Название проекта / инновационной идеи
Разработка оригинального препарата «АГСУЛАР®»
для профилактики и лечения атеросклероза
Суть
Атеросклероз – болезнь XXI века, являющаяся наиболее частой причиной смертности в индустриально-развитых странах. В основе атеросклеротического повреждения кровеносных сосудов, приводящего к различной сердечно-сосудистой патологии (инсульты, инфаркты, тромбоэмболии и т. д.) лежат нарушения системы гемостаза и ухудшения реологических свойств крови, а также нарушения липидного обмена в организме.
Возможным подходом к решению вопросов профилактики и лечения атеросклероза является использование средств, направленных как на нормализацию гемостаза крови и снижение общего уровня липидов, так и на изменение отдельных составляющих липидного спектра крови.
Гиполипидемические средства различных по химической структуре групп (статины, производные фиброевой кислоты, гепариноиды и т. д.) на фармацевтическом рынке России представлены только импортными дорогостоящими препаратами, что в совокупности с длительностью терапии делает их материально недоступными большому числу больных.
Поэтому разработка эффективных и доступных гиполипидемических средств является одной из наиболее актуальных проблем современной медицинской и фармацевтической науки.
В Иркутском институте химии им. СО РАН впервые методом направленного синтеза на основе полисахарида лиственницы сибирской (арабиногалактана) разработана оригинальная фармакологически активная субстанция (патент 2319707 РФ от 01.01.2001), представляющая собой сульфатированный арабиногалактан в виде калиевой соли - «Агсулар®» (Свидетельство на товарный знак «Агсулар®» № 000 от 01.01.2001 г.), обладающая гиполипидемической и антикоагулянтной активностью.
Наследование структуры исходного полисахарида арабиногалактана древесины лиственницы сибирской (Larix sibirica Ledeb.) является принципиально важным для осуществления рецептор-опосредованного эндоцитоза нового гиполипидемического препарата «Агсулар®» клетками организма. Прежде всего, клетками печени, наиболее богатыми асиалогликопротеиновыми рецепторами, где он может регулировать синтез факторов свертывания крови, а также синтез и метаболизм холестерина, желчных кислот и триглицеридов, позволяя таким образом осуществлять профилактику и лечение атеросклеротического повреждения кровеносных сосудов с максимумом эффективности при минимуме побочного действия.
Это подтверждено результатами доклинических испытаний субстанции «Агсулар®», проведенных ФМБА ФГУН Институтом токсикологии (г. С-Петербург) в 2009 году. Исследуемое соединение малотоксично (согласно ГОСТ 12.1.007-76 “Вредные вещества. Классификация и общие требования безопасности” относится к классу “вещества малоопасные” – IV класс опасности (LD50 > 5 г/кг)), обладает большой широтой терапевтического действия и безопасно при длительном (90 дней) ежедневном внутрижелудочном и пероральном введении экспериментальным теплокровным животным (грызунам и негрызунам — собакам). Субстанция «Агсулар®» не обладает раздражающим действием на слизистые оболочки желудочно-кишечного тракта и не провоцирует развития аллергических реакций. Она обладает иммуномодулирующим действием и не оказывает негативного действия на репродуктивную функцию экспериментальных животных, безопасна в плане развития отдаленных неблагоприятных эффектов — не обладает мутагенным и канцерогенным действием. Таким образом, проведенные исследования свидетельствуют об отсутствии противопоказаний по показателям острой и хронической токсичности для использования субстанции «Агсулар®» с целью производства на её основе лекарственных препаратов.
По данным проведённых доклинических исследований по эффективности субстанция «Агсулар®» не уступает препарату «Вессел Дуэ Ф®» (сулодексид, Alfa-Wassermann S. p.A., Italy: капсулы 250 ЛЕ ) (антикоагулянтная и антитромботическая активность) и препарату «Зокор®» (симвастатин, «Merck Sharp & Dohme», Нидерланды: таблетки, покрытые оболочкой, 10 мг») (гиполипидемическая и антиатерогенная активность).
Предполагаемые области применения / Заинтересованные отрасли или предприятия
Принципиально новый – оригинальный гиполипидемический с антикоагулянтным эффектом препарат «Агсулар®» будет иметь устойчивый, не зависящий от сезона широкомасштабный характер спроса, так как обладает высокими потребительскими качествами: может применяться для профилактики и лечения атеросклеротического повреждения кровеносных сосудов и нормализации гемостаза крови.
По данным ВОЗ число людей, страдающих сердечно-сосудистыми заболеваниями, постоянно растет. В России, в связи с неблагоприятной экологической обстановкой и снижением качества жизни наблюдается всплеск развития сердечно-сосудистой патологии. Все это формирует устойчивый острый спрос на гиполипидемические препараты, который в настоящее время восполняется преимущественно дорогостоящими импортными средствами, которые в свою очередь оказываются не всегда эффективными и имеющими большое количество побочных действий.
О высоком спросе на гиполипидемические препараты на мировом рынке говорит тот факт, что объемы продаж этих препаратов в период с 1985 по 2000 годы возросли с 250 млн.$ до 2,64 млрд.$, в 2008 году этот показатель только по одной группе препаратов (статины) составил порядка 50 млрд.$. Это свидетельствует о постоянном росте числа больных, имеющих различные нарушения обмена липидов в организме.
Гиполипидемические препараты занимают существенную долю фармацевтического рынка, как в виде лекарственных средств, так и в виде биологически активных добавок (БАД) к пище (реальный спрос на российском рынке на подобные препараты ничуть не ниже мировых, однако, пока этот спрос восполняется дорогостоящими импортными продуктами).
Поэтому потенциальными потребителями разрабатываемого нами гиполипидемического средства, не имеющего мировых аналогов, будет как фармацевтическая индустрия, так и широкие слои населения - лица, находящиеся в неблагоприятных для жизни условиях (нарушенная экология, вредное производство и т. п.) или просто заботящиеся о своем здоровье.
В России нет производства собственных гиполипидемических препаратов, хотя именно в Восточной Сибири имеется огромный как сырьевой, так и научный, производственный потенциалы для разработки подобных препаратов. Заполнению этой ниши, как на отечественном, так и на мировом фармацевтическом рынке лекарственных средств для профилактики и лечения атеросклероза послужит реализация настоящего проекта.
Организация производства оригинального препарата «Агсулар®» будет выполнять пять важнейших функций: научно-техническую, экономическую, экологическую, ресурсосберегающую и социальную. Это производство будет направлено на принципиально новый уровень наукоемкой интенсификации глубокой переработки древесины с получением высоко востребованного продукта, повышающего, в частности, качество жизни и улучшающего состояние здоровья граждан. Основным сырьем производства будут неутилизируемые многотоннажные отходы лесопереработки – комли лиственницы, что приведет к созданию технологии комплексной переработки биомассы лиственницы и как следствие - к повышению рентабельности лесоперерабатывающего производства в целом. Кроме того, с организацией нового производства появится возможность перепрофилирования лесоперерабатывающего комплекса Байкальского целлюлозно-бумажного комбината (БЦБК) и создания дополнительных рабочих мест, что весьма актуально в нашем регионе (г. Байкальск Иркутской области)
Таким образом, препарат«Агсулар®», разработка которого предлагается в настоящем проекте, будет импортозаменяющим и высококонкурентноспособным.
Текущее состояние проекта / Стадия реализации / Задел
Предлагаемый проект по разработке оригинального препарата «Агсулар®» для профилактики и лечения атеросклероза основан на проводящихся в последние годы оригинальных исследований в Иркутском институте химии им. СО РАН (директор - академик ).
На сегодняшний день выполнена следующая НИР:
1. Разработан и запатентован в России метод получения нового полусинтетического гепариноида на основе полисахарида (арабиногалактана) лиственницы сибирской (2008 г).
Патент 2319707 Россия, МПК С 07 Н 3/02, С 08 В 37/00. Способ получения сульфатированных производных арабиногалактана, обладающих антикоагулянтной и гиполипидемической активностью /, , ; Иркутский институт химии им. СО РАН. – № /04; заявл. 09.01.2007; опубл. 20.03.2008; Бюл.№ 8. – 8 с.
2. Проведена государственная регистрация торгового знака «Агсулар®» (2010 г).
Свидетельство на товарный знак «Агсулар®» № 000 от 01.01.2001 г.
3. Проведены доклинические испытания субстанции «Агсулар®», показавшие эффективность нового полусинтетического гепариноида в качестве гиполипидемического и антикоагулянтного препарата (2009 г).
Результаты доклинических исследований субстанции «Агсулар®», проведенных ФМБА ФГУН Институтом токсикологии (г. С-Петербург) показали, что исследуемое соединение малотоксично (согласно ГОСТ 12.1.007-76 “Вредные вещества. Классификация и общие требования безопасности” относится к классу “вещества малоопасные” – IV класс опасности (LD50 > 5 г/кг)), обладает большой широтой терапевтического действия и безопасно при длительном (90 дней) ежедневном внутрижелудочном и пероральном введении экспериментальным теплокровным животным (грызунам и негрызунам — собакам). Субстанция «Агсулар®» не обладает раздражающим действием на слизистые оболочки желудочно-кишечного тракта и не провоцирует развития аллергических реакций. Она обладает иммуномодулирующим действием и не оказывает негативного действия на репродуктивную функцию экспериментальных животных, безопасна в плане развития отдаленных неблагоприятных эффектов — не обладает мутагенным и канцерогенным действием.
Фармакологическими экспериментами показана её антикоагулянтная и гиполипидемическая активность:
На моделе предтромботического состояния у крыс показано антиагрегантное действие субстанции «Агсулар®»: удлиняется время развития агрегации тромбоцитов на 83% по сравнению с контролем (интактные животные). При этом наблюдается снижение уровня тромбоцитов на 16% по сравнению с уровнем тромбоцитов в гиперлипидемической крови животных модельной группы (для препарата «Весел Дуэ Ф®»(сулодексид, Alfa-Wassermann S. p.A., Italy: капсулы 250 ЛЕ, раствор для инъекции 600 ЛЕ/2 мл), значения аналогичных показателей составляют 141% и 31% соответственно).
Субстанция «Агсулар®» оказывает выраженное антикоагулянтное действие при пероральном применении, вызывая ”терапевтическую” гипокоагуляции плазмы крови - снижение свёртываемости крови по тесту АПТВ (активированное парциальное тромбопластиновое время) достигает 55-70%) (для препарата «Весел Дуэ Ф®» значение этого показателей составляет 51% соответственно).
При моделировании гиперлипидемических состояний у экспериментальных животных было выявлено, что субстанция «Агсулар®» снижает уровень общего холестерина на 52%, липопротеидов низкой плотности – на 59%, триглицеридов – на 54%. Полученные результаты свидетельствуют о достаточно высокой её эффективности, практически не уступающей эффективности зарегистрированного препарата сравнения «Зокор®»(симвастатин, «Merck Sharp & Dohme», Нидерланды: таблетки, покрытые оболочкой, 10 мг»), который снижает общего холестерина на 58%, липопротеидов низкой плотности – на 66%, триглицеридов – на 58%.
Кроме того, субстанция «Агсулар®» обладает не только гиполипидемическим действием, но и оказывает антиатеросклеротический эффект, заключающийся в профилактике образования атеросклеротических бляшек в аорте.
4. Разработаны и запатентованы составы и технология получения лекарственных форм препарата «Агсулар®» для перорального применения в виде капсул и таблеток, покрытых оболочкой (2012 г.).
Патент 2468789 Россия, МПК А 61 К 9/20, А 61 К 9/36, А 61 К 36/15, А 61 К 31/715, А А 61 К 47/26, А 61 Р 7/02, А 61 Р 9/10. Средство для профилактики и лечения атеросклероза «Агсулар®» / , , ; Иркутский институт химии им. СО РАН. – № ; заявл. 04.05.2011: опубл. 10.12.2012; Бюл. № 34. – 14 с.
5. Проведены доклинические испытания пероральных лекарственных форм препарата «Агсулар®» (токсикологические и фармакокинетические исследования) ( г. г.).
Проведенные доклинические исследования ФМБА ФГУН Институтом токсикологии (г. С-Петербург) лекарственных форм препарата «Агсулар®» для перорального применения показали их безопасность (расчетный безопасный курс препарата (РБК) равен 1525 дней, индекс безопасности (ИБ) составляет 16,9), терапевтическую эффективность и перспективность для проведения клинических исследований с целью регистрации в МЗСР РФ.
6. Начато создание технологической линии по опытному производству препарата «Агсулар®».
В 2012 году Иркутский институт химии им. СО РАН получил грант конкурса технологических проектов СО РАН, на который было приобретено основное малогабаритное технологическое оборудование.
Какие стадии разработки нуждаются в финансировании (примерная сумма инвестиций)
НИР – ДА (1 млн. руб.)
ОКР – Да (5 млн. руб.)
Тех. регламент (опытно-промышленные регламенты на производство фармацевтической субстанции и готовых лекарственных форм) – Да (10 млн. руб.)
Защита интеллектуальной собственности – Да
Бизнес-проект – Да
Создание производства (в том числе опытного) – Да, необходимо доукомплектование технологической линии дополнительным оборудованием (15 млн. руб.)
Клинические исследования препарата «Агсулар®» – Да (20 млн. руб.)
Предполагаемые объекты коммерциализации и ожидаемый экономический эффект
Отечественный фармацевтический рынок нуждается в появлении импортозамещающих антикоагулянтных и гиполипидемических препаратов на основе растительного сырья. Можно предположить, что за 5 лет после выхода на рынок препарат «Агсулар®» может занять устойчивую долю (до 10-15%) рынка (объем продаж около 500-700 тыс. $ США в год), заметно потеснив импортные препараты на основе органического сырья. Наличие товарного знака и патентная защищенность технологии получения препарата – факторы потенциального успеха проекта.
Возможные способы реализации / получения выгоды
Реализация в рамках хоздоговоров – Да
Продажа лицензий сторонним организациям – Да
Создание собственного или совместного хозобщества в рамках – Да
Возможность использования ресурсов технопарков и промплощадок – Да
Контактное лицо, контакты
Ответственный исполнитель проекта:
– к. фарм. н., научный сотрудник лаборатории прикладной химии
Телефоны:
Факс: (39
E-mail: yanakos@irioch.irk.ru
