Снижение частоты и интенсивности проявления психоневрологических симптомов (плаксивость, раздражительность, головные боли) на 39,6 – 49,1% на фоне приема эстроген-гестагенного препарата, также как в исследовании Boschitch А., 2000, мы объясняем временным подавлением овуляции и исключением влияния эндогенного прогестерона на центральные нейрорегуляторные механизмы, лежащие в основе описанных выше симптомов.
Согласно данным литературы, на фоне эстроген-гестагенной терапии возможно снижение частоты ряда симптомов ПМС, однако полного выздоровления пациенток добиться не удается [Tiemstra J. D., 1998; Graham C. A., 1992]. Как и в нашем исследовании, эффективность терапии незначительна и носит временный характер.
Учитывая значительное уменьшение частоты различных симптомов ПМС, отмечено изменение соотношения степеней тяжести заболевания. Так, достоверное увеличилось количество больных с легкой степенью тяжести ПМС (с 58,4% до 77,4%) и, соответственно, уменьшилось количество больных со средней степенью (с 45,2% до 22,6%).
На фоне лечения эстроген-гестагенным препаратом отмечается достоверное улучшение показателей кардиоинтервалографии, а именно «средние» и «нормальные» адаптационно-компенсаторные возможности диагностированы у 87,1%. Улучшение показателей кардиоинтервалографии свидетельствует о том, что на фоне ингибирующего влияния эстроген-гестагенного препарата происходит нормализация баланса ВНС. За счет улучшения самочувствия и уменьшения количества и интенсивности жалоб больные субъективно оценивают свое состояние как хорошее.
Побочный эффект лечения проявился в виде межменструальных мажущих кровянистых выделений из половых путей (7 пациенток – 11,3%) в первом месяце приема. В последующие циклы лечения нарушений менструального цикла отмечено не было.
Обследование больных после отмены терапии. При изучении отдаленных результатов терапии эстроген-гестагенным препаратом в 3-м цикле отмечено достоверное снижение симптомов нарушения водно-солевого обмена (эффективность 32,4 – 19,6%). Что касается психо-эмоциональных симптомов, то частота их к 3-му циклу отмены препарата соответствовала исходным показателям.
Соответственно, снижение частоты ряда предменструальных симптомов явилось причиной незначительного увеличения числа пациенток с легкой степенью заболевания (с 58,4% до 62,9%) за счет уменьшения средней степени.
Частота и особенности течения клинических форм ПМС в процентном соотношении соответствовали показателям до лечения. Полученные нами данные свидетельствуют о возможности положительной динамики ПМС при назначении эстроген-гестагенных препаратов только на фоне проводимой терапии. После восстановления спонтанного менструального цикла и овуляции, практически все симптомы заболевания восстанавливались практически с той же частотой и интенсивностью.
Данные гормонального обследования после отмены лечения свидетельствуют о восстановлении нормального уровня эстрадиола в I и II фазе менструального цикла (соответственно, 246,6 пмоль/л, p<0,05 и 232,5 пмоль/л, p<0,05). Что касается особенностей секреции прогестерона у 11 пациенток (17,7%) с гипопрогестеронемией до начала лечения, то в 3-м цикле отмены препарата уровень прогестерона в этой группе оставался достоверно сниженным и «ребаунд-эффект» не был подтвержден ни у одной пациентки. Эти данные, подтверждают сообщения зарубежных автором об отсутствии стойкого терапевтического эффекта при лечении ПМС препаратами прогестерона и комбинированными эстроген-гестагенными препаратами [Daugherty J. E, 1998; А, 2002; Steiner M., 1997; А, 2005].
Данные кардиоинтервалографии подтверждают отсутствие стойкого клинического эффекта лечения ПМС эстроген-гестагенным препаратом, т. к. показатели в 3-м цикле отмены практически не отличались от исходных.
2 группа (50 больных) по клинической картине заболевания была идентична 1 группе. Также преобладали психо-эмоциональные, вегето-сосудистые проявления. Второе по частоте место занимали симптомы нарушения водно-солевого обмена. Интенсивность проявления симптомов (по Р. Мусу) составила 1 – 4 балла.
Обследование больных до лечения. При оценке степени тяжести ПМС отмечено, что легкая и средняя степень тяжести ПМС встречались практически с одинаковой частотой (56,0% и 44,0% соответственно).
Клинические формы ПМС проявлялись преимущественно в виде нейропсихической (42,0%) и отечной (40,0%). Цефалгическая форма диагностирована у 18,0% женщин.
Тщательный анализ уровня гормонов в крови и базальной температуры показал, что менструальный цикл больных 2 группы также был регулярным.
У больных 2 группы наличие овуляторных циклов подтверждено достоверным повышением уровня прогестерона (p<0,05) во II фазу по сравнению с I фазой, соответственно, I фаза – 1,05 нмоль/л (0,8 – 1,2 нмоль/л) и II фаза – 31,1 нмоль/л (24,2 – 34,0 нмоль/л). Уровень эстрадиола в I и II фазу цикла достоверно не отличался от нормы и соответствовал показателям нормального овуляторного цикла: I фаза – 251,1 пмоль/л (228 – 292 пмоль/л), p<0,05, II фаза – 183,9 пмоль/л (120 – 350 пмоль/л, p<0,05). Достоверное снижение концентрации прогестерона в 3 точках (17-й, 21-й и 24-й дни цикла) отмечены нами лишь у 10,0% пациенток, Уровень прогестерона на 17-й день цикла составил 14,3 нмоль/л (24,2 – 34,0 нмоль/л, p<0,05), на 21-й день – 19,9 нмоль/л (24,2 – 34,0 нмоль/л, p<0,05), на 24-й день – 17,8 нмоль/л (24,2 – 34,0 нмоль/л, p<0,05). У остальных 90,0% больных концентрация прогестерона соответствовала нормальным показателям (p17<0,05, p21<0,05, p24<0,05).
Результаты кардиоинтервалографии свидетельствуют о том, у больных 2 группы, как и 1, что имеется увеличение нагрузки на механизмы адаптации и повышена нагрузка на адаптационно-компенсаторные механизмы. Таким образом, во 2 группе до лечения отмечается сохранении компенсаторных реакций организма у этой группы больных, стрессовые влияния выражены незначительно.
Обследование больных на 6-м месяце лечения. На фоне проводимой терапии достоверное снижение психо-эмоциональных симптомов, таких как раздражительность, плаксивость, снижение активности и работоспособности, тахикардия (эффективность лечения 41,7 – 56,2%), что можно объяснить анксиолитическим действием тофизопами.
Отмечено изменение соотношения степеней тяжести заболевания, достоверно увеличилось количество больных с легкой степенью тяжести ПМС (с 56,0% до 74,0%) и уменьшилось количество больных со средней степенью (с 44,0% до 26,0%).
По результатам кардиоинтервалографии «нормальные» и «средние» адаптационно-компенсаторные возможности организма выявлены у 94,0% женщин. Оценка результатов кардиоинтервалографии во 2 группе больных свидетельствует об улучшении показателей ВНС, что свидетельствует о положительном эффекте дневного транквилизатора на ВНС.
На фоне приема препарата больные отмечена хорошая переносимость препарата. Побочных эффектов отмечено не было ни у одной из пациенток, в связи с чем терапия в течение 6 месяцев продолжена у всех 50 больных.
Обследование больных после отмены терапии. При изучении отдаленных результатов лечения в 3-м цикле отмены препарата отмечено, что частота встречаемости всех симптомов ПМС не отличалась по частоте и клиническим проявлениям от исходных показателей до начала лечения.
Частота легкой степени ПМС во 2 группе после окончания лечения выявлена в 58,0% (до лечения – 56,0%), средней степени – в 42,0% (до лечения 44,0%). Частота и особенности клинического течения ПМС также практически не отличались от исходных показателей, что свидетельствует о лечебном эффекте дневных транквилизаторов (в частности, тофизопама) только во время проведимой терапии.
Данные гормонального обследования свидетельствуют об отсутствии влияния дневного транквилизатора на гормональный статус.
Показатели кардиоинтервалографии у больных 2 группы по окончании терапии тофизопамом, также как и клинические параметры, соответствовали исходным показателям.
Таким образом, анализ эффективности терапии пациенток с легкой и средней степенью тяжести ПМС при интенсивности симптомов 1 – 4 балла свидетельствует о возможном улучшении самочувствия и улучшении клинической картины заболевания только на фоне применения препарата. После отмены лечения отмечается практически полное восстановление клиники ПМС у всех обследованных больных этой группы с той же частотой и интенсивностью.
Наиболее сложными в клиническом и терапевтическом плане представляли собой больные 3 группы со средней и тяжелой степенью проявлений ПМС и интенсивностью проявлений симптомов 5 – 6 баллов. У 31 пациентки этой группы лечение проводилось ИОЗС.
Обследование больных до лечения.Основными жалобами, аналогично двум первым группам, которые предъявляла практически каждая больная, явились раздражительность (96,8%), плаксивость (87,1%), снижение работоспособности и активности (83,9%), головные боли (80,7%), тахикардия (80,7%), мастодиния (74,2%). При оценке степени тяжести ПМС отмечено, что у бóльшей части больных (61,3%) диагностирована тяжелая форма ПМС. И лишь у 38,7% из них – средняя. Полученные нами данные об оценке степени тяжести синдрома и интенсивности его проявлений свидетельствуют о более тяжелом течении заболевания в обследованной группе по сравнению с 1 и 2 группами.
Цефалгическая форма диагностирована в 51,6% случаев, нейропсихическая – 22,6%, кризовая –16,1 %, отечная – 9,7%.
Аналогично первым двум группам, уровень эстрадиола в I фазу цикла (280,9 пмоль/л, 228 – 292 пмоль/л, p<0,05) и во II фазу (325,3 пмоль/л, 120 – 350 пмоль/л, p<0,05) не отличались от показателей нормального овуляторного цикла. Снижение концентрации прогестерона отмечены лишь у 6,4% пациенток, что указывает на гипопрогестеронемию. В этой группе гормональные нарушения по типу гипопрогестеронемии на фоне нормального эстрогенного насыщения встречались крайне редко и по частоте были ниже, чем показатели в первых двух группах.
Результаты кардиоинтервалографии свидетельствуют о том, что в данной группе больных имеется значительные стрессовые влияния на организм, так как имеется уменьшение компенсаторных возможностей организма. В 77,4 % наблюдений адаптационно-компенсаторные возможности организма оценивались как «сниженные». Нормальный уровень адаптационно-компенсаторных возможностей не был выявлен ни у одной больной 3 группы до лечения. Изменения ВНС тяжелее и глубже у этих больных по сравнению с больными 1 и 2 группы.
Обследование больных на 6-м месяце лечения. На фоне проводимой терапии на 6-м месяце приема флуоксетина (ИОЗС) снижение основных психо-эмоциональных и неврологических симптомов отмечены у всех обследованных пациенток в 1,5 – 2 раза. При этом частота симптомов нарушения водно-солевого обмена практически не изменилась.
На фоне 6 месяцев лечения ИОЗС отмечено достоверное уменьшение тяжелой степени тяжести заболевания и появление пациенток с легкой степенью. Частота клинических форм ПМС и их соотношение на фоне лечения практически не изменились. Данные кардиоинтервалографии свидетельствуют о положительном эффекте лечения флуоксетином.
Таким образом, на фоне лечения больных ИОЗС отмечено улучшение самочувствия обследованных, снижение частоты нейро-психических и неврологических симптомов ПМС, что, объясняется особенностями действия препарата (анксиолитическое действие без седативного эффекта).
Выраженных побочных эффектов на фоне приема препарата не было отмечено. Ни одна больная не отказалась от проведения терапии.
Обследование больных после отмены терапии. Изучение отдаленных результатов лечения ПМС свидетельствует о том, что стойкий эффект терапии ИОЗС на 3-м месяце отмены терапии сохранился у 25 – 30% пациенток в отношении только таких жалоб, как сонливость, головокружения, головные боли, тахикардия, нарушение сна, гипергидроз.
В связи с этим, удалось уменьшить частоту тяжелой и средней степени тяжести ПМС. Появилась группа больных с легкой степенью ПМС, как на фоне лечения, так и после отмены препарата. Частота и особенности клинических форм ПМС после проведенного лечения практически не изменились. Терапевтический эффект ИОЗС, учитывая преобладание неврологической симптоматики, возможен только на фоне проводимой терапии патогенетически обоснованными препаратами.
Данные гормонального обследования после отмены флуоксетина свидетельствуют о сохранении нормального уровня эстрадиола в I и II фазе менструального цикла (соответственно, 250,9 пмоль/л, 228 – 292 пмоль/л, p<0,05 и 297,4 пмоль/л, 120 – 350 пмоль/л, p<0,05). У всех обследованных больных содержание прогестерона во II фазу цикла после прекращения терапии также соответствовало исходным показателям, свидетельствуя о неполноценной лютеиновой фазе у 6,4% больных.
Показатели кардиоинтервалографии у больных 3 группы по окончании терапии ИОЗС, также как и клинические параметры, соответствовали исходным показателям.
Выводы
1. Предменструальный синдром, возникающий у пациенток с регулярным ритмом менструаций, чаще всего выявляется у женщин в возрасте от 20 до 30 лет. Тяжелое течение ПМС встречается в 13,2% случаев и требует применения специфической терапии с привлечением специалистов-неврологов. Предрасполагающие к развитию ПМС факторы имеют место не более чем у 80,5% женщин (наследственная предрасположенность – 10,5% больных; искусственные и самопроизвольные аборты, осложненные роды, оперативные вмешательства по поводу внематочной беременности – 40,6%; тяжелые стрессовые ситуации – 18,2%; сотрясения головного мозга – 11,2%).
2. Гипопрогестеронемия и нарушение соотношения эстрадиола и прогестерона во II фазе менструального цикла, не являются ведущими и единственными этиологическими факторами в развитии ПМС. Частота гипопрогестеронемии во II фазе менструального цикла была меньше у больных с тяжелой степенью тяжести на фоне преобладания нейропсихических и неврологических нарушений, по сравнению с таковой у больных с легкой и средней степенью.
3. Результаты кардиоинтервалографии отражают состояние вегетативной нервной системы у больных с ПМС и тесно взаимосвязаны со степенью тяжести ПМС и интенсивностью проявления симптомов. Проведение КИГ у больных с ПМС позволяет оценить степень тяжести состояния больных в совокупности с методом опроса.
4. Анализ эффективности лечения ПМС различными препаратами свидетельствует о том, что при лечении легкой и средней степени тяжести ПМС и интенсивности симптомов 1 – 4 балла возможно применение как эстроген-гестагенного препарата, обладающего антиминералокортикоидным действием у больных, нуждающихся в контрацепции. У пациенток с такой же интенсивностью симтомов, при легкой и средней степени тяжести, но при выраженных вегето-сосудистых и психоэмоциональных симптомах, возможно назначение дневным транквилизатором тофизопамом. При средней и тяжелой степени ПМС с интенсивностью симптомов 5 – 6 баллов, особенно на фоне цефалгической и кризовой форм методом выбора является терапия антидепрессантами – ингибиторами обратного захвата серотонина при совместном консультации неврологами.
Практические рекомендации
1. Пациенткам с легкой и средней степенью течения ПМС с интенсивностью симптомов 1 – 4 балла при симптомах нарушения водно-солевого обмена при необходимости контрацепции рекомендуется применять для лечения комбинированный эстроген-гестагенный препарат, обладающий антиминералокортикоидным эффектом.
2. Пациенткам с легкой и средней степенью течения ПМС с интенсивностью симптомов 1 – 4 балла с преобладающими вегето-сосудистыми и психоэмоциональными симптомами рекомендован препарат тофизопам, являющийся дневным транквилизатором.
3. Пациенткам со средней и тяжелой степенью течения ПМС с интенсивностью симптомов 5 – 6 баллов необходим прием ингибитора обратного захвата серотонина (в частности флуоксетин) и совместное ведение таких больных с неврологами.
4. Использование метода компьютерной кардиоинтервалографии целесообразно использовать в сочетании с методом опроса у больных с ПМС. Данный неинвазивный метод позволяет оценивать состояние больных на этапах до назначения терапии, на фоне лечения и для изучения отдаленных результатов лечения.
Список опубликованных работ
1. , , «Оценка влияния ярины на течение предменструального синдрома». // Тезисы докладов. XII Российский национальный конгресс “Человек и лекарство”. Москва, 18 – 22 апреля 2005 г., C. 455.
2. , , «Клиническая эффективность грандаксина при предменструальном и климактерическом синдромах». // III Научно-Практическая конференция «Практические вопросы акушерства и гинекологии. Современные аспекты патогенеза, диагностики и лечения миомы матки и эндометриоза. Москва, 12 – 13 мая 2005, с. 251 – 256.
3. , , «Возможности применения грандаксина в лечении предменструального синдрома». // Ж. «Проблемы репродукции.», 2005, Том 11, № 4, с. 41-44.
4. , , // «Грандаксин в лечении предменструального синдрома – возможности применения дневного транквилизатора в гинекологической практике». // Материалы VII Российского Форума «Мать и дитя». Москва, 11 – 14 октября 2005. С. 436.
5. , , «Оценка влияния сочетанного применения Ярины и Магне-В6 на течение предменструального синдрома». // Международный конгресс «Практическая гинекология: от новых возможностей к новой стратерии». Москва, 27 – 31 марта 2006. С. 108.
6. , , «Новый методологический подход к оценке регуляторных и защитно-приспособительных возможностей организма пациенток с предменструальным синдромом с помощью компьютерной кардиоинтервалографии». // Ж. «Проблемы репродукции». 2006, Том 12, № 2, с. 41-45.
7. , , «Оценка влияния Ярины и Магне-В6 на течение предменструального синдрома».// Тезисы докладов. XIII Российский национальный конгресс “Человек и лекарство”. Москва, 3 – 7 апреля 2006 г., C. 414 – 415.
8. , , «Обследование пациенток с предменструальным синдромом с помощью метода компьютерной кардиоинтервалографии». // «Материалы VIII Российского Форума «Мать и дитя». Москва, 3 – 6 октября 2006. С.
9. , , «Оценка влияния препарата флуоксетин при тяжелой степени предменструального синдрома.» // Тезисы докладов. XIV Российский национальный конгресс “Человек и лекарство”. Москва, 16 – 20 апреля 2007 г., C. 499.
