Отдел общей патологии и патологической физиологии

Отдел общей патологии и патологической физиологии.

Основным направлением исследований Отдела Общей патологии и патологической физиологии является иммунофизиология – научная дисциплина, предметом которой является изучение механизмов взаимодействия нервной, эндокринной и иммунной систем организма. Необходимо подчеркнуть, что исторические приоритеты в развитии представлений о взаимодействии нервной и иммунной систем принадлежат российским исследователям – (1891), (1898), С. Метальникову (1925, 1934), еще в начале XX века создавшим экспериментальные предпосылки для возникновения иммунофизиологии как нового научного направления. Развитие этого направления в наши дни во многом связано с именем академика РАМН , которая с 1982 года возглавляет Отдел Общей патологии и патологической физиологии. Ею впервые был поставлен и исследован вопрос о значении определенных структур мозга, в частности гипоталамуса, в регуляции функций иммунной системы. Совокупность полученных результатов, а также предложенная концепция организации многоуровневой системы нейрогуморальной регуляции иммунологических процессов в целостном организме, инициировали проведение многочисленных исследований и явились основой формирования иммунофизиологии (нейроиммуномодуляции, психонейроиммунологии) как нового научного направления. С выходом в США книги «Основатели психонейроиммунологии» (1986) была официально признана одним из основоположников этой научной дисциплины.

В Отделе Общей патологии и патологической физиологии выросла крупнейшая в мире школа в области иммунофизиологии, воспитано несколько докторов наук (, , ). Отдел имеет плодотворные связи с научными центрами США, Швейцарии, Швеции, Японии, Германии, Финляндии. Сотрудники отдела активно участвуют в программах международного научного обмена, работают в зарубежных университетах.

Эта школа гармонично объединила в себе исследования центральных (, ), гормональных (), нейромедиаторных (, Е. Яковлева) механизмов взаимодействия нервной, эндокринной и иммунной систем организма. В рамках этой школы получили дальнейшее развитие работы по изучению механизмов лихорадки, выполненные под руководством академика , возглавлявшего отдел на протяжении трех десятилетий ( гг.), в частности, новый методологический уровень характерен для представления об эндогенном пирогене не только как этиологическом факторе лихорадочной реакции, но и ключевом регуляторе защитный функций и важнейшем медиаторе нейроиммунных взаимодействий – цитокине интерлейкине-1. Исследования биологической роли лейкоцитов и их антибиотических белков и пептидов в осуществлении защитных функций организма, начатые в отделе профессором в 70-х годах привели к открытию новых антимикробных пептидов, формированию представлений о молекулярных основах их функционирования.

По современным представлениям, именно нарушение нейро-иммунных взаимодействий является одним из основных механизмов развития дисфункций иммунной системы при стрессе и различных видах патологии. В настоящее время стало очевидным, что не только нервная система координирует функции иммунной, но и активация иммунологических процессов сказывается на работе мозга. Известно, что клетки головного мозга, в том числе и нейроны, снабжены рецепторами к большинству иммуномодулирующих биорегуляторов – цитокинов, синтезируемых как клетками иммунной системы (преимущественно), так и многими нейронами. В Отделе Общей патологии и патологической физиологии начато изучение этого аспекта проблемы, а именно, одним из основных направлений исследований, проводимых в настоящее время в отделе, является изучение физиологической роли цитокина интерлейкина–1 и глюкокортикоидных гормонов, как медиаторов нейро-иммунных взаимодействий, в лиганд-рецепторных и сигнальных механизмах развития стрессорной реакции. В этом направлении работают д. б.н. , к. б.н. , к. м.н. , к. б.н. . В настоящее время предметом специальных исследований коллектива является изучение молекулярных механизмов взаимодействия интерлейкина–1 с клетками-мишенями и дальнейшей внутриклеточной трансдукции сигнала интерлейкина–1 по сфингомиелиновому пути. Впервые экспериментально обосновано представление об общности сфингомиелинового пути трансдукции сигнала интерлейкина–1 для нервных и иммунокомпетентных клеток. Установлена принципиальная необходимость связывания интерлейкина–1 с рецепторами I типа для активации нейтральной сфингомиелиназы – ключевого энзима сфингомиелинового каскада, и запуска этого пути сигнальной трансдукции. Впервые показано, что сфингомиелиновый путь трансдукции сигнала интерлейкина-1 является общим звеном в реакции клеток ЦНС и иммунной системы на стресс. Получены приоритетные данные о модулирующем действии глюкокортикоидных гормонов на трансдукцию сигнала интерлейкина-1 по сфингомиелиновому пути. Впервые продемонстрировано, что изменение интенсивности трансдукции сигнала интерлейкина-1 в нервных и иммунокомпетентных клетках является информативным показателем нарушений защитных функций организма при стрессе.

На основе анализа интенсивности экспрессии генов немедленного и раннего ответа – c-fos и цитокина интерлейкина 2 – сотрудниками отдела д. б.н. , к. б.н. , к. б.н. , к. б.н. исследуются реакции клеток иммунной и нервной систем на стимулы различной природы. Определен пространственно-временной паттерн активации клеток различных структур гипоталамуса в ответ на антигенные и неантигенные воздействия, введение иммуномодулирующих пептидов, КВЧ-облучение кожи. Впервые применен морфометрический метод анализа активированных клеток, экспрессирующих c-fos ген, и показана его информативность. Выявлены закономерности в активации не только определенных ядер гипоталамуса, но и типов нейронов после иммуномодулирующих воздействий (КВЧ-облучение кожи животных). Ближайшие перспективы связаны с развитием исследований участия недавно открытой системы орексин-содержащих нейронов в регуляции функций иммунной системы. В изучении механизмов взаимодействия нервной и иммунной систем отдел занимает лидирующее положение в России, эти работы широко известны за рубежом.

Отдел Общей патологии и патологической физиологии является ведущим в России центром по изучению структурных и функциональных свойств антимикробных пептидов и белков животного происхождения. Сотрудниками отдела (д. б.н. , к. б.н. , к. б.н. , к. б.н. ) были открыты и охарактеризованы несколько новых групп антибиотических пептидов: протегрины и профенины из лейкоцитов свиньи, галлинацины (дефенсины птиц) из гетерофилов кур, бактеницины из лейкоцитов козы и овцы, изоформы θ-дефенсинов из лейкоцитов обезьяны Macaca mulatta, ареницины из целомоцитов кольчатого червя пескожила Arenicola marina. Полученные в результате этих исследований данные о первичных структурах пептидов расширяют наши представления о закономерностях эволюции защитных функций животных. Наряду с этим, они служат основанием для разработки антимикробных препаратов нового поколения для ветеринарии и медицины, потребность в которых чрезвычайно актуальна. Стремительный рост бактериальных инфекций, резистентных к так называемым «классическим» антимикробным средствам, диктует необходимость поиска новых терапевтических агентов, не имеющих структурных аналогий с антибиотиками, утратившими свою эффективность. В работах отдела впервые в мире было продемонстрировано стресс-протективное и иммуностимулирующее действие дефенсинов и протегринов in vivo, что свидетельствует о том, что функциональный потенциал этой группы соединений не ограничивается их антимикробной активностью. Все это позволяет рассматривать природные антибиотические пептиды животных как перспективные матрицы для создания новых препаратов медицинского назначения, сочетающих в себе антимикробные и иммунопротективные свойства, которые могут найти применение при различных иммунодефицитных состояниях в качестве защитных и регуляторных молекул.

В составе Отдела работают три лаборатории: Иммунопатофизиологии (руководитель – академик РАМН ), Общей патологии (руководитель – д. б.н., профессор ) и Нейроиммуномодуляции (руководитель – д. б.н. ).

За последние 10 лет в отделе защищены 9 кандидатских и 2 докторских диссертации. Исследования сотрудников отдела поддерживаются российскими и международными научными фондами. Признанием плодотворной работы Отдела Общей патологии и патологической физиологии является присвоение его руководителю почетного звания «Заслуженный деятель науки РФ», награждение Золотой медалью Российского научного общества иммунологов и Президентским Дипломом международного научного общества по Нейроиммуномодуляции. Сотрудники отдела неоднократно награждались Почетными грамотами Президиума Российской академии медицинских наук.

Отдел оснащен оборудованием, которое позволяет проводить исследования на самом современном уровне. Система анализа изображений «Иста-ВидеоТест» с современным программным обеспечением дает возможность проводить количественную и морфометрическую оценку различных типов клеток. Наличие оборудования для амплификации ДНК и детектирования результатов полимеразной цепной реакции позволяет использовать молекулярно-биологические методы для изучения экспрессии генов регуляторных молекул (цитокинов). Две установки для высокоэффективной жидкостной хроматографии позволяют выделять биологически активные соединения из различных источников с высокой степенью очистки. Сотрудники отдела активно сотрудничают с лечебными учреждениями в разработке методов оценки состояния защитных функций у людей при различных патологических состояниях по активности клеточного звена иммунитета и по содержанию антибиотических белков и пептидов в клетках и биологических жидкостях.

Таким образом, в Отделе Общей патологии и патологической физиологии, представлены главные, наиболее актуальные направления патофизиологии защитных функций организма, исследуемые на молекулярно-генетическом, клеточном и организменном уровнях. Перспективы развития научных исследований связаны, прежде всего, с изучением все более тонких механизмов взаимодействия нейроэндокринной и иммунной систем организма – лиганд-рецепторных, сигнальных и генетических. Адекватными моделями для этих исследований являются экспериментальные модели стресса и синдрома хронической усталости. Экспериментальный подход к исследованию синдрома хронической усталости позволит моделировать развитие этого синдрома у животных и проводить его анализ с позиций нарушений нейро-иммунных взаимодействий. Эта работа представляется особенно актуальной и перспективной еще и потому, что стресс и синдром хронической усталости играют все большую роль в жизни человека и являются причиной развития различных видов заболеваний, что обуславливает не только медицинскую, но и социальную значимость этих исследований.

Наряду с экспериментальными исследованиями на животных, в отделе планируется продолжить разработку и использование новых функциональных тест-систем оценки уровня активности защитных функций организма человека с целью использования их в клинической практике для диагностики и прогнозирования течения заболеваний различной природы. Перспективным направлением работы также является поиск новых антибиотических пептидов и белков, которые могут стать основой для создания лекарственных препаратов нового поколения, объединяющих в себе антимикробные и иммунопротективные свойства.

ОТДЕЛ ОБЩЕЙ ПАТОЛОГИИ И ПАТОЛОГИЧЕСКОЙ ФИЗИОЛОГИИ

Руководитель – академик Российской Академии Медицинских Наук Елена Андреевна Корнева

Тел.: +7-(812)

FAX: +7-(812)

e-mail: *****@***edu

В составе Отдела – три лаборатории:

Лаборатория иммунопатофизиологии:

Руководитель – академик Российской Академии Медицинских Наук

Сотрудники:

– ст. н.сотр., к. б.н.; [e-mail]. edu

– ст. н.сотр., к. б.н.; [e-mail]. edu

– н. сотр., к. б.н.; [e-mail]. edu

– мл. н.сотр., [e-mail]. edu

– аспирант

Лаборатория Общей патологии:

Руководитель – профессор, д. б.н.

Тел.: +7-(812)

FAX: +7-(812)

e-mail: *****@***edu

Сотрудники:

– ст. н.сотр., к. б.н.; [e-mail]. edu

– ст. н.сотр., к. б.н.; [e-mail]. edu

– ст. н.сотр., к. м.н.; [e-mail]. edu

– н. сотр., [e-mail]. edu

Лаборатория Нейроиммуномодуляции:

Руководитель –д. б.н.

Тел.: +7-(812)

FAX: +7-(812)

Сотрудники:

– ст. н.сотр., к. б.н.; [e-mail]. edu

– ст. н.сотр., к. м.н.; [e-mail]. edu

– н. сотр. к. б.н.;

– н. сотр.;

Артамонов Александр – аспирант

Основные публикации:

Монографии:

, , Шхинек обеспечение иммунного гомеостаза. Наука, Л., 1978, 248с.

Korneva E. A., Klimenko V. M., Shkhinek E. K. Neurohumoral maintenance of Immune Homeostasis. The Univ. of Chicago Press, Chicago,1985, 253 p.

, Шхинек и иммунная система. Наука. Л., 19стр.

, , Д Электрофизиологические феномены головного мозга при иммунных реакциях. Наука. Л., 19с.

Иммунофизиология/Руководство: Основы современной физиологии/ Наука. Л., 19стр. - ответственный редактор

Кокряков антибиотиков животного происхождения. «Наука», СПб., 1999, 162с.

Корнева в иммунофизиологию (учебное пособие). ЭЛСБИ-СПб, Санкт-Петербург, 2003. 48с.

Кокряков о врожденном иммунитете. «Наука», СПб., 2006, 273с.

Обзоры и статьи в научных журналах:

Корнева как новая научная дисциплина. Физиол. журн. им. , 1994, т.80, №6, с.116-124.

Korneva E. A., Shkhinek E. K. Neuroendocrine mechanisms underlying stress-induced changes in immune reactions. J. Neuroscience, 1990, V.51, 3-4, p.225-227.

Korneva E. A., Gushchin G. V., Lesnikov V. A. Neurohumoral modulation of functional reserves and activity of host defenses.// In:Ontogenetic and Phylogenetic Mechanisms of Neuroimmunomodulation. The N. Y. Acad. of Sci.,1992, v.650, p.1-5.

Korneva E. A., Rybakina E. G., Fomicheva E. E., Kozinets I. A., Shkhinek E. K. Altered interleukin-1 production in mice exposed to rotation stress. // Int. J.Tiss. reac., 1992, Vol.14, No.5, p.219-224.

, , Казакова -биологические аспекты взаимодействия нервной и иммунной систем. // Вопросы мед. химии, 1997, Т.43, № 5, С.321-329.

, Казакова подходы к анализу влияния стресса на процессы метаболизма в клетках нервной и иммунной систем. // Медицинская иммунология, 1999, Т. 1, № 1-2, С. 17-22

, , Корнева дефенсинов на уровень кортикостерона в крови и иммунный ответ при стрессе.// Бюлл. экспер. биол. и мед. 1993. Т.115, N6. С.646-649.

, , Рыбакина -1 в реализации иммунонейроэндокринных взаимосвязей. // Успехи совр. биол., 1993, Т.113, 1, с.95-106.

Harwig S.S.L., Kokryakov V.N., Swiderek K.M., Aleshina G.M., Zhao Ch., Lehrer R.I. Prophenin-1, an exeptionally proline-rich antivicrobial peptide from porcine leukocytes. // FEBS Lett. 1995. Vol.362, No.1, P.65-69.

Harwig S.S.L., Swiderek K.M., Kokryakov V.N., Tan L., Lee T.D., Panyutich E.A., Aleshina G.M., Shamova O.V., Lehrer R.I. Gallinacins: Cystein - rich antimicrobial, peptides of chicken leukocytes.// FEBS Lett. 1994. Vol.342. P.281-285.

Kokryakov V.N., Harwig S.S.L., Panyutich E.A., Shevchenko A.A., Aleshina G.M., Shamova O.V., Korneva H.A., Lehrer R.I. Protegrins: leukocyte antimicrobial peptides combine features of corticostatic defensins and tachyplesins.// FEBS Lett. 1993. Vol.327, No2. P.231-236.

Korneva E. A., Rybakina E. G., Kokryakov V. N., Orlov D. S., Shamova O. V., Shanin S. N. Interleukin-1 and defensins in thermoregulation, stress and immunity.// Annals of NY Acad. Sci, 1997, vol.812 , P.465-474.

Shamova O. V., Brogden K. A., Zhao C., Nguyen T., Kokryakov V. N., Lehrer R. I. Purification and properties of proline-rich antimicrobial peptides from sheep and goat leukocytes.// Infection and Immunity, 1999, Vol. 67, No. 8, P..

Новикова -катионные белки нейтрофильных гранулоцитов крови и слизистой оболочки желудка при гастритах и язвенной болезни. // Медицинская иммунология. 2000. Т. 2, № 4. С.393-400.

, , Рыбакина 1 в реализации стресс-индуцированных изменений функций иммунной системы. // Российский физиол. журнал им. . 2000. Т.86, № 3. С.292-302.

, , Корнева нейтральной сфингомиелиназы в трансдукции сигнала интерлейкина 1 в клетках коры головного мозга мышей. // Российский физиол. журнал им. . 2000. Т.86, № 3. С.303-311.

Nalivaeva N. N., Rybakina E. G., Pivanovich I. Yu., Kozinets I. A., Shanin S. N., Bartfai T. Activation of neutral sphingomyelinase by IL-1 beta requires the type I Interleukin 1 receptor. J. Cytokine, 2000. Vol.12, № 3. P.229-232.

Kazakova T. B., Barabanova S. V., Novikova N. S., Nosov M. A., Rogers V.,Korneva E. A. Induction of c-fos and interleukin-2 genes expression in the central nervous system following stressor stimuli. // Int. J. оf Pathophysiology. 2000. Vol. 7. P.53-61.

Korneva E. A., Barabanov, S. V., Golovko O. I., Nosov M. A., Novikova, N. S. Kazakova T. B. C-fos and IL-2 gene expression in rat brain cells and splenic lymphocytes after nonantigenic and antigenic stimuli. // Neuroimmunomodulation. 2000. V. 917. P. 197-209.

Korneva E. A., Shanin S. N., Rybakina E. G. The role of interleukin-1 in stress-induced changes in immune system function. // Neuroscience and Behavioral Physiology. 2001. Vol. 31. No. 4. P.431-438.

Rybakina E. G., Nalivaeva N. N., Pivanovich I. Yu., Shanin S. N., Kozinets I. A., Korneva E. A. The role of neutral sphingomyelinase in interleukin-lβ signal transduction in mouse cerebral cortex cells. // Neuroscience and Behavioral Physiology. 2001. Vol. 31. No. 4. P.439-446.

Leonova L. E., Kokryakov V. N, Aleshina G. M., Hong T., Nguyen T., Zhao Ch., Waring A. J., Lehrer R. I. Circular minidefensins and posttranslational generation of molecular diversity. // Journal of Leukocyte Biology. 2001. Vol. 70. P.461-464.

, Корнева роль интерлейкина-1 в механизмах развития стрессорной реакции. // Мед. акад. журн. 2002 Т.2, № 2. С.4-17.

, , Немирович-Данченко гормоны в реализации иммуномодулирующего действия дефенсинов. // Российский Физиологический журнал им. . 2002. Т.88, № 4. С. 496-502.

Korneva E. A., Kokryakov V. N. Defensins: antimicrobial peptides with a broad spectrum of biological activity. // in “Neuroimmune Biology”. 2003. Vol. 3. Elsevier Science. P. 451-462.

, , Шамова пептиды как молекулярные факторы иммунитета. // Мед. Акад. Журн. 2002. Т. 2 № 4. С. 29-38.

, , Корнева и проблемы в изучении антибиотических пептидов животного происхождения. // Вестник РАМН 2002. № 12. С. 15-20.

, , Арутюнян в плаценте человека при преждевременных родах. // Вопр. Мед. Химии. 2002. Т. 48. Вып.4. С. 378-380.

, , Иванова и лактоферрин в сыворотке крови и ликворе детей больных менингитом. // Медицинская иммунология. 2002. Т. 4. № 4-5, С.565-572.

, , Каюков катионных белков нейтрофилов и экспрессия комплементарных и Fcg-рецепторов на их мембране при IgA-нефропатии. // Нефрология. 2003. T.7, №3. C. 67-72.

, Немирович-Данченко пролактина на уровень кортикостерона в крови и синтез макрофагами лимфоцитактивирующих факторов в условиях глюкокортикоидной нагрузки.// Российский Физиологический журнал им. . 2003. Т.89, № 9. C..

, , Немирович-Данченко в нейроэндокриноиммунном взаимодействии. // Патогенез. 2004. Tом 2, №1. C. 61-70.

Novikova N. S., Kazakova T. B., Rogers V., Korneva E. A. Expression of the c-fos gene in spinal cord and brain cells rats subjected to stress in conditions of exposure to various types of halatane anesthesia. // Neuroscience and Behavioral Physiology. 2004. Vol. 34, No.4. P. 407-412.

, , Корнева анализ локализации и интенсивности экспрессии c-fos-гена в клетках определенных структур гипоталамуса при механическом и электрическом болевом раздражениях. // Патогенез. 2004. T. 2, № 2. C. 73-79.

, , Корнева глюкокортикоидных гормонов в трансдукции сигнала ИЛ-1 по сфингомиелиновому пути. // Российский физиологический журнал им. . 2004. Т. 90, № 6. C. 781-789.

, Немирович-, Корнева эффекты пролактина при стрессобусловленных дисфункциях иммунной системы. // Бюллетень экспериментальной биологии и медицин. 2004. Т.137, № 6. C. 621-624.

Ovchinnikova T.V., Aleshina G.M., Balandin S.V., Krasnodembskaya A.D., Markelov M.L., Frolova E.I., Leonova Yu.F., Tagaev A.A., Krasnodembsky E.G., Kokryakov V.N. Purification and primary structure of two isoforms of arenicin, a novel antimicrobial peptide from marine polychaeta Arenicola marina. //FEBS Letters. 2004. Vol.577. P. 209-214.

Абрамова при гломерулонефрите. // Нефрология. 2005. Т.9, № 2. C. 30-41.

, Корнева сигнала интерлейкина-1 в процессах взаимодействия нервной и иммунной систем организма. // Вестник РАМН. 2005. №7. C. 3-8.

Корнева этапы становления иммунофизиологии. // Нейроиммунология. 2005. T. III, №1. C. 4-10.

Shanin S. N., Rybakina E. G., Novikova N. N., Kozinets I. A., Rogers V. J., Korneva E. A. Natural killer cell cytotoxic activity and c-Fos protein synthesis in rat hypothalamic cells after painful electric stimulation of the hind limbs and EHF irradiation of the skin. // Med. Sci. Monit. Vol. 11, N 9. P. 309-315.

, , Кокряков иммунитета и биологические свойства микобактерий при инфильтративном туберкулезе легких. // Проблемы туберкулеза и болезней легких. 2005. № 11. C. 14-18.

, , Корнева ИЛ-2 мРНК в клетках гипоталамических структур крыс при введении иммуномодулирующих пептидов. // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. 2005. Т. 139, № 6. C. 688-691.

, , Шамова противомикробные пептиды как молекулярные факторы иммунитета: мультифункциональность. // Журн. Микробиол. 2006. № 2. C. 98-105.

, , Корнева и функции системы орексин-содержащих нейронов мозга. // Российский Физиологический Журнал им. . 2006. Т. 92, № 6. C. 677-691.

, , Рыбакина активность натуральных киллерных клеток селезенки крыс при стрессе и ее коррекция короткими иммуномодулирующими пептидами. // Цитокины и воспаление. 2006. Т. 5, № 2. C. 37-41.

, Пиванович- , Рыбакина -молекулярные механизмы нарушения функций иммунной системы при стрессе: роль глюкокортикоидных гормонов, пролактина и интерлейкина 1. // Нейроиммунология. 2006. Т. 4, № 1-2. C. 4-9.

, , Экспрессия c-Fos гена в клетках гипоталамических структур и цитотоксическая активность естественных клеток-киллеров селезенки крыс после введения цитоксана. // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. 2006. Т. 141, № 4. C. 375-378.

, , Корнева содержания интерлейкина-2 в структурах гипоталамуса крыс при введении пептидов на фоне слабого стресса. // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. 2006. Т. 141, № 4. C. 371-374.

Ключевые слова: иммунофизиология; нейрогуморальная регуляция защитных функций организма; гипоталамус; c-fos; антиген; стресс; глюкокортикоидные гормоны; врожденный иммунитет; интерлейкин 1; интерлейкин 2; сфингомиелиновый путь трансдукции; экспрессия цитокиновых генов; синдром хронической усталости; антимикробные пептиды