МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ И СОЦИАЛЬНОГО РАЗВИТИЯ
РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ
КАЗАНСКИЙ ГОСУДАРСТВЕННЫЙ МЕДИЦИНСКИЙ УНИВЕРСИТЕТ
КАФЕДРА ПАТОФИЗИОЛОГИИ
А. М. ДЕВЯТАЕВ
Роль наследственности в патологии
(учебно-методическое пособие для самостоятельной работы студентов)
КАЗАНЬ – 2009 г.
Рекомендовано к публикации Центральным координационным методическим Советом Казанского государственного медицинского университета
Роль наследственности в патологии.
(методическое пособие для самостоятельной работы студентов). Казань,2009год
Составитель: проф.
Роль наследственности в патологии
Развитие человека– результат взаимодействия генетических факторов, и факторов внешней среды. Каждый 50-й новорожденный страдает тяжелым заболеванием, каждый 100-й имеет моногенное заболевание, каждый 200-й – хромосомную болезнь. На протяжении жизни под влиянием внешней среды и наследственности формируются полигенные - мультифакториальные заболевания (например, ожирение, сахарный диабет, атеросклероз, гипертоническая болезнь), поэтому риск наследственной патологии превышает 70:100.
Какова роль наследственной предрасположенности в патологии человека, в нозологической единице, у конкретного больного?
Ответы на эти вопросы мы ищем в медицинской генетике.
Понятие о наследственных, врожденных и семейных заболеваниях
Наследственные заболевания это те, что передаются от родителей детям.
Врождённые заболевания, – присутствующие у ребёнка уже при рождении.
Включают в себя как наследственные заболевания, так и возникающие в ходе гаметогенеза, онтогенеза в результате действия патогенных факторов внешней среды.
Семейные заболевания – встречаются у членов одной семьи, относятся к мультифакториальным. Особую роль может играть причастность членов семьи к одной профессии в течение многих поколений.
Классификация наследственных болезней
Необходимые понятия.
Ген - участок молекулы ДНК, содержащий информацию, необходимую для синтеза одного полипептида, – основная единица наследственности.
Геном – набор генов человека.
Мутации – изменения в геноме под влиянием внешней среды.
Хромосомы – палочковидные структуры, состоящие из многих тысяч генов.
Кариотип – набор хромосом в клетке.
Различают моногенные, хромосомные и полигенные (мультифакториальные) наследственные заболевания.
Моногенные наследственные заболевания, детерминируемые одним геном.
Хромосомные болезни, возникающие вследствие хромосомных аномалий, т. е. изменения структуры или числа хромосом.
Полигенные (синонимы: мультифакториальные; многофакторные; болезни с наследственной предрасположенностью) – болезни, возникающие как результат взаимодействия различных генов между собой и с многочисленными факторами внешней среды.
Моногенные болезни (примеры)
Этиология и патогенез гемофилии А.
Гемофилия А вызывается мутацией гена, расположенного на Х-хромосоме, кодирующем факторVIII системы свертывания крови, что приводит к спонтанным кровотечениям во внутренние органы и суставные полости. Гемофилия сопровождается развитием артритов, гематурией, кишечной непроходимостью, нарушением внешнего дыхания. Отсутствие ф. VIII в настоящее время возмещаю рекомбинантными факторами свертывания крови.
Миодистрофии (миопатии) Беккера и Дюшена.
Сцепленное с полом (Х-хромосомой) заболевание вследствие мутации гена, кодирующего белок цитоскелета – дистрофин, что приводит к повреждению цитоплазматической мембраны и гибели мышечных клеток. Клинически проявляется мышечной слабостью, кардиомиопатией и прогрессирующим снижением интеллекта.
Средняя продолжительность жизни 18 лет, причина смерти – сердечная недостаточность.
Хромосомные болезни
Синдромы, обусловленные аберрациями аутосом.
Аберрация (лат.) – отклоняющиеся от нормы развитие или рост.
Ответы на вопросы, имеющиеся в конце пособия, с 9 по 16 найдите в учебнике «Патофизиология», Геотар, 2008, с. 31-33.
Х-сцепленная умственная отсталость или
синдром фрагильной (ломкой) Х-хромосомы
Заболевание обусловлено вставкой повторяющихся триплетов GGG в ген FMRI. Цитогенетически мутация характеризуется появлением “ломкого”, т. е непрокрашиваемого участка у конца длинного плеча Х-хромосомы. Этот синдром, вторая по частоте причина умственной отсталости после синдрома Дауна. Его распространенность у мужчин 1:1250, у женщин 1:2500.
Болезни с наследственным предрасположением (многофакторные или мультифакториальные).
· Расщелина губы и расщелина нёба.
· Сахарный диабет 2-го типа.
· Гипертоническая болезнь.
· Атеросклероз.
· Врождённые пороки сердца.
· Стеноз привратника.
· Психические расстройства (миниакально-депрессивный психоз, шизофрения и пр.).
· Подагра.
Аномалии митохондриальной ДНК (болезнь Лебера, синдром Кирнса-Сейра, синдром Пирсона)
Митохондрии содержат собственную кольцевую ДНК, на долю которой приходится около 1% всей ДНК человеческой клетки. Митохондрии сперматозоидов не попадают в яйцеклетку в процессе оплодотворения, поэтому все митохондриальные гены от матери.
Вследствие нарушения биосинтеза АТФ чаще наблюдается поражение тканей с высоким потреблением энергии – нервной и мышечной. Аномалии митохондриальной ДНК передаются по материнской линии. У поражённого мужчины все дети должны быть здоровы, у пораженной матери все больны.
Болезнь Лебера – наследственная атрофия зрительных нервов (двусторонняя потеря зрения, возникающая уже в детстве и обусловленная точковой мутацией в митохондриальной ДНК).
Синдром Кирнса-Сейра – сердечная блокада, пигментный ретинит и дегенерации ЦНС.
Синдром Пирсона – сидеробластная анемия, панкреатическая недостаточность и прогрессирующее поражение печени, начинающееся впервые дни жизни и часто приводящее к гибели ребёнка.
Понятие о фармакогенетике и фармакогеномике
Фармакогенетика изучает влияние индивидуальных генетических различий на безопасность и эффективность лекарственных препаратов, и, по сути, является составной частью фармакогеномики, которая, в свою очередь, занимается исследованием всего генома человека, либо другого биологического объекта в плане поиска максимально подходящего к конкретному генотипу лекарства – с абсолютной эффективностью и при полном отсутствии побочных эффектов.
«Фармакогеномика приближает эру милосердия» отрывок из статьи д. б.н. , опубликованной в газете «Московские аптеки» май 2005, № 5(139)
«Теоретически, каждое лекарство должно приносить пользу и, к тому же, быть избирательным, т. е. действовать на то звено в клетке или в тканях, которое поражено болезнью, и не затрагивать при этом других, здоровых биологических структур, а также, не причинять вреда. Зачастую совместить эти условия бывает крайне сложно, если не знать мишень, в которую нужно целиться. Не случайно, одно и то же лекарство может помочь одному больному и оказаться почти бесполезным, если вообще не токсичным, для страдающего тем же заболеванием другого человека.
Методом проб и ошибок. Для коррекции подавляющего большинства патологических состояний, как правило, существует множество средств, из которых врач выбирает какое-то одно. А определяет он его обычно методом проб и ошибок, руководствуясь, в основном, клиническими данными или результатами лабораторных анализов, последовательно прописывая пациентам несколько различных препаратов и наблюдая за реакцией организма на их прием. Не секрет, что, например, большинство современных препаратов, в том числе самые дорогие, помогают менее чем половине тех, кому они назначаются. По некоторым заболеваниям, в частности, онкологическим, этот показатель может быть еще ниже. Если предназначенные для химиотерапии высокотоксические препараты буквально спасают каждого третьего пациента, то остальным больным прием этих медикаментов здоровья не прибавит и может сопровождаться тяжелыми осложнениями или, в лучшем случае, побочными действиями. При этом считается, что если созданное лекарство действует на 30-40 % больных клинически одинаково, то это уже хорошо. В принципе, при разработке нового медикамента фармацевтическая компания не в состоянии учитывать индивидуальную чувствительность к препарату, равно как и особенности реакции организма конкретного больного на курс данной терапевтической процедуры. Тем не менее, производители лекарств по многим причинам заинтересованы в снижении риска нежелательного действия своих препаратов, потому с особой тщательностью изучают природу подобных феноменов, как часто и у кого они наблюдаются. При этом выясняется, что пациенты с побочными эффектами от данного лекарства - часто генетически однородная группа, с определенной особенностью в своем наследственном аппарате в виде специфической мишени, которая и делала их уязвимыми именно для данного лекарства.
Триумф фармакогеномики. Указать на такую группу риска или точно подобрать для больных наиболее подходящее им лекарство оказалось вполне по силам новой науке, созданной на стыке медицинской генетики и клинической фармакологии. Это нашло отражение в двух разных терминах – фармакогенетика и фармакогеномика. Фармакогенетика изучает влияние индивидуальных генетических различий на безопасность и эффективность лекарственных препаратов, и, по сути, является составной частью фармакогеномики, которая, в свою очередь, занимается исследованием всего генома человека, либо другого биологического объекта в плане поиска максимально подходящего к конкретному генотипу лекарства – с абсолютной эффективностью и при полном отсутствии побочных эффектов.
Конечно, это не значит, что фармацевтические фирмы будут конструировать препараты под заказ для каждого отдельно взятого индивида. Они будут разрабатываться для групп людей с одинаковым генотипом, с учетом их чувствительности к создаваемому лекарственному средству. Таким образом, есть надежда, что фармакогеномика позволит не только тестировать человека на склонность к той или иной болезни, но и поможет целенаправленно подобрать нужное лекарство. Иначе говоря, методы идентификации и анализа генов, в том числе и ответственных за развитие различных заболеваний или определяющих особенности реакции организма на фармакологические средства, позволяют спрогнозировать вероятность развития побочной реакции у конкретного пациента еще до начала проведения медикаментозного лечения.
Преимущества подобных предсказаний очевидны. Во-первых, лечение станет более эффективным, поскольку пациенту сразу будут назначать самый для него приемлемый лекарственный препарат. Во-вторых, выбор оптимального метода фармакотерапии на самом раннем этапе лечения и снижение вероятности развития побочных реакций будут способствовать более четкому соблюдению режима лечения пациентом и сокращению медицинских расходов. В-третьих, идентификация генетических факторов, ответственных за реакции организма на лекарственные средства, окажется мощным инструментом поиска новых химических соединений с более высокой терапевтической эффективностью. Это сократит расходы фармацевтических компаний по созданию инновационных медикаментов и ускорит их разработку, что, кстати, обернется закономерным снижением отпускной цены».
Понятие о ферментопатиях
Ферментопатии (энзимопатии) – аутосомно-рецессивные заболевания, в основе которых лежит дефект ферментов, в результате чего снижается выход необходимых продуктов реакции и накапливаются неметаболизированные продукты этих реакций.
Ферментопатии, при которых расшифрован первичный дефект фермента, подразделяются на болезни накопления гликогена, гликопротеидов, липидов, нарушений аминокислотного, углеводного и др. видов обмена.
Понятие о метаболическом блоке
Мутация гена обуславливает изменение структуры или полное отсутствие белка. Если этот белок – фермент – нарушается цепь метаболических реакций, – наблюдается блок определенных этапов метаболизма. Нарушения обмена лекарств приводят к изменению чувствительности к ним (см. выше). Дефицит уридинфосфатглюкоронилтрансферазы приводит к развитию желтухи (синдром Криглера-Найяра).
Наследственные нарушения аминокислотного обмена
Различаю два вида нарушений аминокислотного обмена: аномалии их транспорта и катаболизма. Число известных нарушений постоянно увеличивается. Смотри таблицу 199-4. Аномалии аминокислотного обмена. «Руководство по медицине. Диагностика и терапия. В 2-х томах. Т.2. Под ред. Р. Беркоу, Э. Флетчера. – М.: Мир, 1997. с. 484-487. В таблице приведены 44 заболевания с указанием метаболитов, обмен которых нарушен, дефектных ферментов, методов пренатальной диагностики, дана клиническая характеристика и принцип лечения. Кроме того, подробно описана фенилкетонурия – наиболее распространенное заболевание из этой группы.
Этиология и патогенез фенилкетонурии
Фенилкетонурия (син. Фенилаланинемия, фенилпировиноградная олигофрения) – ферментопатия, характеризующаяся почти полным отсутствием фенилаланингидроксилазной активности печени, повышение уровня фенилаланина в плазме крови, сопровождаемая умственной отсталостью. Фенилаланин трансформируется в фенилкетоны, например, фенилпировиноградную кислоту, выделяющиеся у больных с мочой.
Фенилаланин оказывает необратимое повреждающее действие на головной мозг, подавляя транспорт аминокислот и синтез нейромедиаторов в нейронах и, тем самым, нарушая дифференцировку нейронов и биосинтез меланина. Психомоторное развитие новорожденных нормальное, но резко замедляется при попадании в организм пищи, содержащей фенилаланин. У детей резко падает коэффициент интеллекта, у них светлые волосы и голубые глаза, из-за нарушения синтеза меланина на этапе превращения фенилаланина в тирозин, «мышиный» запах тела за счет образования фенилуксусной кислоты, выделяемой с потом и мочой. Диагностика основана на определении фенилкетонов в моче (см. кафедральное пособие для практических занятий); высокого уровня фенилаланина в крови при нормальном или сниженном уровне тирозина. Возможна пренатальная диагностика. Для лечения необходимо исключить из питания продукты, содержащие фенилаланин с момента рождения и, скорее всего, в течение всей жизни.
Этиология и патогенез алкаптонурии.
Алкаптонурия (охроноз) – ферментопатия, связанная с мутацией в гене, кодирующем гомогентизинатоксидазу. Недостаточность фермента нарушает метаболизм фенилаланина и ведет к накоплению гомогентизиновой кислоты в богатой коллагеном соединительной ткани органах и выделению её с мочой. У больного тёмная моча, артропатии вследствие отложения гомогентизиновой кислоты в суставных хрящах и межпозвонковых дисках.
Патогенез лизосомных болезней накопления
К этой группе относят более 50 ферментопатий, характеризующихся скоплением неметаболизированных субстратов внутри лизосом. Заболевания вызываются мутациями в генах, кодирующих лизосомные кислые гидролазы или активирующие их белки. Не обладая соответствующими катаболическими ферментами, лизосомы заполняются неметаболизированными веществами, что, в конечном счёте, нарушает жизнедеятельность всей клетки. Эти заболевания классифицируют в соответствии с природой накапливаемых веществ: сфинголипидозы, мукополисахаридозы и гликогенозы.
Сфинголипидозы
К сфинголипидозам относят:
· Болезнь Гоше – накопление гликозилцерамидов вследствие недостаточности b - глюкозидазы.
· Болезнь Тея-Сакса – накопление ганглиозида Gм2 вследствие недостаточности гексозаминидазы.
· Болезнь Ниманна-Пика – накопление сфингомиелина вследствие недостаточности сфингомиелиназы
Болезнь Гоше
Недостаточность глюкоцереброзидазы, расщепляющей глюкозилцерамид - цероброзид, образующийся из глюкосфинголипидов цитоплазматических мембран нейронов и клеток крови на глюкозу и свободный церамид, ведет к накоплению цереброзидов в фагоцитарных клетках всего организма. Для заболевания характерны: гепатоспленомегалия, панцитопения, тромбоцитопения, боли в костях и их переломы.
Болезнь Тея-Сакса
Недостаточность фермента гексоаминидазы в норме расщепляющего ганглиозид Gм2, приводит к его накоплению внутри лизосом нейронов и макрофагов. Типичны слепота и умственная отсталость, судорожные припадки. Болезнь широко распространена среди евреев восточноевропейского происхождения (ашкенази), где частота носителей дефектного аллеля достигает 1:30 (в 100 раз чаще, чем у неевреев). Большинство детей не доживает до3-х – 4-х - летнего возраста.
Болезнь Ниманна-Пика
Заболевание проявляется нарушением функции нервной системы и (или) увеличением печени и селезенки. Обусловлено недостаточностью фермента сфингомиелиназы - фосфолипазы С и накоплением сфингомиелина, преимущественно в клетках печени, селезенки, головного мозга, надпочечников, костного мозга, кожи. Частота среди новорожденных примерно 1:10 ООО.
В зависимости от клинических проявлений различают 4 типа болезни: А, В, С, D. Тип А, или классическая болезнь Ниманна-Пика, характеризуется сочетанием гепатоспленомегалии и симптомов поражения ЦНС. Болезнь обычно проявляется в первые месяцы жизни. Вначале отмечаются снижение аппетита, срыгивание, рвота. Постепенно развивается гипотрофия, печень и селезенка достигают значительных размеров, увеличивается живот. Наряду с этим появляются симптомы поражения ЦНС: резкое замедление психическою развития, спастический тетрапарез, глухота, слепота. Нередко возникает гиперпигментация кожи. В крови выявляют снижение гемоглобина и тромбоцитов.
Тип В отличается от классической формы отсутствием признаков поражения ЦНС и в связи с этим менее тяжелым течением. Клин, признаки типа С появляются в подростковом возрасте или у взрослых, печень и селезенка обычно увеличены незначительно, симптомы поражения ЦНС развиваются поздно. При типе D болезнь протекает атипично и характеризуется развитием подострого гепатита с исходом в цирроз печени.
Мукополисахаридозы (гаргоилизмы)
Название "гаргоилизм" было дано заболеванию из-за сходства гротескных черт больных с фигурами уродцев, украшающих храм Нотр-Дам в Париже. Заболевание довольно редкое, в мировой литературе описано более 800 случаев.
Представляют собой группу болезней с нарушенным обменом гликозоаминогликанов – высокомолекулярных полисахаридов, связанных с протеогликанами. Эти макромолекулы откладываются в основном веществе соединительной ткани, что приводит к поражению печени, селезёнки, костного мозга, кровеносных сосудов и сердца. Отмечается огрубление черт лица, ограничение подвижности суставов и умственная отсталость. Причина смерти чаще всего: инфаркт миокарда и сердечная недостаточность.
Наследственные нарушения углеводного обмена
К этой группе заболеваний относятся:
· Галактоземия
· Болезни накопления гликогена (гликогенозы)
· Наследственная непереносимость фруктозы
· Фруктозурия
· Пентозурия
и другие заболевания.
Галактоземия – врожденные нарушения метаболизма галактозы, характеризуются повышением уровня галактозы в крови из-за невозможности превращения её в глюкозу.
Классическая галактоземия обуславливается отсутствием фермента галактозо-1-фосфат-уридилтрансферазы. У ребёнка через несколько дней после рождения и кормления молоком появляется анорексия, рвота, желтуха, ребенок перестает прибавлять в весе. Увеличивается печень, появляются отёки и асцит. Без лечения ребёнок отстаёт в развитии, возможна катаракта. При лечении из рациона удаляют молоко и все содержащие его продукты – пожизненно.
Болезни накопления гликогена (гликогенозы) – группа наследственных заболеваний, вызванных недостаточностью одного или нескольких ферментов, участвующих в синтезе или распаде гликогена; характеризуется отложением аномальных количеств или типов гликогена в тканях. Различают как минимум 11 вариантов дефектов ферментных систем. Поражаются преимущественно: печень, мышцы, лейкоциты, эритроциты, почки. Вариабельность тяжести течения и времени манифестации объясняется вовлечением в патологический процесс различных изоформентов.
Наследственная непереносимость фруктозы
Неспособность утилизировать фруктозу, обусловленная отсутствием фермента фосфофруктозальдолазы. Частота заболевания в Швейцарии, где оно было описано впервые, составляет 1:20000. Фруктозо-1-фосфат накапливается в организме, ингибируя гликогенолиз и глюконеогенез. Поступление с пищей даже умеренных количеств фруктозы и сахарозы (которая гидролизуется, образуя глюкозу и фруктозу) провоцирует возникновение гипогликемии с потливостью, тремором, дезориентацией, тошнотой, рвотой, болью в животе. Возможно развитие судорог и комы.
Иногда развивается цирроз печени и умственная отсталость. Для пациентов характерна защитная реакция, – они не любят сладости и фрукты. Из рациона больного следует полностью исключить фруктозу, сахарозу и сорбитол. При приступах гипогликемии, вызванных приемом фруктозы, необходимо вводить глюкозу.
Фруктозурия
Безопасная для организма экскреция фруктозы с мочой из-за недостаточности фермента фруктокиназы. Частота встречаемости 1:130000. При этом доброкачественном, бессимптомном нарушении не происходит нормальной утилизации принятой с пищей фруктозы, в результате чего в крови и моче регистрируются аномальные уровни фруктозы. Из-за фруктозурии может быть ошибочно диагностирован сахарный диабет. Лечения не требуется.
Пентозурия
Безопасное для организма нарушение метаболизма, характеризующееся экскрецией L-ксилулозы с мочой, что связано с отсутствием фермента L-ксилулозы-дегидрогеназы. Отмечается исключительно у евреев, распространенность среди американских евреев – 1 на 2500. Так же, как и при фруктозурии, существует возможность ошибочной диагностики сахарного диабета из-за присутствия в моче ксилулозы. Лечения не требуется.
Диагностика наследственных заболеваний
Общие принципы клинической диагностики наследственных болезней. Диагностика наследственной патологии является сложным и трудоемким процессом. Трудности обусловлены большим количеством нозологических форм (3500), разнообразием клинической картины каждой из них, наличием фенокопий, редкой встречаемостью некоторых форм. Врач общей практики не может владеть всем запасом знаний, необходимых для диагностики наследственных болезней, поэтому знание основных принципов диагностики этой патологии является целесообразным.
Клиническая диагностика наследственных болезней основывается на данных клинического, генеалогического, близнецового и параклинического обследования.
Следует помнить, что наследственные болезни могут протекать сходно с ненаследственными. В некоторых случаях наследственная патология может сопутствовать основному, ненаследственному, заболеванию. Поэтому постановка диагноза должна быть двухэтапной:
1) общее клиническое обследование больного в соответствии с современными требованиями;
2) при подозрении на конкретную наследственную болезнь необходимо специализированное медико-генетическое обследование.
Общие клинические методы часто являются основными в диагностике наиболее известных и распространенных наследственных болезней (например, болезни Дауна). Полного клинического и параклинического обследования обычно достаточно для диагностики таких наследственных заболеваний, как ахондроплазия, нейрофиброматоз, хорея Гентингтона и др. Однако при этом возможны диагностические ошибки. Для их исключения, как правило, в дальнейшем необходимо проведение специальных генетических методов обследования (изучение кариотипа, структуры молекулы ДНК и др.).
Медико-генетическое обследование
Генеалогическое обследование, его этапы
1) сбор данных обо всех родственниках обследуемого (анамнез);
2) построение родословной;
3) анализ родословной и выводы.
Близнецовый метод
изучения генетики человека введен в медицинскую практику Ф. Гальтоном в 1876 г. Он позволяет определить роль генотипа и среды в проявлении признаков.
Цитогенетические методы.
Цитогенетический метод основан на макроскопическом исследовании кариотипа.
Молекулярно-генетические методы.
Эти методы позволяют анализировать фрагменты ДНК, находить и изолировать отдельные гены и их сегменты и устанавливать в них последовательность нуклеотидов
Экспресс-методы - это быстрые предварительные методы изучения генетики человека. Они часто используются для исследования больших контингентов людей с целью выявления наследственной патологии как скрининг-методы, применяемые при проведении просеивающих программ. Например, скрининг новорожденных на фенилкетонурию, гипотиреоз, беременных.
Методы пренатальной диагностики наследственных болезней
Пренатальная диагностика связана с решением ряда биологических и этических проблем до рождения ребенка, так как при этом речь идет не об излечении болезни, а о предупреждении рождения ребенка с патологией, не поддающейся лечению (обычно путем прерывания беременности с согласия женщины). При современном уровне развития пренатальной диагностики можно установить диагноз всех хромосомных болезней, большинства врожденных пороков развития, энзимопатий, при которых известен биохимический дефект. Часть из них можно установить практически в любом сроке беременности (хромосомные болезни), часть - после 12-й недели (редукционные пороки конечностей, атрезии, анэнцефалию), часть - только во второй половине беременности (пороки сердца, почек).
Показания для пренатальной диагностики: наличие в семье точно установленного наследственного заболевания; возраст матери старше 37 лет; носительство матерью гена Х-сцепленного рецессивного заболевания; наличие в анамнезе у беременных спонтанных абортов в ранние сроки беременности, мертворождений неясного генеза, детей с множественными пороками развития и с хромосомной патологией; наличие структурных перестроек хромосом (особенно транслокаций и инверсий) у одного из родителей; гетерозиготность обоих родителей по одной паре аллелей при патологии с аутосомно-рецессивным типом наследования; беременные из зоны повышенного радиационного фона.
В настоящее время применяются непрямые и прямые методы пренатальной диагностики.
При непрямых методах обследуют беременную (акушерско-гинекологические методы, сыворотка крови на альфа-фетопротеин); при прямых - плод.
К прямым неинвазивным (без хирургического вмешательства) методам относится ультрасонография; ЯМР-томография плода,
к прямым инвазивным (с нарушением целостности тканей) относятся: хорионбиопсия, амниоцентез, кордоцентез и фетоскопия.
Ультрасонография (эхография) - это использование ультразвука для получения изображения плода и его оболочек, состояния плаценты. Начиная с 5-й недели беременности можно получить изображение оболочек эмбриона, а с 7-й недели - и его самого. К концу 6-й недели беременности можно зарегистрировать сердечную деятельность эмбриона. В первые два месяца беременности ультразвуковое исследование еще не позволяет выявить аномалии развития плода, но можно определить его жизнеспособность. Во 2-м триместре беременности возможности ультразвуковой диагностики значительно возрастают. На й неделе беременности уже возможна диагностика близнецовой беременности, локализации плаценты, анэнцефалии, дефектов костной системы и закрытия невральной трубки, атрезии желудочно-кишечного тракта.
В последние годы получает распространение ЯМР-томография плода, позволяющая выявить структурные аномалии, не обнаруживаемые при УЗИ (малые аномалии мозга, туберозный склероз, поликистоз почек и др.).
Прямые инвазивные методы пренатальной диагностики
Хорионбиопсия - взятие эпителия ворсинок хориона для исследования - проводится трансцервикально (через канал шейки матки) или трансабдоминально под контролем ультрасонографии между 8-й и 10-й неделями гестации. Полученная ткань используется для цитогенетических и биохимических исследований и анализа ДНК. С помощью этого метода можно выявлять все виды мутаций (генные, хромосомные и геномные). Значительным преимуществом биопсии ворсин хориона является то, что этот метод пренатальной диагностики может быть использован уже на ранних этапах развития плода. Если выявляются какие-либо отклонения в развитии плода и родители решают прервать беременность, то прерывание беременности на 12-й неделе (срок проведения биопсии ворсин хориона) менее опасно, чем на 18-20-й неделе, когда становятся известны результаты амниоцентеза
Амниоцентез - получение амниотической жидкости и клеток плода для последующего анализа. Это исследование стало возможным после того, как была разработана технология трансабдоминального или трансвагинального амниоцентеза, проводимого под контролем УЗИ. Получение исследуемого материала (клетки и жидкость) возможно на 16-й неделе беременности. Основные показания для амниоцентеза:
общие:
1) возраст беременной более 35 лет;
2) превышение пороговых значений уровней альфа-фетопротеина, хорионичеокого гонадотропина и снижение свободного эстриола в крови беременной:
3) наличие нескольких серьезных факторов риска осложнений беременности;
Кордоцентез - взятие крови из пуповины, клетки и сыворотка которой используются для цитогенетических, молекуляр-но-генетических и биохимических исследований. Эта процедура проводится в срок с 18-й по 22-ю неделю беременности под контролем УЗ И. Кордоцентез может быть осуществлен также при проведении эмбриофетоскопии. Процедура успешна с первой попытки в 80-97% случаев. Преимущество кордоцентеза по сравнению с амниоцентезом заключается в том, что лимфоциты культивируются значительно быстрее и надежнее, чем амниоциты. Например, определение вирусоспецифической ДНК или РНК (методом обратной транскрипции) в крови плода имеет решающее значение для диагностики внутриутробных инфекций - ВИЧ, краснухи, цитомегалии, парвовируса В19. Однако показания для проведения кордоцентеза ограничены в связи с высоким риском осложнений, таких как внутриутробная гибель плода (до 6%), недонашивание беременности (9%).
Фетоскопия - осмотр плода фиброоптическим эндоскопом, введенным в амниотическую полость через переднюю стенку матки. Метод позволяет осмотреть плод, пуповину, плаценту и произвести биопсию. Фетоскопия сопровождается высоким риском прерывания беременности и технически сложна, поэтому имеет ограниченное применение.
Современные технологии позволяют осуществлять биопсию кожи, мышц, печени плода для диагностики генодерматозов, мышечных дистрофий, гликогенозов и других тяжелых наследственных заболеваний. Риск прерывания беременности при применении инвазивных методов пренатальной диагностики составляет 1-2%.
Везикоцентез, или пункция мочевого пузыря плода, используется для получения его мочи для исследования в случаях серьезных заболеваний и пороков развития органов мочевой системы.
Доимплантационная диагностика
серьезных наследственных болезней стала возможной в последнее десятилетие благодаря разработке технологии экстракорпорального оплодотворения и использования полимеразной цепной реакции (ПЦР) для получения множественных копий эмбриональной ДНК. На стадии дробления оплодотворенной яйцеклетки (бластоцисты), когда зародыш состоит из 6-8 отдельных клеток, методами микроманипуляции отделяется одна из них для выделения ДНК, ее мультипликации и последующего анализа с помощью ДНК-зондов (праймерная полимеразная цепная реакция, Sauthern-blot, исследование полиморфизма рестрикционных фрагментов ДНК и др.). Эта технология применена для выявления наследственных болезней - Тея-Сакса, гемофилии, миодистрофии Дюшенна, фрагильной Х-хромосомы и ряда других. Однако она доступна немногим крупным центрам и отличается очень высокой стоимостью исследования.
Разрабатываются методы выделения клеток плода (эритробластов, трофобластов и др.), циркулирующих в крови беременной, для проведения цитогенетических, молекулярно-генетических и иммунологических анализов в диагностических целях. Пока такая диагностика возможна лишь в тех случаях, когда в клетках крови (эритробластах) беременной имеются хромосомы или гены плода, например Y-хромосома, ген резус-фактора у резус-отрицательной женщины, антигены системы HLA, унаследованные от отца.
Дальнейшее развитие и распространение методов пренатальной диагностики наследственных заболеваний позволят значительно снизить частоту наследственной патологии новорожденных.
Врождённые пороки развития
Врожденные пороки развития (врожденные дефекты) - физические аномалии, которые у ребенка обнаруживают при рождении.
Тяжелые врожденные пороки развития имеют приблизительно 3-4% новорожденных. Некоторые врожденные пороки развития не обнаруживаются, пока ребенок не вырастет. Аномалии развития диагностируют приблизительно у 5-7% всех детей к возрасту 5 лет; многие из этих состояний не опасны. Тот факт, что врожденные дефекты развития встречаются довольно часто, едва ли может удивлять, если принять во внимание сложность процесса развития единственной оплодотворенной яйцеклетки в миллионы специализированных клеток, которые составляют организм человека.
Многие серьезные аномалии могут быть диагностированы до рождения. Диапазон врожденных пороков развития широк - от незначительных до тяжелых, и многие можно вылечить. Хотя некоторые пороки можно устранить во время беременности, как правило, их лечат после рождения ребенка. Одни аномалии вообще не требуют лечения, другие неизлечимы, и ребенок имеет тяжелые и хронические расстройства здоровья.
Смотри также в учебнике «Патофизиология», Геотар, 2008, с. 34-39.
Понятие о родовой травме
К родовой травме относят только повреждения, полученные ребенком во время неблагоприятно протекающих родов.
Наиболее частыми последствиями тяжелой травмы являются детский церебральный паралич (ДЦП) и эпилептические судороги. Но далеко не всегда последствия травмы столь серьезны. В более легких случаях детям ставится диагноз "энцефалопатия", реже - "синдром повышения внутричерепного давления" и "синдром мышечной дистонии".
Понятие о тератологии. Тератогенные агенты
Тератология (от греч. téras, родительный падеж tératos — чудовище, урод, уродство и... логия), наука, изучающая уродства.
Около 5-10% врождённых заболеваний связывают с воздействием на организм беременной неблагоприятных факторов внешней среды.
Тератогены (тератогенные агенты) – это химические, физические и биологические агенты, способные вызвать пороки развития.
Смотри также в учебнике «Патофизиология», Геотар, 2008, с. 34-39.
Фенокопия
(от греч. phaino – являю, + копия)
ФЕНОКОПИЯ - ненаследственное изменение фенотипа организма, является результатом действия на генетически нормальный развивающийся организм физических, химических и иных агентов. Причиной фенокопии является нарушение нормального протекания процессов онтогенеза под действием применяемых агентов без специфического изменения генотипа. Так, у беременных женщин, принимавших препарат талидомид, часто рождались дети с укороченными ластовидными руками, что может быть ошибочно принято за генетическое нарушение.
Смотри также алкогольный синдром плода, фетальный табачный синдром.
Талидомидопатии
Талидомид — седативное снотворное лекарственное средство, получившее широкую известность из-за своей тератогенности, после того, как было установлено, что в период с 1956 по 1962 годы в ряде стран мира родилось по разным подсчётам от 8000 додетей с врождёнными уродствами. Талидомидовая трагедия заставила многие страны пересмотреть существующую практику лицензирования лекарственных средств, ужесточив требования к лицензируемым препаратам.
Тератогенное воздействие.
Талидомид представляет наибольшую опасность на ранних стадиях беременности. Критический период для плода — 34—50 дней после последней менструации у женщины (от 20 до 36 дней после зачатия). Вероятность появления ребёнка с физическими деформациями появляется после приёма всего одной таблетки талидомида в этот промежуток времени.
Повреждения плода, вызванные талидомидом, касаются самых разнообразных частей тела. Среди наиболее распространённых внешних проявления выделяются дефекты или отсутствие верхних или нижних конечностей, отсутствие ушных раковин, дефекты глаз и мимической мускулатуры. Кроме того, талидомид влияет на формирование внутренних органов, разрушительным образом действуя на сердце, печень, почки, пищеварительную и мочеполовую системы, а также может приводить в отдельных случаях к рождению детей с отклонениями в умственном развитии, эпилепсией, аутизмом.
Согласно собранным Ленцем данным, около 40 % новорожденных, подвергшихся воздействию препарата на стадии развития плода, умерли до своего первого дня рождения. Некоторые разрушительные воздействия (в частности, касающиеся половой системы ребёнка) могут проявиться только через много лет после рождения и могут быть выявлены только в результате тщательного анализа.
Всего, по различным оценкам, в результате применения талидомида порядкачеловек получили периферический неврит, от 8 000 доноворождённых родились с физическими уродствами, из них лишь около 5 000 не погибли в раннем возрасте, оставшись инвалидами на всю жизнь.
Синдром алкогольной фетопатии. Алкогольный синдром плода (АСП)
АСП проявляется аномалиями лицевого скелета, задержкой внутриутробного развития, микроцефалией, сужением глазной щели, отставание в росте, умственной отсталостью и эмоциональной неустойчивостью.
Критическое количество потребляемого алкоголя неизвестно.
Встречается с частотой примерно 3 на 100 живых новорожденных.
Никакой признак не является патогномоничным. Возможно частичное проявление АСП, что затрудняет диагностику его легких форм. Задержку умственного развития, по-видимому, можно считать обязательной частью этанолового тератогенеза, поскольку дети, родившиеся от матерей-алкоголичек, отстают в умственном развитии, даже если они воспитываются не ею, а в домах ребенка. АСП занимает ведущее место среди причин умственной отсталости.
Фетальный табачный синдром
Термин используется для описания состояния маловесных новорожденных, матери которых во время беременности курили. Такие дети обычно рождаются в срок, но их вес меньше нормального, на 180 г. Позже у них нередко отмечаются нарушения психического развития.
Табачный синдром плода возможен не только у активных курильщиц — более 5 сигарет в день, но и у пассивных. У женщин повышается частота выкидышей, гестозов, недонашивания, предлежания и отслойки плаценты, кровотечений в родах; у ребенка — задержка внутри утробного развития по гипотрофическому типу из-за внутриутробной гипоксии, гиповитаминозов (в частности дефицит фолиевой кислоты, фоликобаламина), накопления в крови плода карбоксигемоглобина, никотина, тиоционата и др., а также расщелин губы и неба, рождения в асфиксии, перинатальной заболеваемости и смертности, в том числе и развития синдрома внезапной смерти.
Затруднение адаптации новорожденных к внеутробной жизни — полицитемический синдром, активация симпатико-адреналовой системы с синдромом гипервозбудимости, медленное восстановление транзиторных потери массы тела и желтухи, более активный и длительный синтез фетального гемоглобина и 2,3-дифосфоглицерата — признаки сохраняющейся тканевой гипоксии.
Кроме того, у ребенка как в неонатальном периоде, так и в дальнейшем увеличивается риск нарушений дыхания во сне, (шумное, свистящее, храп), легочной патологии (ОРВИ, бронхиты), задержек психомоторного и физического развития, синдрома внезапной смерти (СВС) в течение первых 8 месяцев жизни. Считается также, что следствием антенатальной экспозиции к табаку может быть и снижение интеллектуальных способностей, ранняя склонность к курению. Стоит упомянуть, что есть работы, в которых установлено в 2 раза более частое рождение детей с врожденными пороками развития, отражающимися на судьбе ребенка, у отцов — заядлых курильщиков.
Курение может также уменьшить количество молока у матери, а никотин, продукты сигаретного дыма — обнаруживаться в молоке матери
Принципы профилактики наследственных заболеваний
Несмотря на достигнутые успехи при лечении наследственных заболеваний, основное и решающее значение в борьбе с этой патологией принадлежит профилактике. Она осуществляется в двух направлениях: предупреждение возникновения новых мутаций и профилактика рождения больных детей в семьях, где есть наследственные заболевания.
Предотвращение вновь возникших мутаций пока затруднено. Для профилактики унаследованных мутаций существуют действенные подходы. Наибольшее значение имеет медико-генетическое консультирование и пренатальная (дородовая) диагностика.
Не менее важной является профилактика болезней с наследственным предрасположением (сердечно-сосудистые, нервные, психические заболевания, врожденные пороки развития, аллергические заболевания, лекарственная устойчивость или повышенная чувствительность к лекарственным и пищевым воздействиям и т. п.).
Для раннего выявления больных и лиц, предрасположенных к наследственным заболеваниям, большое значение придается учету генетических факторов. Если в семье установлен диагноз наследственной патологии, то остальным членам семьи желательно пройти специальное обследование. Это позволит выявить среди видимо «здоровых» родственников больного лиц с предрасположенностью к этому же заболеванию, и своевременно приступить к предупреждению развития патологии.
Важным методом профилактики наследственных заболеваний может стать введение генетического паспорта, работы, по созданию которого уже начались. Они получили финансовую поддержку в некоторых штатах США, в Финляндии. Генетический паспорт — это набор сведений, касающихся аллельного состояния группы генов и/или маркерных локусов у определенного индивидуума.
Каждая семья должна знать свои «слабые места». Составив и проанализировав родословную, можно выявить лиц, предрасположенных к развитию определенных заболеваний. Далее, используя методы молекулярной генетики, можно провести обследование на наличие или отсутствие у них генов предрасположенности к заболеванию, которым болеют его родственники. Уже говорилось о том, что в настоящее время открыты гены предрасположенности к аллергии, атеросклерозу, сахарному диабету, инфаркту миокарда, гипертонии, бронхиальной астме, некоторым гинекологическим, онкологическим и другим заболеваниям. При необходимости можно оценить состояние иммунитета, а также носительство измененных генов, приводящих к развитию моногенных наследственных заболеваний. Эти исследования должны проводиться только при добровольном согласии индивидуума на проведение тестирования и обязательном соблюдении полной конфиденциальности полученных результатов.
При согласовании с обследованным полученные результаты могут быть переданы его семейному врачу, который должен заниматься профилактикой развития заболевания.
Большие достижения в медико-генетическом консультировании связаны с внедрением методов пренатальной диагностики. Стало возможным не только рекомендовать ограничение рождений в семьях, но и прерывать беременность в случаях обнаружения у плода соответствующей патологии.
Пренатальная диагностика имеет исключительное значение при медико-генетическом консультировании, позволяя прогнозировать исход беременности в семьях с той или иной патологией.
С помощью пренатальной диагностики можно выявить многие пороки развития плода и более 500 наследственных заболеваний обмена веществ.
Принципы лечения наследственных и врожденных заболеваний
Общие подходы к лечению наследственных болезней сходны с подходами к лечению болезней любой другой этиологии. При лечении наследственной патологии полностью сохраняется принцип индивидуализированного лечения (лечить не болезнь, а болезнь у конкретного человека). Этот принцип особенно важен, поскольку наследственные болезни обладают гетерогенностью и с одной и той же клинической картиной могут протекать разные наследственные заболевания с разным патогенезом. В зависимости от генотипа, условий пре - и постнатального онтогенеза проявления мутаций у конкретного индивида могут модифицироваться. В лечении наследственных болезней и болезней с наследственной предрасположенностью выделяют следующие направления: симптоматическое, патогенетическое, этиотропное.
В основном применяются патогенетические и симптоматические методы, которые нередко задерживают течение болезни, а иногда вызывают обратное развитие симптомов. Комплексная терапия наследственных болезней включает и хирургические методы. Такие врожденные уродства и дефекты, как расщепление верхней губы, мягкого и твердого неба, вывих бедра, пилоростеноз, дивертикул пищевода, полидактилия и другие можно устранить операционно (реконструктивная хирургия). Иногда хирургические методы дополняют другие методы лечения (удаление гинекомастии при синдроме Клайнфельтера). Трансплантация органов и тканей как метод лечения наследственных болезней все больше входит в практику.
Аллотрансплантация может рассматриваться как передача нормальной генетической информации пациенту с нарушенным обменом веществ. Таким образом, трансплантацию можно рассматривать как метод генной терапии (подробнее метод генной терапии рассмотрен ниже). Такой подход предполагает пересадку клеток, тканей и органов, имеющих нормальную ДНК, для продукции активных ферментов или других продуктов гена у реципиента. Аллотрансплантация выполняется при разных наследственных болезнях и позволяет непрерывно восполнять недостаток ферментов, гормонов или предохранять орган от функциональных нарушений, обусловленных мутацией структурного гена. Примером может служить трансплантация надпочечников при адренокортикальной недостаточности, пересадка сердца при первичной кардиомиопатии. Огромные возможности хирургического лечения наследственных болезней, используются еще не в полной мере. В этом плане весьма перспективны микрохирургия и эндоскопическая хирургия.
Евгеника
Термин, созданный Фрэнсисом Гальтоном в 1883 от греч. Eugenés — "породистый" для обозначения научной и практической деятельности по выведению улучшенных сортов культурных растений и пород домашних животных, а также по охране и улучшению наследственности человека. Со временем слово "евгеника" стало применяться именно в последнем смысле. Келликотт определил евгенику как "социальное управление эволюцией человека".
Различают позитивную и негативную евгенику. Цель позитивной евгеники — увеличение воспроизводства индивидов с признаками, которые могут рассматриваться как ценные для общества, — такими, как высокий интеллект и хорошее физическое развитие или биологическая приспособленность. Негативная евгеника стремится уменьшить воспроизводство тех, кого можно считать недоразвитыми умственно или физически или развитыми ниже среднего.
В последние десятилетия многие из основных предпосылок евгеники были научно дискредитированы, и евгеническое движение потеряло свое влияние как общественная сила (хотя у него и остались отдельные приверженцы). В то же время благодаря современным достижениям медико-биологических наук и технологий некоторые цели евгеники были частично достигнуты. Например, генетическое консультирование оказывает помощь будущим родителям, если есть причины опасаться, что их ребенок унаследует тяжелое заболевание типа гемофилии, серповидноклеточной анемии или хореи Гентингтона. Оценив степень риска, супруги могут взять приемного ребенка либо решиться на рождение собственного. Более того, диагностическое исследование плода с помощью амниоцентеза и других тестов позволяет выявлять целый ряд генетических дефектов еще до рождения ребенка. При обнаружении серьезных аномалий родители имеют возможность своевременно прервать беременность.
Современные достижения молекулярной генетики ставят евгенику в разряд очень важных гуманных наук. За счет использования генной и генетической инженерии становится возможным вначале не допустить увеличения в обществе индивидуумов с аномалиями, а затем предсказывать вероятность появления нежелательного генотипа в семье и на этой основе, с одной стороны, осчастливить семью, а с другой сохранить здоровым общество. И все это за счет использования последних достижений в генетике
Генная инженерия и биотехнология
ГЕННАЯ ИНЖЕНЕРИЯ, или технология рекомбинантных ДНК, изменение с помощью биохимических и генетических методик хромосомного материала — основного наследственного вещества клеток.
Генная инженерия это изучение молекулярной структуры отдельных генов, места их расположения на хромосоме, искусственное создание генов, размножение отдельных генов, создание библиотеки, как отдельных генов, так и целых геномов, т. е. наборов генов, которыми владеет половая клетка.
Хромосомный материал состоит из дезоксирибонуклеиновой кислоты (ДНК). Биологи изолируют те или иные участки ДНК, соединяют их в новых комбинациях и переносят из одной клетки в другую. В результате удается осуществить такие изменения генома, которые естественным путем вряд ли могли бы возникнуть.
Теперь умеют уже синтезировать гены, и с помощью таких синтезированных генов, введенных в бактерии, получают ряд веществ, в частности гормоны и интерферон. Их производство составило важную отрасль биотехнологии.
В медицине, например, это весьма перспективный путь создания и производства вакцин. В сельском хозяйстве с помощью рекомбинантной ДНК могут быть получены сорта культурных растений, устойчивые к засухе, холоду, болезням, насекомым-вредителям и гербицидам
БИОТЕХНОЛОГИЯ - производственное использование биологических агентов (микроорганизмы, растительные клетки, животные клетки, части клеток: клеточные мембраны, рибосомы, митохондрии, хлоропласты) для получения ценных продуктов и осуществления целевых превращений. В биотехнологических процессах также используются такие биологические макромолекулы как рибонуклеиновые кислоты (ДНК, РНК), белки - чаще всего ферменты. ДНК или РНК необходима для переноса чужеродных генов в клетки.
Люди выступали в роли биотехнологов тысячи лет: пекли хлеб, варили пиво, делали сыр, другие молочнокислые продукты, используя различные микроорганизмы и даже не подозревая об их существовании. Собственно сам термин "биотехнология" появился в нашем языке не так давно, вместо него употреблялись слова "промышленная микробиология", "техническая биохимия" и др. Вероятно, древнейшим биотехнологическим процессом было брожение. В пользу этого свидетельствует описание процесса приготовления пива, обнаруженное в 1981 г. при раскопках Вавилона на дощечке, которая датируется примерно 6-м тысячелетием до н. э. В 3-м тысячелетии до н. э. шумеры изготовляли до двух десятков видов пива. Не менее древними биотехнологическими процессами являются виноделие, хлебопечение и получение молочнокислых продуктов. В традиционном, классическом, понимании биотехнология — это наука о методах и технологиях производства различных веществ и продуктов с использованием природных биологических объектов и процессов.
Термин "новая" биотехнология в противоположность "старой" биотехнологии применяют для разделения биопроцессов, использующих методы генной инженерии, новую биопроцессорную технику, и более традиционные формы. Так, обычное производство спирта в процессе брожения - "старая" биотехнология, но использование в этом процессе дрожжей, улучшенных методами генной инженерии с целью увеличения выхода спирта - "новая" биотехнология.
Методы культивирования животных клеток и тканей, позволили
получить и использовать культуры клеток человека. Гибридизация животных клеток привела к разработки методов получения моноклональных антител, и широкому применению иммуноферментного анализа (ИФА).
Животрепещущая проблема биотехнологии - использование стволовых клеток в медицине, клонирование животных и человека.
Этот вопрос будет рассмотрен отдельно.
Вопросы к занятию «Роль наследственности в патологии»
1. Понятие о наследственных болезнях.
2. Понятие о врожденных болезнях.
3. Понятие о семейных болезнях.
4. Классификация наследственных болезней.
5. Генные болезни (примеры).
6. Этиология и патогенез гемофилии А.
7. Миодистрофии (миопатии) Беккера и Дюшена.
8. Хромосомные аберрации (болезни).
9. Синдромы, обусловленные аберрациями аутосом.
10. Синдром Патау.
11. Синдром Эдварса.
12. Синдром Дауна.
13. Синдромы, обусловленные аберрациям половых хромосом.
14. Синдром Кляйнфелтера.
15. Синдром Шерешевского-Тернера.
16. Синдром Х-трисомии.
17. Х-сцепленная умственная отсталость или синдром фрагильной (ломкой) Х-хромосомы.
18. Болезни с наследственным предрасположением (многофакторные или мультифакториальные). Приведите примеры.
19. Аномалии митохондриальной ДНК (болезнь Лебера, синдром Кирнса-Сейра, синдром Пирсона).
20. Понятие о фармакогенетике.
21. Понятие о фармакогеномике.
22. Понятие о ферментопатиях.
23. Понятие о метаболическом блоке (примеры).
24. Наследственные нарушения аминокислотного обмена.
25. Этиология и патогенез фенилкетонурии.
26. Принципы диагностики и лечение фенилкетонурии.
27. Этиология и патогенез алкаптонурии.
28. Патогенез лизосомных болезней накопления (примеры).
29. Характеристика сфинголипидозов (примеры).
30. Болезнь Гоше.
31. Болезнь Тея-Сакса
32. Болезнь Ниманна-Пика.
33. Характеристика мукополисахаридозов.
34. Наследственные нарушения углеводного обмена.
35. Галактоземия, наследственная непереносимость фруктозы, фруктозурия, пентозурия.
36. Характеристика гликогенозов.
37. Диагностика наследственных заболеваний.
38. Пренатальная диагностика наследственных заболеваний.
39. ПЦР диагностика.
40. Врождённые пороки развития.
41. Понятие о родовой травме.
42. Понятие о тератологии. Тератогенные агенты.
43. Фенокопии (примеры).
44. Таллидомидопатии.
45. Синдром алкогольной фетопатии. Алкогольный синдром плода.
46. Фетальный табачный синдром.
47. Принципы лечения наследственных заболеваний.
48. Принципы профилактики наследственных заболеваний.
49. Ваши представления об евгенике.
50. Генная инженерия и биотехнология.
