Лечение и качество жизни больных первичным миелофиброзом (стр. 2 )

Количественно мутантная форма V617F гена JAK2 определена у,2%) пациентов ПМФ. У 42,9% больных относительная концентрация мутантной формы V617F гена JAK2 составила от 30 до 50% по отношению к нормальной, а от 51 до 80% мутантной формы выявлено у 57,1% больных.

На рис. 2 представлено количественное определение мутантной формы V617F гена JAK2 при различных клинических вариантах ПМФ.

Рис. 2. Количественное определение мутантной формы V617F гена JAK2 при различных клинических вариантах ПМФ

Из рис. 2 видно, что при количественном анализе наибольшая относительная концентрация мутантной формы V617F гена JAK2 встречалась при классическом варианте заболевания и составляла 64,8%. При анемическом и тромбоцитемическом вариантах относительная концентрация мутантной формы V617F гена JAK2 по отношению к нормальной составила 57,9% и 54%. 30% мутантной формы V617F гена JAK2 выявлено при эритремическом и тромбоцитопеническом вариантах болезни.

Таким образом, при эритремическом варианте ПМФ несмотря на высокий процент встречаемости качественной мутации JAK2V617F, количество мутаций почти в 2 раза ниже, чем при классическом, тромбоцитемическом и анемическом вариантах.

Возможно, количественное определение мутантной формы V617F гена JAK2 может служить основанием для определения степени фиброза в костном мозге и селезенке при ПМФ, что требует дальнейшего изучения.

Для лечения ПМФ в наблюдаемой группе больных использовались следующие виды терапии: симптоматическая, цитостатическая, терапия α-интерфероном и спленэктомия.

Симптоматическое лечение получали те больные, которым была не показана специфическая терапия в виду минимальных проявлений болезни (небольшие размеры селезенки, отсутствие тромбоцитоза, лейкоцитоза в клиническом анализе крови). Симптоматическая терапия включала: препараты железа, витамины, эритропоэтины, дезагреганты, гемоэксфузии, эритроцитоферез.

Цитостатическую терапию назначали для купирования гипертромбоцитоза и сокращения размеров селезенки при наличии спленомегалии. Из цитостатических препаратов применяли гидреа, милеран, циклофосфан, 6-меркаптопурин, цитарабин, у части больных цитостатическое лечение сочетали с кортикостероидными препаратами. Наиболее часто у больных ПМФ применяли препарат гидреа (81,3% пациентов) в суточной дозе от 1000 мг до 3000 мг, с последующим переводом пациента на поддерживающую терапию 500 мг в сутки. При неэффективности гидреа назначали милеран (58,1% больных) в дозе 2–6 мг в сутки, в течение 2–8 недель, до суммарной дозы 300 мг на курс. При нарастании увеличения селезенки в сочетании с тромбоцитопенией применяли циклофосфан (в 6,7% случаев) внутривенно от 200 мг до 600 мг в сутки до суммарной дозы 1,2–10 г. Для лечения бластного криза использовали 6-меркаптопурин (у 5,5% больных) внутрь в суточной дозе 100 мг–200 мг, в течение длительного времени, цитарабин (у 2,3% пациентов) – 40 мг в сутки подкожно от 10 до 21 дней. Дозировка данных препаратов зависела от исходного количества лейкоцитов и тромбоцитов в клиническом анализе крови. Кортикостероиды назначали при аутоиммунной тромбоцитопении и при аутоиммунном гемолизе эритроцитов. Доза кортикостероидов в среднем составляла 1 мг/кг массы тела в сутки, в течение 1 месяца с последующим постепенным снижением.

Препараты интерферонового ряда назначали, как препарат первой линии, при тромбоцитозе, лейкоцитозе, умеренном увеличении селезенки. Из α-интерферонов применяли реаферон, роферон, интрон А в дозе 3 млн. МЕ ежедневно в течение 4-х месяцев, с последующим переходом на 3 раза в неделю подкожно на протяжении от 1 года до 3 лет и более.

Показаниями к спленэктомии были: спленомегалия с компрессионным синдромом при невозможности применения средств, сокращающих размеры селезенки, аутоиммунная гемолитическая анемия, рефрактерная к иммунодепрессивной терапии, глубокая аутоиммунная тромбоцитопения (ниже 40х109/л) с геморрагическим синдромом или без него, рефрактерная к кортикостероидным препаратам и препятствующая адекватной цитостатической терапии. Противопоказано оперативное удаление селезенки при бластной трансформации, быстром прогрессировании процесса на стадии предвестников бластной трансформации, особенно с анемическим синдромом и выраженным фиброзом костного мозга, интоксикации, наличии тяжелых некомпенсируемых сопутствующих заболеваний [, 2004; , 2004].

В табл. 3 представлено лечение различных клинических вариантов ПМФ.

Таблица 3

Виды применяемого лечения при различных клинических вариантах ПМФ (количество больных/%)

варианты лечение	клас- сический n=42	тром боците мичес-кий n=61	тром- боци- топенический n=14	эритре- мичес-кий n=36	анеми- ческий n=11
цитостатики	14/33,3	24/39,3	5/35,7	14/38,9	5/45,5
корти-костероиды	4/9,5	–	6/42,8	–	7/63,6
интерфероны	14/33,3	29/47,5	2/14,3	3/8,3	4/36,4
дезагреганты	18/42,8	61/100	–	33/91,6	–
гемоэксфузии	–	–	–	36/100	–
гемотрансфу-зии	–	–	6/42,8	–	5/45,4
спленэктомия	5/11,9	4/6,6	5/35,7	1/2,8	2/18,2

Из табл. 3 видно, что цитостатические препараты одинаково часто применялись при всех вариантах ПМФ. Кортикостероиды назначали при анемическом, тромбоцитопеническом и классическом вариантах, соответственно 63,6%, 42,9% и 9,5%. Интерфероном-α чаще всего лечили тромбоцитемический, анемический и классический варианты, 47,5%, 36,4% и 33,3%, соответственно. Дезагреганты применяли при тромбоцитемическом, эритремическом и классическом вариантах, соответственно 100%, 91,6% и 42,8%. Гемоэксфузии проводили только при эритремическом варианте ПМФ. Гемотрансфузии проводились при анемическом и тромбоцитопеническом вариантах. Удаление селезенки проведено у 17 пациентов: при тромбоцитопеническом варианте – у 35,7%, при анемическом – у 18,2%, при классическом - у 11,9%, при тромбоцитемическом и эритремическом вариантах 6,6% и 2,8%, соответственно. К моменту операции давность заболевания в среднем составила 5 лет (от 1 года до 12 лет). Спленэктомия с учетом специальных показаний и противопоказаний выполнена у 8 пациентов (47,1%). Без учета специальных показаний и противопоказаний – у 9 больных (52,9%), из них в экстренном порядке (инфаркты селезенки, абсцесс селезенки, тромбоз v. lienalis) спленэктомия выполнена у 3 больных и в одном случае спленэктомия проведена с диагностической целью.

Таким образом, для лечения выделенных клинических вариантов ПМФ, с заведомо разным прогнозом, применялись различные виды терапии, что обусловливает разнородность сравниваемых групп. Поэтому для статистического анализа, с целью достижения однородности, решено включить полученные данные трех клинических вариантов: классического, анемического, тромбоцитемического и двух видов лечения (цитостатические препараты и терапия α-интерфероном).

В данной работе для оценки эффективности терапии мы использовали модифицированные критерии ответа при лечении ПМФ, разработанные экспертами Международной Рабочей Группы по Исследованию и Лечению Миелофиброза (IWG-МRT) [Tefferi A., 2006].

Полная ремиссия:

- полное разрешение связанных с заболеванием симптомов и жалоб, включая нормализацию объема селезенки по результатам компьютерной томографии или ультразвуковой диагностики;

- ремиссия со стороны количества клеток в периферической крови, определяемая как уровень гемоглобина выше 110 г/л, количество тромбоцитов 100х109/л и абсолютное число нейтрофилов не менее 1х109/л. Все 3 показателя крови клинического анализа крови не должны превышать верхнюю границу нормы;

- нормальная лейкоцитарная формула с исчезновением содержащих ядра эритроцитов, бластов и незрелых миелоидных клеток из мазка периферической крови при отсутствии спленэктомии;

- гистологическая ремиссия со стороны костного мозга, определяемая как нормальное для данного возраста количество клеток в костном мозге, не более 5% миелобластов и стадия остеомиелофиброза не выше 1;

Цитогенетический ответ:

- полный цитогенетический ответ, который определяется как невозможность выявления цитогенетических отклонений в случае их наличия в анамнезе;

- частичный цитогенетических ответ определяется как снижение количества патологических метафаз на 50% и более. В обоих случаях необходимо провести анализ не менее 20 метафаз в периферической крови или костном мозге;

- большой молекулярный ответ определяется как отсутствие определенных ассоциированных с заболеванием мутаций в гранулоцитах периферической крови в ранее положительных случаях.

Получить полную клинико-гематологическую ремиссию при современных методах терапии ПМФ удается получить крайне редко. В нашем исследовании полная клинико-гематологическая ремиссия не получена.

Частичная ремиссия:

- полное разрешение связанных с заболеванием симптомов и жалоб;

- в данной работе включено уменьшение объема селезенки на 50% по результатам компьютерной томографии или ультразвуковой диагностики;

- ремиссия со стороны количества клеток в периферической крови, определяемая как уровень гемоглобина выше 110 г/л, количество тромбоцитов 100х109/л и абсолютное количество нейтрофилов не менее 1х109/л. Все 3 показателя крови клинического анализа крови не должны превышать верхнюю границу нормы;

- нормальная лейкоцитарная формула с исчезновением содержащих ядра эритроцитов, бластов и незрелых миелоидных клеток из мазка периферической крови при отсутствии спленэктомии;

Гистологическая ремиссия и цитогенетический ответ не включены в критерии частичной ремиссии.

Клиническое улучшение (наличие одного из следующих критериев):

- увеличение уровня гемоглобина минимум на 20 г/л или достижение независимости от трансфузий (применимо только к пациентам с исходным уровнем гемоглобина менее 100 г/л);

- уменьшение спленомегалии минимум на 35% по результатам компьютерной томографии или ультразвуковой диагностики;

- минимальное увеличение количества тромбоцитов на 100% и абсолютное количество тромбоцитов 50х109/л (применимо только к пациентам с исходным количеством тромбоцитов ниже 50х109/л);

- минимальное увеличение абсолютного числа нейтрофилов на 100% и абсолютное число нейтрофилов 0,5х109/л (применимо только к пациентам с исходным абсолютным количеством нейтрофилов ниже 1х109/л).

Прогрессирование (наличие одного из следующих критериев):

- увеличение объема селезенки по результатам компьютерной томографии или ультразвуковой диагностики на 25% и более от исходного уровня;

- бластная трансформация, подтвержденная количеством бластов в костном мозге 20%;

- повышение процента бластов в периферической крови на 20% за период не менее 1 недели.

Эффективность лечения больных ПМФ оценивалась через 2 года терапии.

На рис. 3 представлен анализ эффективности терапии α-интерфероном у больных ПМФ с учетом клинического варианта заболевания.

Рис. 3. Эффективность α-интерферона у больных ПМФ с учетом клинического варианта заболевания

При лечении препаратами α-интерферона достижение частичной ремиссии значимо чаще наблюдалось при тромбоцитемическом варианте ПМФ (69,1%), в то время как при классическом варианте процент частичных ремиссий составил 42,8. Клиническое улучшение на терапию α-интерфероном примерно в одинаковом проценте случаев зафиксировано у больных классическим, анемическим и тромбоцитемическим вариантами 21,4%, 25% и 27,5%, соответственно. Прогрессирование заболевание чаще встречалось при анемическом варианте ПМФ (75%) и реже – у 3,4% больных при тромбоцитемическом варианте болезни.

На рис. 4 представлен анализ эффективности цитостатической терапии у больных ПМФ с учетом клинического варианта заболевания.

Рис. 4. Эффективность цитостатической терапии у больных ПМФ с учетом клинического варианта заболевания

Достоверных различий в эффективности цитостатических препаратов ни для одного из клинических вариантов не выявлено. Отмечается тенденция к меньшему прогрессированию у больных тромбоцитемическим вариантом ПМФ.

На рис. 5 представлено сравнение эффективности цитостатической терапии и α-интерферона при лечении больных ПМФ.

Рис. 5. Сравнение эффективности цитостатической терапии и α-интерферона при лечении больных ПМФ.

Частичная ремиссия достигнута у 55,3% пациентов при лечении препаратами α-интерферона и у 48,8% - при цитостатической терапии. Клиническое улучшение примерно одинаково встречалось при лечении, как цитостатическими средствами, так и α-интерфероном 32,5% и 25,5%, соответственно. Прогрессирование процесса чаще наблюдалось после цитостатического лечения (18,6%). Достоверных различий не выявлено.

За время наблюдения прогрессирование заболевания отмечено у 21 чел. (18,4%) и проходило в различных формах (табл. 4).

Таблица 4

Прогрессирование ПМФ

прогрессирование ПМФ	количество больных (чел.)	%
бластный криз	7	33,4
анемия с/без ретикулоцитоза итого анемий	4/2 6	19/9,5 28,5
спленомегалия без/ с развитием портальной гипертензии итого спленомегалий	3/2 5	14,3/9,5 23,8
лейкоцитоз более 30х109/л	3	14,3
Всего	21	100

Из табл. 4 видно, что наиболее частым вариантом прогрессирования ПМФ был бластный криз - 33,4% пациентов. Нарастающее снижение гемоглобина было у 28,5% больных, из них у 19% наблюдался аутоиммунный гемолиз и у 9,5% анемия без ретикулоцитоза. На третьем месте по частоте стоит постепенное увеличение селезенки с развитием спленомегалии 23,8% больных, из них у 9,5% с синдромом портальной гипертензии. Лейкоцитоз более 30х109/л отмечался в 14,3% случаев.