Тетяна Козаревич
Дніпропетровський національний університет
(науковий напрям: Хімія)
ПОТЕНЦИАЛЬНО БИОЛОГИЧЕСКИ АКТИВНЫЕ АМИНОСПИРТЫ С НЕСКОЛЬКИМИ ФАРМАКОФОРНЫМИ ФРАГМЕНТАМИ
Ключевые слова: АМИНОСПИРТЫ, НОРБОРНЕН, ГЛИЦИДИЛСУЛЬФОНАМИДЫ.
ВВЕДЕНИЕ
Аминоспирты – обширная группа органических соединений, играющих важную роль в химии. Аминоспирты известны как «строительные блоки», которые широко используются для конструирования сложных природных и биологически активных соединений [1-3]. К числу аминоспиртов и их производных относится группа современных средств против вирусов СПИД [4]. В число действующих лекарств включены как аминоспирты, так и их производные по гидроксильной группе и атому азота (антигистаминный препарат димедрол, нейролептик галоперидол, противопаркинсонический препарат глудантан, адреналин и адреномиметики, β-адреноблокаторы анаприлин и атенолол, местный анестетик новокаин, антибиотики линкомицин, левомицетин и многие десятки других лекарств) [1].
Среди аминоспиртов наиболее известны вицинальные изомеры, оптимальный метод получения которых – аминолиз эпоксидных соединений [3, 5, 6]. В последние годы обнаружен дополнительный важный аспект этой реакции – ее бесспорное участие в метаболизме ненасыщенных канцерогенов, которые после попадания в живой организм под действием ферментов трансформируются в оксираны, последние далее подвергаются раскрытию цикла при взаимодействии с азот - и серосодержащими фрагментами белковых молекул. Факт участия аминоспиртов в метаболизме канцерогенов привлек особое внимание к путям их получения в мягких условиях, приближенных к условиям жизни живых организмов [2], к хемоселективным превращениям аминоспиртов по конкурирующим азот - и кислородсодержащим нуклеофильным центрам [3], а также к изысканию новых областей биологической активности соединений этой группы.
Целью настоящего исследования явилась разработка метода получения аминоспиртов с дополнительными фармакофорными фрагментами – норборненовым углеродным каркасом, близким по структуре к растительным терпеноидам, и сульфонамидной группой. Амины ряда норборнена проявляют противовирусную активность. На основе этих синтонов получен обширный ряд биологически активных производных, в том числе сульфонамидов. Поледние известны как нейротропные агенты, проявляющие анальгетическую, противосудорожную, антигипоксическую, транквилизирующую, а также противовоспалительную активность [7]. По мнению ученых, жесткие и объемные молекулы замещенных норборненов с закрепленной в пространстве ориентацией заместителей представляют собой удобные модели для установления связи фармакологической активности со структурой соединений.
Актуальность исследования дополнительно подтверждается доступностью исходных реагентов, как эпоксидных соединений, так и каркасного амина, полученного на основе циклопентадиена – многотоннажного отхода и побочного продукта коксохимического и нефтехимического производств [8].
ОСНОВНАЯ ЧАСТЬ
При проведении настоящего исследования в качестве аминной компоненты во всех случаях был использован стереохимически однородный эндо-5-аминометилбицикло[2.2.1]гепт-2-ен (І), полученный по пути, предложенному Альдером с сотр. [9]. Ключевым моментом синтеза базового амина (І) является выделение стереохимически однородного бицикло[2.2.1]гепт-2-ен-эндо-5-карбонитрила с помощью тонкой фракционной перегонки из смеси нитрилов – продуктов диенового синтеза циклопентадиена и акрилонитрила:
Эпоксидные соединения получали взаимодействием эпихлоргидрина с арилсульфонамидами в соответствии с методикой [10].
Ar | Ar’ | |
а | Ph | Ph |
б | Ph | 2-NO2C6H4 |
в | 3-NO2C6H4 | Ph |
г | 5-NO2, 2-OCH3C6H3 | Ph |
д | 5-NO2, 2-OMeC6H3 | 4-CH3C6H4 |
е | 4-CH3C6H4 | 4-NO2C6H4 |
ж | 3,6-диClC6H3 | Ph |
з | 2-OCH3C6H4 | Ph |
и | β-Nph | Ph |
к | α-Nph | 4-CH3C6H4 |
Глицидилсульфонамиды нашли применение в полимерной химии [11-13].
Таблица 1
Параметры спектров ЯМР 1Н эпоксидных соединений (III з, и), d, м. д., КССВ, Гц
Соединение | CH2-O | CH-O | CH2-N | Заместитель |
| 2,43 2,69 2JK,L 5,30 3JX,L 2,40 3JX,K 4,70 | 3,17 | 3,60-3,80 | 3,30 (3Н, OCH3), 6,70-7,77 (9H, HAr) |
| 2,44 | 2,81 | 3,48 | 6,89-8,13 (12Н, HAr) |
Для подтверждения структуры глицидилсульфонамидов измерены спектры ЯМР соединений (IIIз, и) (табл. 1). Сигналы протонов оксиранового фрагмента размещены в областях 2.40-2.45 и 2.70-2.75 м. д. (группа СН2), 2.80-3.15 м. д. (СН), геминальная и вицинальные константы оксирана составляют соответственно 5.3, 2.4 и 4,7 Гц. Протоны метиленовой группы (NСН2) резонируют в области 3.50-3.80 м. д. и выглядят как размытые сигналы. В спектре имеется сигнал включенной в бензольное кольцо метоксигруппы (3.30 м. д.).
Взаимодействие N-глицидилсульфонамидов с амином (І) проводили при перемешивании в растворе изопропилового спирта на холоду, в ряде случаев при 50-60оС, под контролем тонкослойной хроматографии (ТСХ), позволившей установить присутствие смесей во всех продуктах реакции. Хроматографированием смесей в колонках с силикагелем выделены основные продукты (40-80%), для которых предложены структуры аминоспиртов (IV-XIII).
Структуры аминоспиртов предложены в результате обсуждения механизма реакции и анализа многочисленных спектральных параметров. Действительно, реакции аминолиза эпоксидов протекают по механизму бимолекулярного нуклеофильного замещения (SN2). Атака нуклеофила (аминогруппы) ожидается преимущественно по наименее стерически экранированному (терминальному) углеродному атому эпоксидного цикла (по правилу Красуского, путь а), альтернативными (против правила Красуского) представляются структуры, полученные по пути б. [3, 6, 14, 15]
Анализ ИК-спектров продуктов реакций показал, что поглощение напряженной двойной связи (n С=С) смещено в необычную область см-1 [16] и экранировано полосами деформационных колебаний связей NН [17], поглощение (n =С-Н) совпадает с поглощением аналогичных фрагментов бензольных колец, однако найдены полосы деформационных колебаний связей =С-Н в области 725-720 см-1, с высокой надежностью характеризующие норборненовый фрагмент [16]. В спектрах просматривается поглощение сульфонильной группы ( и см-1), а также амино - и гидроксильных групп ( см-1).
В отличие от ИК-спектра, масс-спектр аминоспирта (V) более информативен, присутствие в нем интенсивного иона Ф3 (136 m/e, 100%) указывает на основной путь фрагментации соединения и служит спектральным подтверждением раскрытия эпоксидного цикла в соответствии с правилом Красуского.
Вопрос о структуре продуктов реакций (по пути а или б) обсужден на основе анализа резонанса ядер 1Н и 13С аминоспиртовых фрагментов молекул (табл. 2, 3). Структурные различия аминоспиртов, полученных в соответствии с правилом Красуского и против этого правила, проявляются, в основном, в альтернативном размещении гидроксильной группы у углерода метиновой (СНОН, раскрытие по правилу Красуского, путь а) или у углеродного атома метиленовой (СН2ОН, продукт по пути б) групп. В спектрах ЯМР 1Н в первом случае ожидается появление однопротонного мультиплета (Нх) в слабом поле области резонанса аминоспиртового фрагмента (3.20-4.30 м. д.). во втором случае (путь б) слабопольный сигнал должен быть двухпротонным. Из табл. 2 видно, что в спектрах всех аминоспиртов однопротонный мультиплет протона Нх размещен в области 3.77-4.29 м. д., сигналы протонов СD и КL размещены в области соответственно 3.0-3.7 и 3.5-4.0 м. д., и эти данные не противоречат утверждению, что аминоспирты получены по пути а (в соответствии с правилом Красуского). Предложенной структуре не противоречат параметры спектров ЯМР 13С соединений (V, XI), в частности, значения химических сдвигов ядер углерода групп (СНОН, СН2N) и занимающие промежуточное положение сигналы ядер13С группы ( )
Таблица 2
Спектры ЯМР 1Н аминоспиртовых фрагментов
соединений (3.16-3.20), d, м. д., КССВ, Гц
№ соединения | CHOH X | CH2N C D | CH2X K L | Заместитель | NH, OH |
IV | 3.77 | 3.52-3.67 (4Н) | 7.58, 7.46, 7.30, 7H, HAr) | 2 | |
V | 3.80 | 3 | 3.76 | 7.95, 7.86, 7.72, 7.61, 7.36, 7.26 (9H, HAr) | 8 |
VI | 3.66 | 2 | 3 | 8.31, 8.19, 7.73, 7.66, 7.59, 7.32 (9Н, HAr) | 7 |
VII | 4.21 | 3.42 | 3 | 3.42 (3Н, ОСН3), 8.08, 7.55, 7.40, 6.81 (8Н, HAr) | 9 |
VIII | 4.22 | 3 | 3 | 3.58 (3Н, ОСН3), 2.42 (3Н, СН3), 8.16, 8.01, 7.51, 7.27, 6.89(7Н, HAr) | 9 |
IX | 4.08 | 3 | 3 | 2.32 (3H, CH3), 8.25, 7.78, 7.07, 6.89 (8H, HAr) | 2,45 6,50 |
X | 4.15 | 3 | 3.94 3.76 | 7.70, 7.51, 7.34, 6.92 (8Н, HAr ) | 4.41 |
XI | 4.13 | 3 | 3.82 3.62 | 3.39 (3H, OCH3), 7.65, 7,56, 7.44, 7.27, 6.90, 6.77 (9H, HAr) | 3 |
XII | 4.16 | 3 | 3 | 7.44, 7.57, 7.45, 7Н, HAr) | 5.26 |
XIII | 3.93 | 3.69 | 3.58 3.54 | 2.42 (3H, CH3), 8.14, 7.82, 7.56, 7.49, 7.32, 7.24, 6Н, HAr) | 2 |
Таблица 3
Спектры ЯМР 13С аминоспиртовых фрагментов соединений (V, XI), d, м. д.
№ | Соединение | CH-OH | CH2N | СН2Х | Заместитель |
V |
| 65.1 | 51.2 | 55.9 | 148.3, 138.5, 135.7, 132.7, 131.3, 130.6, 130.0, 129.8, 124.8 (СAr) |
XI |
| 65.0 | 52.0 | 56.0 | 116.4-138.3 (СAr); 54.2 (ОСН3) |
Окончательное подтверждение течения аминолиза эпоксидов (III а-к) в соответствии с правилом Красуского получено при изучении структуры аминоспирта (V) с помощью спектра DЕРТ, а также двумерных спектров COSY, HMQC и НМВС (д. х.н. , Киевский НУ). На основании гетероядерных корреляций выполнено надежное отнесение сигналов всех метиленовых групп [18]. Ниже приведена одна из схем – показано отнесение всех протонных сигналов. Стрелками отображены корреляции в спектре COSY, послужившие основанием для отнесений.
Молекулы аминоспиртов включают три активных реакционных центра – напряженную двойную связь и группы (NH, OH) с ярко выраженными нуклеофильными свойствами. Для предварительной оценки нуклеофильной реакционной способности отдельных реакционных центров (г. Джексон, США) выполнен квантово-химический расчет молекулы аминоспирта (IV), а нами обсуждены его результаты. Сродство к протону атомов азота и кислорода аминоспирта (IV) составляет 276.44 и 253.69 ккал/моль (метод РМ3), 229.68 и 200.06 ккал/моль (метод АМ1); эти данные свидетельствуют о предпочтительности аминогруппы, а не гидроксильной, во взаимодействии с электрофильными реагентами [19, 20]. Расчет [метод B3LYP/6-311++6(d,p)] свидетельствует о локализации электронов аминогруппы (44.4%) на ВЗМО, π-электронов двойной связи на ЗМОII, электронов атома азота группы NSO2 – на ЗМОIII, а электронов кислородных атомов ОН-групп – лишь на ЗМОVI. Приведенные данные свидетельствуют в пользу первичного перекрывания электронов аминогруппы с НСМО электрофильного реагента в условиях орбитального контроля реакций.
ВЫВОДЫ
1. Взаимодействием эндо-5-аминометилбицикло[2.2.1]гепт-2-ена с арилглицидилсульфонамидами впервые синтезирована группа потенциально биологически активных аминоспиртов с дополнительными фармакофорными фрагментами – норборненильным углеродным каркасом и сульфонамидными группами.
2. Структура новых соединений подтверждена с использованием спектральных данных. Региохимия раскрытия эпоксидного цикла в соответствии с правилом Красуского установлена с помощью масс-спектров, спектров ЯМР 1Н, 13С, спектра DЕРТ, а также двумерных спектров COSY, NOESY, HMQC и НМВС.
3. Квантово-химическими методами [РМ3, АМ1, B3LYP/6-311++6(d,p)] оценено сродство к протону различных нуклеофильных центров в молекулах полифункциональных аминоспиртов, осуществлен расчет энергий ЗМО и анализ локализации орбиталей на отдельных структурных фрагментах для одного из аминоспиртов – N-фенил-N-фенилсульфонил-N’-(норборн-2-ен-5-илметил)-1,3-диаминопропан-2-ола.
4. Некоторые из полученных аминоспиртов наработаны для фармакологических испытаний как возможные нейротропные агенты.
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ
1. Машковский средства: В 2 т. – Изд. 14-е. М.: Новая волна. – 2002. – Т. 1 – 540 с., т. 2 – 608 с.
2. Bergmeier S. C. The Synthesis of Vicinal Amino Alcohols // Tetrahedron Lett. – 2000. – Vol. 56, N 17. – P. .
3. Касьян Л.И., , Касьян алициклических эпоксидных соединений с азотсодержащими нуклеофильными реагентами // Журн. oрган. химии. – 2004. – Т.40. вып.1. – С.11-42.
4. Cristau H.-I., Pirat J.-L., Drag M., Kafarski P. / Regio- and Stereoselective Synthesis of 2-Amino-1-hydroxy-2-aryl Ethylphosphonyl Ethers // Tetrahedron. – 2000. – Vol. 56, N 7. – P. .
5. , , Войцеховская – синтез и биологическая активность. – М.: Богородский печатник, 1999. – 527 с.
6. , , Тарабара эпоксидные соединения. Реакционная способность. – Днепропетровск: Изд-во ДНУ, 2003. – 516 с.
7. Синтез та фармакологічна активність нітрофенілсульфонамідів ряду норборнену / Кас¢ян Л. І., , І. та ін. // Фармацевтичний журн. – 2002. – № 2. – С. 59-62.
8. Онищенко синтез. – М.: Мир, 1963. – 314 с.
9. Alder K., Heimbach K., Reubke R. Uber den sterischen Verlauf der Addition von Acrylnitril an cyclische Diene // Chem. Ber. – 1958. – Bd. 91, N 7. – S. .
10., , Карпов реакции сульфонамидов с 1-хлор-2,3-эппоксипропаном, катализируемой галогенидами тетраалкиламмония // Журн. орг. химии. – 1992. – Т. 28, N 12. – С. .
11., Стрельцов N-замещенных сульфонамидов с эпихлоргидрином при катализе третичными аминами // Журн. прикл. химии. – 1993. – Т. 66, N 5. – С. .
12.Пат. 466595. США, кл. 260-49 (С 08 G 75/30). N, N¢-диглицидил-N, N¢-диалкиларилдисульфонамиды / Г. Смит, Э. Боззи. Заявл. 3.05.1974. Опубл. 23.03.1976. РЖХим. – 1976. – 22С290П.
13.Пат. . Япония, кл. С 08 G 59/20, С 08 G 59/36. Активный разбавитель и композиция на его основе / Д. Йосикуми, И. Хироси, И. Кадзунари, Й. Кадзуя. Заявл. 27.04.1988. Опубл. 06.11.1989. РЖХим. – 1990. – 21С760П.
14.Parker R. E., Isaacs N. S. Mechanisms of epoxide reaction // Chem. Rev. – 1959. – Vol. 59, N 4. – P. 737-799.
15.Kirk D. N. Selectivity in reactions of epoxydes // Chem. Ind. – 1973. – N 3. – P.109-116.
16., Соколов двойная связь // Усп. химии. – 1967. – Т. 36, вып. 2. – С. 243-268.
17. Инфракрасные спектры и строение органических соединений. – М.: Мир, 1965. – 209 с.
18.Тимоти Современные методики ЯМР высокого разрешения в химии. – Киев, 2006. – 350 с.
19. Stewart J. J.P. Optimization of parameters for semiempirical methods. I. Method // put. Chem. – 1989. – Vol. 10, № 2. – P. 221-264.
20. AM1: A new general purpose quantum mechanical molecular model / M. J.S. Dewar, E. G. Zoebisch, E. F. Healy, J. J.P. Stewart // J. Amer. Chem. Soc. – 1985. – Vol. 107, № 13. – P. .
