Эффекты предоперационной терапии статинами в профилактике периоперационных осложнений при коронарном шунтировании (стр. 1 )

На правах рукописи

ЭФФЕКТЫ ПРЕДОПЕРАЦИОННОЙ ТЕРАПИИ СТАТИНАМИ В ПРОФИЛАКТИКЕ ПЕРИОПЕРАЦИОННЫХ ОСЛОЖНЕНИЙ ПРИ КОРОНАРНОМ ШУНТИРОВАНИИ

14.01.05 − кардиология

АВТОРЕФЕРАТ

диссертация на соискание ученой степени

кандидата медицинских наук

Кемерово − 2012

Работа выполнена в Государственном бюджетном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Кемеровская государственная медицинская академия» Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации

Научный руководитель:

доктор медицинских наук, профессор

Официальные оппоненты:

– доктор медицинских наук, профессор, ГБОУ ДПО «Новокузнецкий государственный институт усовершенствования врачей» Минздравсоцразвития России, кафедра терапии, профессор кафедры

– доктор медицинских наук, профессор, ФГБУ «НИИ кардиологии» СО РАМН, отделение реабилитации больных сердечно-сосудистыми заболеваниями, руководитель отделения

Ведущая организация: Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Алтайский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации

Защита диссертации состоится «___»___________ 2012 г. в _____ часов на заседании диссертационного совета Д 208.035.02 при ГБОУ ВПО КемГМА Минздравсоцразвития России по адресу: 650029 2а

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГБОУ ВПО КемГМА Минздравсоцразвития России

Автореферат разослан «____»___________ 2012 г.

Ученый секретарь диссертационного совета

доктор медицинских наук, профессор Александр Сергеевич Разумов

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность проблемы

Ишемическая болезнь сердца (ИБС), обусловленная атеросклеро­зом коронарных артерий, остается главной причиной смертности и инвалидизации населения во всех индустриально развитых странах [, 2011; De Backer G. et al, 2003]. При этом внедрение современных методов лечения ИБС, а также ее активная первичная и вторичная профилактика существенно увеличивают продолжительность жизни [, 2006].

Прямая реваскуляризация миокарда, в частности, коронарное шунтирование (КШ) является высокоэффективным методом лечения, которое для большинства пациентов повышает качество их жизни, уменьшая выраженность ишемии миокарда [, 2009], у определенной категории – продлевает жизнь пациентов [, 2008]. Однако до сих пор актуален поиск оптимальных подходов к снижению риска периоперационных осложнений у данной категории пациентов.

Более 30 лет в практике кардиолога для пациентов с атеросклерозом используют статины. Эффективность и безопасность этой группы препаратов доказана в большом количестве рандомизированных исследований с твердыми конечными точками [Braunwald Е., 2011]. Вместе с тем, для статинов доказано наличие целого рядя других (дополнительных) свойств, объединенных под названием «плейотропные эффекты»: восстановление вазодилатирующей функции эндотелия, противовоспалительное, антиоксидантное, анти-пролиферативное, антиаритмическое действия и другие [, 2007; Topol E., 2001]. Назначение статинов показано всем пациентам с ИБС и любым проявлением атеросклероза независимо от наличия нарушений липидного обмена. Однако, согласно данным международных и отечественных наблюдательных исследований, существует большой барьер между официальными рекомендациями и реальной клинической практикой [, 2012]. Учитывая низкий комплаенс пациентов в отношении адекватной пред - и послеоперационной терапии, результаты лечения больных ИБС, подвергающихся КШ, не всегда оптимистичны [, 2009; , 2010]. Кроме того, в настоящее время отсутствуют убедительные данные о том, насколько эффективна и безопасна терапия статинами у пациентов в периоперационном периоде при выполнении КШ, необходимо ли с учетом безопасности прекращать приема статинов у пациентов, длительно принимавших эти препараты в предоперационном периоде. Так же отсутствует однозначное представление о целесообразности назначения препаратов на короткий период перед операцией у пациентов, не принимавших их ранее. Таким образом, в настоящее время остается открытым вопрос об эффективности и безопасности коротких курсов предоперационной терапии статинами у пациентов с ИБС.

Цель исследования

Оценить эффективность и безопасность предоперационного использования статинов для снижения ранних послеоперационных осложнений у пациентов, подвергшихся коронарному шунтированию.

Задачи исследования

1. Оценить различия в частоте развития периоперационных осложнений у пациентов с ИБС, подвергшихся коронарному шунтированию, в зависимости от факта приема статинов в догоспитальном периоде.

2. Оценить эффективность короткого курса (2 недели) предоперационной терапии статинами в профилактике периоперационных осложнений.

3. Проанализировать безопасность терапии статинами при выполнении коронарного шунтирования.

4. Определить влияние предоперационной терапии статинами на концентрацию С-реактивного белка в динамике периоперационного периода.

5. Уточнить различия в годовом прогнозе у пациентов с различной тактикой использования статинов в периоперационном периоде.

Научная новизна исследования

Доказано, что длительный прием статинов в догоспитальном периоде является важным фактором профилактики периоперационных осложнений – эпизодов ишемии миокарда, мозга, нарушений ритма сердца, гнойно-септических осложнений. Показано, что использование коротких курсов предоперационной терапии статинами сопоставимо по эффективности профилактики периоперационных осложнений с длительным дооперационным использованием этой группы препаратов.

Установлено, что эффект короткого курса использования статина базируется не на коррекции показателей липидного метаболизма, а определяется плейотропными эффектами статинов, в частности, противовоспалительным, что определяет, в конечном итоге, их эффективность в отношении профилактики периоперационных осложнений.

Практическая значимость исследования

Доказана необходимость включения статинов не только в комплекс предоперационной догоспитальной терапии пациентов, планируемых на коронарное шунтирование, но и в течение госпитального периоперационного периода, что позволит уменьшить риск развития периоперационных осложнений. Представлены доказательства эффективности и безопасности как длительного использования препарата, так и короткого курса предоперационной терапии статинами. Сравнение розувастатина в дозе 20 мг с другими статинами у пациентов с КШ доказало преимущества розувастатина в профилактике периоперационных осложнений и противовоспалительном действии препарата.

Положения, выносимые на защиту

1. Длительное использование на догоспитальном этапе статинов у пациентов, подвергающихся коронарному шунтированию, является эффективным способом профилактики периоперационных ишемических и неишемических осложнений. Короткий курс предоперационной терапии статинами является также эффективным способом профилактики периоперационных осложнений.

2. Терапия статинами у пациентов, подвергшихся коронарному шунтированию, в периоперационном периоде безопасна, что подтверждается отсутствием достоверных изменений в динамике маркеров печеночной, мышечной и почечной дисфункции.

3. Одним из механизмов профилактического действия статинов, в отношении развития периоперационных осложнений, является противовоспалительный эффект.

Внедрение результатов исследования в практику

Критерии оценки эффективности приема розувастатина у больных с ишемической болезнью сердца, подвергшихся КШ, внедрены в работу отделения кардиологии и кардиохирургии ФГБУ НИИКПССЗ СО РАМН (Кемерово), кардиологический диспансер», а так же в учебно-методический процесс кафедры кардиологии и сердечно-сосудистой хирургии ГБОУ ВПО КемГМА Минздравсоцразвития России.

Апробация работы

Основные положения диссертации доложены и обсуждены на Конгрессах кардиологов (Томск, 2007; Москва, 2008), на научно-практической конференции Кузбасского научного центра «Современные подходы к профилактике, диагностике и лечению церебро-васкулярных болезней» (Кемерово, 2009).

Публикации

По теме работы опубликованы 5 научных работ, в том числе 2 статьи в журналах, рекомендуемых ВАК для публикаций основных результатов диссертационных работ на соискание ученой степени кандидата наук.

Структура и объем диссертации

Диссертация изложена на 110 страницах машинописного текста, включает в себя введение, три главы основного материала (обзор литературы, материал и методы исследования, результаты собственных исследований и их обсуждение), заключение, выводы, практические рекомендации и список литературы. Работа иллюстрирована 10 таблицами и 10 рисунками. Указатель литературы содержит 202 источника, из них – 90 зарубежных.

Личный вклад

Анализ данных литературы по теме диссертации, сбор первичного материала, анализ и статистическая обработка полученных результатов и написание диссертации проведены лично автором.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Материал и методы исследования

В ходе настоящей работы проведено обследование 368 пациентов со стабильными формами ИБС, которым было показано проведение коронарного шунтирования в период с 2007 по 2009 г. в клинике НИИ КППСЗ СО РАМН. Средний возраст пациентов составил 58±1,51 (от 56 до 61) лет. По половому признаку в группе обследованных пациентов было ,18%) мужчин и,82%) женщин.

Критерии включения: подписание информированного согласия на участие пациента в исследовании; возраст не более 70 лет; наличие стабильной стенокардии I-III ФК; наличие ХСН не выше III ФК.

Критерии исключения: наличие у пациентов тяжелых сопутствующих заболеваний, ухудшающих психический и соматический статус; сочетание ИБС с клапанными пороками сердца; сахарный диабет 1 типа; прием в догоспитальном периоде розувастатина.

На момент исследования имелась клиническая картина стенокардии I ФК у 16 (4,35%) пациентов, II ФК у ,55%), III ФК у ,10%) пациентов. Признаки перенесенного ранее инфаркта миокарда выявлены у ,87%) пациентов. При распределении больных по длительности заболевания выяснилось, что у,58%) больных длительность ИБС менее 1 года, у,91%) больных от года до пяти лет, у ,23%) более 5 лет, у ,26%) более 10 лет.

Среди обследованных больных нарушения углеводного обмена (сахарный диабет 2 типа или нарушение толерантности к углеводам) отмечалось у,08%). Артериальная гипертензия была выявлена у ,93%) пациентов. Курящими являлись 256 человек (69,56%).

По данным коронароангиографии обследованных пациентов у ,04%) имелся правый тип коронарного кровотока, у 26 (7,06%) – левый, сбалансированный у 18 (4,90%). Поражение одной коронарной артерии выявлено у 24 (6,52%), двух у,28%), трех у,19%), четырех у,08%), пяти и более у,91%) пациентов. Сочетанное поражение экстракраниальных артерий выявлено у ,06%), магистральных артерий нижних конечностей у 60 пациентов (16,30%).

Обследование пациентов проводилось последовательно на госпитальном этапе и через 9-12 месяцев после операции.

Все пациенты на амбулаторном этапе и в условиях стационара принимали коронароактивные препараты, включая бета-адреноблокаторы, антагонисты кальция, нитраты, дезагреганты. По принципу приема на догоспитальном этапе статинов при поступлении больных в стационар пациенты были распределены на 2 группы. Группы не различались по основным клинико-функциональным показателям. В I группу вошли 188 пациентов (51,09%), которые на догоспитальном этапе принимали статины, II группа состояла из 180 пациентов (48,91%), которые не принимали статины. Средний период приема статинов составил 2,15 (±0,17) года. Применяемыми препаратами были симвастатин (Симвор, Вазилип, Симгал) у ,38%) человек в дозе 17,54 (±1,27) мг в сутки, аторвастатин (Аторис, Липримар, Атомакс, Тулип) у,62%) человек в дозе 18,17 (±1,15) мг в сутки. Причины неиспользования в догоспитальном периоде статинов были связаны исключительно с низкой комплаентностью пациентов.

В последующем пациенты были рандомизированы на подгруппы по факту приема статинов. Подгруппу A (n=98, 26,63%) составили пациенты, принимавшие в догоспитальном периоде любые статины, отличные от розувастатина (симвастатин, аторвастатин), прием которых продолжился и в госпитальном периоде. Подгруппу B (n=90, 24,45%) составили пациенты, у которых прием симвастатина и аторвастатина был заменен в госпитальном периоде на прием розувастатина. Подгруппа C (n=92, 25%) представлена пациентами, которые не принимали статины в догоспитальном периоде и так же не принимающие их в госпитальном периоде. И, наконец, подгруппу D (n=88, 23,91%) составили пациенты, которые в догоспитальном периоде не принимали статины, однако в госпитальном периоде им был назначен розувастатин. Рандомизация пациентов в группы происходило методом «конвертов».

До оперативного лечения розувастатин назначался за 10-14 дней в дозе 20 мг в сутки, последний прием на предоперационном этапе проводился накануне вмешательства. Прием возобновлялся на первые сутки послеоперационного периода в аналогичной дозировке. Прием розувастатина осуществлялся в течение всего госпитального этапа (в среднем 9-11 дней послеоперационного периода) с рекомендациями приема на амбулаторном этапе. Достоверных различий в клинико-анамнестических показателях, объеме оперативного вмешательства пациентов в этих группах и подгруппах не выявлено.

Всем больным провели прямую реваскуляризацию миокарда, 62 пациентам (16,84%) на «работающем сердце», 28 (7,60%) пациентам – в условиях параллельного ИК, ,54%) в условиях ИК. Длительность ИК в среднем составляла 94,20 (±4,57) мин, период пережатия аорты – 61,33 (±3,32) мин, количество шунтов 2,50.

Осложнения в послеоперационном периоде на госпитальном этапе были выявлены у ,80%) пациентов: гидроперикард, гидроторакс у,13%) человек; послеоперационные кровотечения из ран у 26 (7,06%) пациентов; застойные пневмонии в 8 (2,17%) случаях; гнойно-септические осложнения у,41%) пациентов; 30 (8,51%) случаев пароксизмов фибрилляции предсердий; острое нарушение мозгового кровообращения (ОНМК) по ишемическому типу в бассейне средней мозговой артерии у 16 (4,34%) человек. Острая сердечная недостаточность (ОСН) выявлена у 12 (3,26%) пациентов; у 4 (1,08%) развились кровотечения из желудочно-кишечного тракта. Преходящие ишемические изменения на ЭКГ выявлены у 8 (2,17%) пациентов; развитие острого инфаркта миокарда у 2 (0,54%) пациентов. У ,19%) пациентов послеоперационный период протекал без осложнений. Летальных исходов зарегистрировано два (0,54%), один в результате ОНМК на шестые сутки послеоперационного периода, второй в результате острого инфаркта миокарда на первые сутки послеоперационного периода.

Отдаленные результаты в сроки 9-12 месяцев после операции в условиях амбулаторного приема оценивали у ,43%) пациентов по конечным точкам: ИМ, ОНМК, нарушения ритма сердца (НРС), рецидив клиники стенокардии. В структуре конечных точек наблюдали: ИМ 3 (1,08%) случая, ОНМК 4 (1,44%), рецидив стенокардии 6 (2,16%), НРС 11 (3,97%) случаев, пациентов, не имевших сердечно-сосудистых событий, было ,89%).

Методы исследования. У всех больных при поступлении в стационар проводили подробный сбор анамнеза и тщательный клинический осмотр. Решение о включении в исследование осуществлялось после получения информированного согласия пациента. Протокол исследования одобрен локальным Этическим комитетом Кемеровского кардиологического диспансера. Обследование пациентов проводилось последовательно на трех этапах: за 12 (±2) дней до КШ, через 7-10 дней и через 9-12 месяцев после операции.

Во все сроки определяли концентрации общего холестерина, триглицеридов, липопротеидов высокой и низкой плотности в негемолизированной плазме крови. Исследовали гликемию натощак, уровень постпрандиальной глюкозы, глюкозотолерантный тест, уровень гликозилированного гемоглобина. Уровень С-реактивного белка определяли иммуноферментным методом с использованием тест-систем фирмы Biomerica (США). Для оценки побочных эффектов и безопасности проводимой гиполипидемической терапии определяли активность АЛТ, АСТ, общей КФК, уровень общего билирубина, глюкозы и креатинина сыворотки крови на момент включения в исследование, в предоперационном и в послеоперационном периоде (на 2-е и 7-9-е сутки).

Инструментальные методы исследования включали: электрокарди-ографию в 12 отведениях (аппарат «Heart MIRRO» (Англия); трансторакальную ЭХО-кардиографию (ультразвуковой диагностический комплекс ALOKA pro sound SSD-5500, Нидерланды); селективную коронарографию по методике M. P. Judkins (1967) на ангиографической установке INNOVA 3100 (GE Германия).

Статистическая обработка результатов исследования осуществлялась с помощью программ STATISTICA (версии 8.0.360.0 компании StatSoft, Inc). Две независимые группы по количественному признаку сравнивались с помощью U-критерия Манна-Уитни. Анализ различия частот в трёх и более независимых группах проводился при помощи критерия χ² по Пирсону, в двух независимых группах – при помощи точного критерия Фишера. С целью оценки каждого фактора в предсказание исследуемого события рассчитывался относительный риск (ОР). Различия в сравниваемых группах считались достоверными при уровне двусторонней статистической значимости (р) менее 0,05.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

Влияние предоперационной терапии статинами на течение госпитального периода при проведении коронарного шунтирования

Неосложненное течение госпитального периода у пациентов при догоспитальном использовании статинов отмечалось в 52,12% случаев (98 пациентов из 188), в то же время при отсутствии приема в догоспитальном периоде статинов в 40% случаев (72 пациентов из 180); р=0,02. Развитие комбинированной конечной точки в виде: ИМ, ишемических изменений на ЭКГ, ОНМК и транзиторных ишемических атак, эпизодов фибрилляции предсердий у пациентов, принимавших на догоспитальном периоде статины, было в 1,5 раза меньше, по сравнению с пациентами без статинов (р=0,06). Для пациентов с приемом статинов до госпитализации был характерен и более низкий процент развития гнойно-септических осложнений (соответственно 4,89 и 6,52 %, р=0,08).

Наиболее благополучно госпитальный период завершился у пациентов подгруппы В с использованием на догоспитальном периоде статинов и приема на госпитальном этапе розувастатина (табл. 1). У пациентов этой подгруппы не было зарегистрировано ни одного смертельного исхода, случая развития периоперационного инфаркта миокарда и ишемических эпизодов на ЭКГ, явлений застойной пневмонии. Пациенты этой подгруппы характеризовались наименьшим процентом возникновения в послеоперационном периоде эпизодов фибрилляции предсердий, гнойно-септических осложнений.

Таблица 1 - Осложнения госпитального периода КШ у пациентов с различной тактикой использования статинов на догоспитальном и госпитальном этапе

Осложнения	I – прием статинов в догоспитальном периоде n=,09%)	II – отсутствие приема статинов в догоспитальном периоде n=,91%)
А, n=98 (26,64%) Любые статины	B, n=90 (24,45%) Розувастатин	C, n=92 (25,00%) Отсутствие статинов	D, n=88 (23,91) Розувастатин
Смерть	-	-	2 (2,17)	-
ИМ	2 (2,04)	-	-	-
Ишемия на ЭКГ	2 (2,04)	-	4 (4,34)	2 (2,27)
Гнойно-септические	10 (10,20)	8 (8,88)	16 (17,39)	8 (9,09)
Плеврит, гидроперикард	16 (16,32)	10 (11,11)	14 (15,21)	12 (13,63)
Фибрилляция предсердий	8 (8,16)	4 (4,44)	12 (13,04)	6 (68,18)
Застойные пневмонии	4 (4,08)	-	4 (4,34)	-
ОНМК	4 (4,08)	2 (2,22)	4 (4,34)	2 (2,27)
Кровотечения	6 (6,12)	4 (4,44)	10 (10,86)	6 (68,18)
ОСН	4 (4,08)	4 (4,44)	4 (4,34)	-
Кровотечение из ЖКТ	-	2 (2,22)	2 (2,17)	-
Без осложнений	42 (42,86)	56 (62,22)	20 (21,74)	52 (59,09)
Всего осложнений	56 (57,14)	34 (37,78)	72 (78,26)	36 (40,91)

В целом, у 62% пациентов анализируемой подгруппы периоперационный период протекал без каких-либо осложнений. Наиболее тяжело периоперационный период протекал у пациентов с отсутствием приема как на догоспитальном, так и на госпитальном периоде каких-либо статинов (подгруппа С). У пациентов данной подгруппы неосложненное течение периоперационного периода регистрировалось в 3 раза реже, чем у пациентов подгруппы В (р=0,001), и у 72 из 92 пациентов (78,26%) этой подгруппы регистрировались те или иные осложнения (ОР неосложненного течения КШ у пациентов подгруппы С по отношению к подгруппе В – 0,43 (ДИ 0,17; 0,64; р=0,001). Только у пациентов этой подгруппы зарегистрированы два летальных исхода, у четырех (4,34%) пациентов – преходящие ишемические эпизоды на ЭКГ. Из всех анализируемых подгрупп, именно в этой подгруппе, зарегистрирован максимальный процент развития периоперационных нарушений ритма (13,04%) в виде фибрилляции предсердий (ФП). Относительный риск развития госпитальных осложнений при отсутствии в дооперационной терапии статинов (подгруппа С) по отношению к пациентам, которые в дооперационном периоде в течение 2 недель принимали статины (подгруппа D), составил 2,16 (ДИ 1,5; 2,4; р=0,01). Относительный риск развития осложнений у пациентов, которые в догоспитальном периоде принимали любые статины и продолжили их прием в предоперационном периоде (подгруппа А), по отношению к пациентам, которые в пред-операционном периоде перешли на терапию розувастатином (подгруппа В), составил 1,51 (ДИ 1,34; 1,76; р=0,03).