На правах рукописи
ИСПОЛЬЗОВАНИЕ ИММУНОМОДУЛЯТОРОВ
И МЕМБРАНОПРОТЕКТОРОВ В КОМПЛЕКСНОЙ
ФАРМАКОТЕРАПИИ ОБОСТРЕНИЯ ХРОНИЧЕСКОГО
КАТАРАЛЬНОГО ГЕНЕРАЛИЗОВАННОГО ГИНГИВИТА
14.03.06 - фармакология, клиническая фармакология
Автореферат
диссертации на соискание ученой степени
кандидата медицинских наук
Курск – 2012
Работа выполнена в Государственном бюджетном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Курский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения и социального
развития Российской Федерации.
Научный руководитель:
доктор медицинских наук, профессор,
заслуженный деятель науки РФ
Официальные оппоненты:
– доктор медицинских наук,
профессор, Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего
профессионального образования «Курский государственный медицинский
университет» Министерства здравоохранения и социального развития
Российской Федерации, заведующий кафедрой клинической фармакологии
– доктор медицинских наук, Бюджетное
медицинской учреждение «Курская областная клиническая больница», врач-
хирург
Ведущая организация:
Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Российский национальный исследовательский медицинский университет им. » Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации.
Защита состоится «28» июня 2012 г. в 14.30 часов
на заседании диссертационного совета Д 208.039.03 при Государственном бюджетном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Курский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации (
).
С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГБОУ ВПО КГМУ
Минздравсоцразвития России.
Автореферат разослан «_____» _________________ 2012 г.
Ученый секретарь
диссертационного совета
Общая характеристика работы
Актуальность темы. Заболеваниями пародонта страдает более 85% взрослого населения планеты, это одна из наиболее сложных проблем в современной стоматологии, поскольку по данным Всемирной организации здравоохранения функциональные расстройства зубочелюстной системы, обусловленные потерей зубов, связанной с заболеваниями пародонта, развиваются в пять раз чаще, чем при осложнениях кариеса ( и др., 2010; и др., 2010; и др., 2012).
Начальными проявлениями ВЗП являются гингивиты, в частности, его хронические формы. При этом особую роль наличие хронического гингивита приобретает у лиц с травмой челюстно-лицевой области, которым выполнялись шинирующие операции. В таком случае развитие обострения заболевания обусловлено объективными трудностями полноценного проведения гигиены полости рта, связанными с наличием металлоконструкции. Как следствие неадекватной санации некупируемая воспалительная реакция может вызвать прогрессирование ВЗП, обусловливающее развитие патологического процесса в глубжележащих тканях что в конечном итоге приведет к развитию хронического пародонтита и может стать причиной потери зубов (Тимофе-
ев А. А., , 2010).
Немаловажную роль в развитии рецидива и прогрессировании воспаления при ХКГГ играют иммунометаболические нарушения, субстратом для которых служит мягкий зубной налет, в основном представленный грамотрицательной микрофлорой ротовой полости, при разрушении которой выделяется большое количество эндотоксина. В свою очередь иммунные и оксидантные изменения характеризуются нарушениями взаимодействия врожденных и адаптивных форм иммунного ответа как на системном, так и на локальном уровне (, , 2010). Наблюдаемая при этом стимуляция процессов перекисного окисления липидов приводит к повреждению тканей пародонта, облегчая микрофлоре доступ в глубжележащие ткани, а на фоне нарушений иммунитета угнетает процессы репаративной регенерации и усугубляет течение самой патологии пародонта (, , 2011).
С учетом патогенетических механизмов включение в комплексное лечение пациентов с ХКГГ препаратов с иммуномодулирующими и антиоксидантными эффектами является весьма перспективным. Однако выбор препаратов для применения при этом заболевании весьма органичен, так как большинство из них системного действия, а местное применение затруднено или в связи с малым выбором такой лекарственной формы или с выполненной ранее шинирующей операцией (, 2006; и др., 2010).
Цель работы – установление клинико-лабораторной эффективности комбинаций иммуномодуляторов и мембранопротекторов у больных с обострением хронического катарального генерализованного гингивита при травме челюстно-лицевой области.
Задачи исследования:
1. Изучить характер и степень иммунных нарушений на системном и локальном уровнях у больных с обострением хронического катарального генерализованного гингивита при травме челюстно-лицевой области.
2. Оценить динамику изменений оксидантных показателей, активности антиоксидантных систем на системном и местном уровнях у больных хроническим катаральным генерализованным гингивитом с травмой челюстно-лицевой области.
3. Оценить иммунометаболические эффекты включения в стандартную фармакотерапию сочетаний «Полиоксидоний» + «Фосфоглив Форте», «Глутоксим» + «Фосфоглив» и «Деринат» + «Эссенциале форте Н» у больных хроническим катаральным генерализованым гингивитом в стадии обострения при травме челюстно-лицевой области.
4. Сопоставить клинико-лабораторную эффективность исследованных комбинаций иммуномодуляторов и мембранопротекторов у пациентов с обострением хронического катарального генерализованного гингивита.
5. Установить наиболее информативные иммунометаболические показатели на системном и местном уровнях для оценки динамики течения и эффективности лечения у больных с обострением хронического катарального генерализованного гингивита.
Научная новизна. Впервые установлены характер и степень иммунометаболических нарушений на системном и местном уровнях у больных с хроническим катаральным генерализованным гингивитом в стадии обострения при травме челюстно-лицевой области. Выявлен дисбаланс цитокинового статуса на системном, в большей степени на местном уровне, активация системы комплемента, процессов перекисного окисления липидов при изменении активности антиоксидантных ферментов, на локальном уровне – снижение концентрации sIgA. Определена недостаточная эффективность стандартного лечения в коррекции нарушений иммунитета и оксидантного статуса у больных с обострением хронического катарального генерализованного гингивита на фоне травмы челюстно-лицевой области. Выявлено, что клинико-лабораторные эффекты схем фармакокоррекции у больных с обострением хронического катарального генерализованного гингивита при травме челюстно-лицевой области располагаются в следующей последовательности по степени убывания: «Деринат» + «Эссенциале форте Н» → «Полиоксидоний» + «Фосфоглив Форте» → «Глутоксим» + «Фосфоглив» → стандартное лечение.
Практическая значимость. Определены наиболее информативные иммунные и оксидантные показатели, характеризующие динамику течения и эффективность лечения больных с обострением хронического катарального генерализованного гингивита при травме челюстно-лицевой области. У пациентов с хроническим катаральным генерализованным гингивитом в стадии обострения на фоне травмы челюстно-лицевой области установлена большая эффективность сочетанного применения «Дерината» и «Эссенциале форте Н» в коррекции иммунометаболических нарушений на системном и местном уровнях по сравнению с другими комбинациями препаратов.
Материалы диссертации вошли в учебные рабочие программы и используются в лекционных курсах и на практических занятиях ряда кафедр Российского, Курского, Волгоградского, Самарского государственных медицинских университетов.
Рекомендации по применению комбинаций иммуномодуляторов, антиоксидантов и мембранопротекторов с целью коррекции иммунных и оксидантных нарушений на системном и местном уровне у больных с обострением хронического катарального генерализованного гингивита при травме челюстно-лицевой области используются в работе отделения челюстно-лицевой хирургии БМУ «Курская областная клиническая больница».
Положения, выносимые на защиту:
1. При обострении хронического катарального генерализованного гингивита на фоне травмы челюстно-лицевой области установлен дисбаланс про - и противовоспалительных цитокинов, активация системы комплемента, усиление процессов перекисного окисления липидов, изменение активности антиоксидантных ферментов.
2. Стандартная фармакотерапия у больных с обострением хронического катарального генерализованного гингивита при травме челюстно-лицевой области недостаточно эффективно корригирует иммунометаболические нарушения на системном и местном уровнях.
3. Использование в комплексной фармакотерапии сочетания «Деринат» + «Эссенциале форте Н» предпочтительнее других комбинаций изученных лекарственных средств, так как эффективнее корригирует нарушенные иммунометаболические показатели у больных с обострением хронического катарального генерализованного гингивита на фоне травмы челюстно-лицевой области, позволяя уменьшить сроки лечения и риск развития хронического пародонтита.
4. Изменения иммунных и оксидантных показателей на системном и местном уровнях коррелируют с изменением клинической симптоматики и стоматологическими индексами у больных с обострением хронического катарального генерализованного гингивита при травме челюстно-лицевой области.
Апробация работы. Основные положения диссертации представлены на конференциях Курского государственного медицинского университета: III Всероссийской конференции молодых ученых, организованной ВГМА
им. и КГМУ (2009), межвузовской научной конференции, посвященной 75-летию КГМУ (2009), IV Международной научной конференции молодых ученых-медиков (2010); X Международном конгрессе «Современные проблемы аллергологии, иммунологии и иммунофармакологии» (Казань, 2009); XV международном конгрессе по реабилитации в медицине и иммунореабилитации (ОАЭ, Дубай, 2010); Межрегиональном форуме «Актуальные вопросы аллергологии и иммунологии – междисциплинарные проблемы» (Санкт-Петербург, 2010); XVIII Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 2011); XIV Всероссийском научном форуме с международным участием «Дни иммунологии в Санкт-Петербурге» (Санкт-Петербург, 2011); совместном заседании кафедр фармакологии, клинической фармакологии, терапевтической стоматологии, биохимии, клинической иммунологии и аллергологии, патофизиологии Курского государственного медицинского университета (2012).
Публикации. По материалам диссертации в центральной и местной печати опубликовано 14 работ, в том числе 8 в рекомендуемых ВАК изданиях. В работах содержится полный объем информации, касающейся темы диссертации.
Личный вклад автора. Автором составлен план и дизайн исследования, проведен анализ отечественных и зарубежных источников литературы по теме диссертации, лично проведены клинические наблюдения, сбор материала, проанализированы полученные результаты, сделаны выводы и практические рекомендации. В работах, выполненных в соавторстве, использованы результаты исследования с долей личного участия автора 75-95%.
Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на 115 страницах машинописного текста, иллюстрирована 26 таблицами и 6 рисунками, состоит из введения, обзора литературы (2 главы), описания методов исследования, изложения собственных результатов (4 главы), заключения, выводов, практических рекомендаций, библиографического указателя, включающего 130 отечественных и 67 иностранных источника.
СОБСТВЕННЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ
Материал и методы исследования. Клинические наблюдения. Под наблюдением находились 67 больных с обострением хронического катарального генерализованного гингивита, развившегося после шинирующих операций по поводу переломов тела нижней челюсти, которые получали лечение на базе отделения челюстно-лицевой хирургии БМУ «Курская областная клиническая больница».
Критериями включения в исследование были: возраст от 24 до 40 лет, верифицированный диагноз ХКГГ в стадии обострения, лица мужского пола, поступающие в стационар впервые, наличие перелома тела нижней челюсти, отсутствие другой хронической патологии пародонта, не подвергавшиеся ранее оперативному вмешательству на челюстно-лицевой области, наличие сопутствующей патологии в стадии ремиссии, переносимость использованных в исследовании фармакологических препаратов, письменное согласие на участие в проводимых исследованиях. Рандомизация больных с ХКГГ проводилась по полу, возрасту, сопутствующей патологии.
Клиническое обследование включало опрос, физикальное исследование и индексную оценку состояния тканей пародонта.
При опросе особое внимание уделялось режиму питания, наличию профессиональных вредностей, вредных привычек, отягощённости наследственного и аллергологического анамнеза исследуемого, перенесенным и сопутствующим заболеваниям. Значительное внимание уделялось тому, как часто больной чистил зубы до получения травмы, менял зубные щётки, использовал дополнительные средства гигиены полости рта, т. е. выяснялась степень владения гигиеническими навыками.
Во время опроса больного обращали внимание на срок, прошедший с момента шинирования до появления первых симптомов обострения заболевания, их характер и выраженность. При выявлении сопутствующих заболеваний внутренних органов и систем учитывали, что больной может не знать о наличии общих заболеваний, поэтому для выяснения вида и степени тяжести фоновой патологии проводилась консультация терапевта и других специалистов (по показаниям).
Физикальное обследование больного начинали с оценки красной каймы губ, кожных покровов лица, пальпации поднижнечелюстных, подбородочных и шейных лимфатических узлов. При осмотре полости рта обращалось внимание на состояние преддверия полости рта, прикус, уздечки верхней и нижней губ, адекватность их размера. Осматривался зубной ряд, определялось наличие назубных отложений, кариеса и его осложнений, некариозных поражений, реставраций, трем, первичной и вторичной адентии, аномалии формы и количества зубов. При осмотре десны внимание акцентировалось на отечность и гиперемию, их локализацию, а также на наличие рецессии или гипертрофии десны, болезненности при пальпации, наличие участков эпителизации в месте постановки фиксаторов шины.
Из множества индексов для оценки состояния тканей пародонта и эффективности проводимых лечебных мероприятий в динамике на момент начала и окончания лечебных мероприятий использовались: гигиенический индекс (РМА), индекс кровоточивости Мюллемана (SBI), упрощенный индекс гигиены рта по Грину-Вермиллиону. Гигиенический индекс по РМА позволяет определить степень и распространенность воспалительного процесса альвеолярной десны до и после проведения лечебных мероприятий, дать динамическую оценку результатов исследования. Индекс кровоточивости Мюллемана (SBI) – позволяет оценить степень тяжести воспалительного процесса слизистой оболочки десны. Индекс гигиены полости рта по Грину-Вермиллиону помогает оценить эффектность проводимого лечения в динамике на момент начала и окончания проведения лечебных мероприятий на фоне различных схем фармакотерапии. Показатели индексной оценки изучались динамически в процессе наблюдения больных. На каждого исследуемого с целью оценки полученных клинических данных оформлялась специально разработанная карта обследования.
Фармакологические препараты, способы введения и дозировки, использованные у больных с обостранием хронического генерализованного катарального гингивита. Все больные по проводимому лечению были разделены на 4 группы: 1-я группа (16 пациентов) получала стандартное лечение, включавшее шинирование места перелома, профессиональную гигиену полости рта, противовоспалительную, антибактериальную терапию, физиолечение;
2-я группа (17 человек) дополнительно в составе традиционной фармакотерапии получала «Полиоксидоний» (6 мг, внутримышечно, через 24 часа, № 10), «Фосфоглив Форте» (по 2 капсулы, внутрь, через 8 часов, № 30);
3-я группа (17 больных) дополнительно к традиционному лечению получала «Глутоксим» (30 мг, внутримышечно, через 24 часа, № 10) и «Фосфоглив» (по 2 капсулы, внутрь, через 8 часов, № 30);
4-я группа (17 больных) дополнительно к традиционному лечению получала «Деринат» (0,25% - 10 мл, полоскание полости рта через, 12 часов, № 20) и «Эссенциале форте Н» (по 2 капсулы, внутрь, через 8 часов, № 30) (табл. 1).
Таблица 1
Распределение больных с обострением хронического катарального
генерализованного гингивита при переломе тела нижней челюсти
по проводимому лечению
№ | Группа | Схема фармакотерапии | Количество | |
Абс. | % | |||
1 | 1 группа | Традиционное лечение | 16 | 23,8 |
2 | 2 группа | ТЛ + «Полиоксидоний» + «Фосфоглив Форте» | 17 | 25,4 |
3 | 3 группа | ТЛ + «Глутоксим» + «Фосфоглив» | 17 | 25,4 |
4 | 4 группа | ТЛ + «Деринат» + «Эссенциале форте Н» | 17 | 25,4 |
Всего | 67 | 100 | ||
Контрольная группа | 16 |
Лабораторные исследования. Периферическую кровь пациентов с обострением ХКГГ при переломе тела нижней челюсти и здоровых доноров собирали из локтевой вены в стерильные пробирки, содержащие гепарин, из расчета 20 ед/мл крови. Отделение плазмы от форменных элементов крови осуществляли на градиенте плотности фиколл-верографин ( и др., 1993). Смыв из десневого кармана получали при помощи стоматологического экскаватора путем погружения инструмента в десневой карман. Предварительно производилась подготовка пациентов путем полоскания ротовой полости 0,15М раствором хлорида натрия в течение 1,5-2 минут.
До начала лечения и после каждой из схем фармакотерапии в плазме крови и смыве из десневого кармана определяли уровень ФНОα, ИЛ-1α, ИЛ-2,
ИЛ-6, ИЛ-8, ИЛ-18, ИФα, ИЛ-4, ИЛ-10, ИЛ-1 Ra, С3-, С3а - С4-, С5-, С5а-компонентов комплемента, фактора H, С1-ингибитора и sIgA с помощью набора реагентов -Бэст» и НПО «Цитокин» методом твердофазного иммуноферментного анализа.
Интенсивность процессов перекисного окисления липидов оценивали по содержанию ацилгидроперекисей и малонового диальдегида в плазме крови и смыве из десневого кармана (, , 1977). Кроме этого определяли активность каталазы ( и др., 1988) и супероксиддисмутазы ( и др., 1990). Общую антиокислительную активность плазмы крови определяли методом, основанным на степени ингибирования аскорбат - и ферроиндуцированного окисления твина-80 до МДА. Оптическую плотность измеряли при 532 нм через 48 часов инкубации при 40ºС ( и др., 1998). Концентрацию стабильных метаболитов оксида азота исследовали спектрофотометрически с помощью реактива Грисса. Результат рассчитывали по кривой с использованием стандартных растворов нитрита натрия (, 2004)[1].
Статистическая обработка результатов исследования проводилась путем вычисления средних арифметических, стандартных ошибок и ошибок средних. Существенность различий средних величин оценивали по критериям Стьюдента, Вилкоксона и Манна-Уитни. Кроме того, определялся коэффициент ранговой корреляции Спирмена (, , 1973).
РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ
Фармакологические эффекты стандартного лечения на системные и местные изменения иммунометаболических показателей у больных хроническим катаральным генерализованным гингивитом в стадии обострения при переломе тела нижней челюсти. В травматологической практике челюстно-лицевой области часто приходится сталкиваться с развитием обострения генерализованных форм хронического гингивита. Причины этого вполне объяснимы и обусловлены затруднениями, которые больные испытывают при проведении гигиенических мероприятий после шинирования костных отломков. Недостаточная гигиена полости рта, наличие инородного тела приводят к формированию мягкого зубного налета, содержащего большое количество как условно патогенных, так и патогенных микроорганизмов, запускающих патогенетический механизм развития обострения ХКГГ, протекающий с участием врожденных и адаптивных форм иммунного ответа, активацией процессов перекисного окисления липидов. Однако недостаточные знания о системных иммунных и оксидантных нарушениях, влиянии на них стандартного лечения у больных с ХКГГ в стадии обострения вызывают необходимость сравнительного изучения лабораторных показателей при этой патологии (, 2009).
В плазме крови больных с обострением ХКГГ при переломе тела нижней челюсти до лечения установлено повышение в 1,5-2 раза концентрации ИЛ-2, провоспалительных (ФНОα, ИЛ-6, ИЛ-8) цитокинов, активация системы комплемента по классическому и альтернативному пути, усиление процессов ПОЛ, но снижение уровня ИЛ-10 и ИЛ-1Ra, регуляторов системы комплемента, активности СОД (рис. 1)
На местном уровне более выраженные изменения касались системы комплемента, так как в смыве из десневого кармана оказалась повышенной концентрация ФНОα, ИЛ-6, рецепторного антагониста к ИЛ-1, отмечалась более выраженная активация системы комплемента по классическому и альтернативному пути с параллельным ростом уровней регуляторов (С1-ингибитора и фактора Н) и стимуляция процессов ПОЛ на фоне сниженного уровня ИЛ-10 и активности антиоксидантных ферментов – каталазы и СОД (рис. 1).
Стандартное лечение больных ХКГГ в стадии обострения в плазме крови нормализовало содержание ИЛ-6, ИЛ-8, ИЛ-1Ra, С3-компонента комплемента, АГП, корригировало не до уровня здоровых доноров концентрацию ФНОα, С5a-компонента комплемента, МДА, повышало уровень ИЛ-2 и ИЛ-4. При этом не влияла на повышенный уровень С3а, С4-компонентов комплемента, сниженную концентрацию С1-ингибитора, фактора Н, активность СОД и нормальную ОАА, активность каталазы (рис. 1).
б a
Рис. 1. Изменение иммунометаболических показателей на системном (а) и местном (б) уровнях у больных с обострением хронического катарального генерализованного гингивита при переломе тела нижней челюсти.
Условные обозначения:
1 – радиусом окружности отмечены показатели здоровых доноров,
2 – – показатели больных с обострением ХКГГ до лечения,
3 – – показатели больных с обострением ХКГГ после традиционного лечения,
4 – – р> 0,05, нормальный показатель,
5 – – р< 0,05, скорригированный показатель.
На местном уровне лечение по стандартной схеме нормализовало концентрацию ИЛ-6, корригировало, но не до нормы, уровень ФНОα, С3, С4, С5а-компонентов комплемента, sIgA, МДА, активность каталазы, не влияя на повышенное содержание АГП и сниженную активность СОД (рис 1).
Таким образом, полученные данные при поступлении пациентов свидетельствуют о дисбалансе цитокинов на системном, больше на местном уровне. Наличие инфекционного компонента как причины обострения ХКГГ при переломе тела нижней челюсти объясняет повышение уровня иммунорегуляторного цитокина ИЛ-2, свидетельствующего об активации гуморального иммунного ответа, активацию системы комплемента и процессов ПОЛ как системно, так и локально, снижение уровня sIgA.
Отсутствие должной коррекции иммунометаболических нарушений после проведенной стандартной фармакотерапии свидетельствует о необходимости включения в нее препаратов с иммуномодулирующей и мембранопротекторной активностью. Отсутствие такового может привести к утяжелению воспалительного процесса в тканях пародонта, его прогрессированию, что неблагоприятно будет сказываться на исходах заболевания и качестве жизни таких пациентов.
Фармакологическая коррекция иммунных и оксидантных нарушений у больных с обострением хронического катарального генерализованного гингивита при переломе тела нижней челюсти. Было установлено, что местные иммунометаболические изменения, в первую очередь факторов врожденного иммунитета, в частности, системы комплемента, выражены в большей степени, чем на системном уровне. В этой связи неадекватная коррекция нарушений иммунитета и оксидантных показателей может привести к усугублению воспаления в ротовой полости. В связи с этим была проведена оценка эффективности различных комбинаций иммуномодуляторов и мембранопротекторов у больных с обострением ХКГГ. Многие из представленных препаратов уже хорошо себя зарекомендовали в клинических исследованиях при других видах патологии, что и стало основанием для их применения в настоящей работе.
|
Из за большого объема этот материал размещен на нескольких страницах:
1 2 3 4 |
