Синтез, строение, свойства азот - и серосодержащих производных некоторых гетероциклических соединений (стр. 1 )

УДК 547.298.61; 547.772.1; 547.789.13 На правах рукописи

Исабаева Гулсим Максутовна

Синтез, строение, свойства азот - и
серосодержащих производных некоторых гетероциклических
соединений

02.00.03 – Органическая химия

Автореферат

диссертации на соискание ученой степени

кандидата химических наук

Республика Казахстан

Караганда, 2010

Работа выполнена в лаборатории синтеза биологически активных веществ

ТОО «Институт органического синтеза и углехимии Республики Казахстан»

Научные руководители: академик НАН РК,

доктор химических наук,

профессор

кандидат химических наук

Официальные оппоненты: доктор химических наук,

кандидат химических наук,

доцент Кокжалова Б. З.

Ведущая организация: Алматинский технологический

университет

Защита состоится « 31 » марта 2010 года в 14.00 часов на заседании диссертационного совета ОД 14.07.01 при Карагандинском государственном университете имени г. Караганда, , химический факультет, актовый зал.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Карагандинского государственного университета имени .

Автореферат разослан «___» февраля 2010 года

Ученый секретарь

диссертационного совета ОД 14.07.01,

доктор химических наук, профессор

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность исследования. Прогрессирующий рост ряда заболеваний, в том числе и ранее неизвестных (атипичная пневмония, свиной грипп и т. д.), вызванный в значительной степени ухудшением экологической обстановки во многих странах мира, настоятельно требует интенсификации поиска новых высокоэффективных лекарственных средств. Для нашей Республики в то же время продолжает оставаться проблема создания собственной фарминдустрии, способной обеспечить население необходимыми медицинскими препаратами. Актуальность этой проблемы отражена в выступлении Президента РК на заседании 12-съезда партии "Нүр Отан", в которой была озвучена программа подъема до конца 2014г. фармацевтической индустрии Казахстана и доведения рынка продукции собственными лекарственными препаратами до 50% от их общего числа.

Для решения этой непростой задачи требуются усилия многих специалистов, в том числе, и в области органической химии, занимающихся поиском, разработкой и созданием новых биологически активных соединений. Одним из самых перспективных и интенсивно развивающихся направлений в создании биологически активных соединений является синтез и модификация синтетических гетероциклических соединений, многие из которых являются аналогами природных нуклеотидов. Особый интерес в этом плане представляют азот - и серосодержащие биологически активные гетероциклические соединения, которые находят широкое применение не только в медицинской практике в качестве эффективных препаратов широкого спектра действия, но и в сельском хозяйстве, ветеринарии и других областях. Среди многочисленных N-, S-содержащих гетероциклов заслуживают особого внимания производные пиразола, тиазола, пиридина, 3,4-дигидро­пиримидинтиона, многие из которых еще не изучены в плане их полной фармакологической активности и интенсивно начинают исследоваться. В связи с этим синтез и поиск новых биологически активных соединений в ряду азот- и серосодержащих гетероциклических соединений, содержащих, кроме того, в структуре полифункциональные фармакофорные заместители, следует считать весьма актуальным.

Степень разработанности проблемы. Гетероциклические соединения представляют самый обширный и важный в практическом отношении класс органических соединений. Они широко распространены в природе, где играют огромную роль в таких ключевых процессах жизнедеятельности, как передача наследственных признаков, дыхание, фотосинтез, работа ферментативного аппарата. Неудивительно, что интенсивные исследования гетероциклических соединений ведутся во всех промышленно развитых странах, в том числе и с развитой фарминдустрией. Общим вопросам химии гетероциклов посвящены обстоятельные работы и монографии Р. Эльдерфилда, , Л. Пакетт, Дж. Джоуль, Г. Смит, а также многочисленные работы O. Kappe, , , и многих других.

Связь работы с планом государственных программ. Диссертационная работа является частью исследований, проводимых в Институте органического синтеза и углехимии РК по темам: «Создание научных основ получения новых перспективных материалов на базе химически модифицированных продуктов переработки угольного сырья (комплексные удобрения, мелиоранты, деоксиканты и структурообразователи почв, сорбенты для очистки сточных вод, ингибиторы коррозии металлов, лекарственные средства, электронные материалы и высококачественное синтетическое жидкое топливо)» ( гг. гос. рег.№ 0106 РК 01031); «Синтез и изучение закономерностей направленной химической модификации новых полифункциональных серо - и галогенсодержащих биоактивных соединений на основе углеводов» (2009-2011 гг. гос. рег. № 000РК00430).

Цель работы заключается в поиске и разработке целенаправленного синтеза новых азот- и серосодержащих гетероциклических производных, сочетающих в своей структуре физиологически активные полифункциональные фармакофорные заместители, в изучении механизма их образования, установлении строения и реакционной способности, а также в проведении скрининговых исследований биологической активности некоторых синтезированных соединений.

Научная новизна работы определяется тем, что впервые:

- взаимодействием 3,5-диметилзамещенного пиразола с некоторыми изотиоцианатами в мягких условиях получены и охарактеризованы новые тиомочевинные и тиазолиновые производные, установлено пространственное строение продукта циклизации 5-(бромметил)-2-(3,5-диметил-1H-пиразол-1-ил)-4,5-дигидротиазола;

- изучено нуклеофильное замещение 4-бром-3,5-диметилпиразола 2,6-дибром-, 2,6-дихлор - и 2,6-дийод-4-нитроанилидами 2-бромуксусной кислоты;

- проведена конденсация (1, 3, 5 -триметил-1-Н-пиразол-4-ил)метанамина с моносахаридами d-глюкоза и d-галактоза;

- синтезированы новые аминоацильные производные алкалоида цитизин и биогенного амина морфолин, содержащие в своей структуре физиологически активный 5-бромпиридиновый цикл;

- изучена особенность реакции взаимодействия бензилдитиокарбамата триэтиламина с n-нитрофенилоксираном в циклический 3-бензил-5-(4-нитро­фенил)­тиазол-2(3H)-тион, установлено, что на процесс ароматизации тиазолиди­нового кольца в тиазолиновое на конечной стадии реакции существенное влияние оказывает наличие нитрогруппы в исходном реагенте или добавленное извне;

- осуществлен синтез b-N-(метакрилоилкарбамотиоил)­изоникотин­гидразида и изучена его внутримолекулярная гетероциклизация под действием аминов в соответствующее b-N-(5-метил-4-оксо-5,6-дигидро-4H-1,3-тиазин-2-ил) производное, строение которого доказано рентгеноструктурным анализом;

- проведено алкилирование 4-арилзамещенных 3,4-дигидро­пиримидин(1Н)-2-тионов метиловым эфиром хлоруксусной кислоты, установлено, что в процессе реакции происходит циклизация в бициклические 3,5-дигидро-2H-тиазоло[3,2-a]­пиримидины, строение одного из которых доказано РС-анализом;

- на основе 1,4-дигидропиридинового цикла осуществлен синтез дизамещенного производного алкалоида цитизин;

- проведены первичные скрининговые испытания соединений на ростстимулирующую и антибактериальную активности.

Практическая значимость работы. Осуществлен синтез и установлено строение 24 новых полифункциональных азот - и серосодержащих гетероциклических производных 3,5-ди- и 1,3,5-триметилзамещенного пиразола, пиридина, тиазолин-2тиона, 1,3-тиазина, тиазоло[3,2-a]­пиримидина, представляющих огромный интерес в качестве объектов изучения теоретических и препаративных вопросов органической химии, а также дальнейшего изучения их биологической активности. Разработаны и изучены оптимальные методы их получения, установлены некоторые аспекты и механизмы их образования, биологическая активность, а также пространственное строение трех производных, сведения о которых пополнят базу данных БАВ и Кембриджский Банк структурных данных, что существенно позволит облегчить установление взаимосвязи «структура-биоактивность».

На защиту выносятся следующие основные положения:

- результаты разработки оптимальных условий синтеза, изучение реакционной способности, установления строения новых полифункциональных производных некоторых азот - и серосодержащих гетероциклов;

- результаты обоснования протекающих механизмов внутримолекулярной гетероциклизации и образования новых производных гетероциклов с использованием физико-химических методов исследования (ИК-, ЯМР 1Н-, ЯМР 13С-спектроскопия, масс-спектрометрия и РСА);

- результаты исследования первичной биологической активности полифункциональных производных некоторых N - и S-содержащих гетероциклов.

Апробация работы. Основные результаты диссертационной работы представлены и обсуждены на Международной научно-практической конференции «Современное состояние и перспективы развития науки и высшего образования в Центральном Казахстане» (Караганда, 2008), на Международной конференции по химии и химической технологии «VI Беремжановские чтения» (Караганда, 2008), на XI молодежной конференции по органической химии (Екатеринбург, 2008), на II Международной научной конференции «Инновационное развитие и востребованность науки в современном Казахстане», (Алматы, 2008), на международной научной конференции "Актуальные проблемы химии природных соединений" (Ташкент, 2009) и на Международной научно-практической конференции «Наука и ее роль в современном мире» (Караганда, 2010).

Публикации. По теме диссертационной работы опубликовано 13 печатных работ, из них 7 статей в журналах, входящих в рекомендуемый список ККСОН МОН РК, 3 из них в журнале «Известия НАН РК. Серия химическая», 1 статья в «Химическом Журнале Казахстана», 3 статьи в международном журнале «Химия Гетероциклических Соединений» и 6 материалов и тезисов международных конференций.

Структура и объем диссертации. Диссертационная работа состоит из введения, основной части, в которой представлены данные литературного обзора, результаты обсуждения собственных работ и экспериментальных данных, заключения, списка использованных источников и приложения. Объем диссертации 121 страница, в том числе 22 рисунка и 20 таблиц, список использованной литературы включает 104 наименования. В приложении представлены восемь актов испытаний биологической активности.

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

1 Общая характеристика азот - и серосодержащих гетероциклических соединений

В данном разделе приведен литературный обзор по химии и биологической активности выбранных классов N,-S- содержащих гетероциклических производных (пиразола, тиазола, пиридина, 3,4-дигидро­пиримидинтиона и 1,4-дигидро­пиридина).

2 Синтез, строение, свойства азот - и серосодержащих производных некоторых гетеро­циклических соединений

Среди гетероциклических соединений, вследствие препаративной доступ­ности, особое место зани­мают производные пиразолов. За последние годы это вызвано все большим применением его производных в качестве лекарствен­ных препаратов, красителей, люминесцентных веществ. Среди фармацевтических препаратов с пиразольным гетероциклом особое значение приобрели произ­водные антипирина, амидопирина и анальгина, проявляющие жаропони­жающее и болеутоляющее действие. Обнаружена также высокая противо­диабетическая активность 1-замещенных производных 3,5-диметил­пиразола. В то же время, на основе базового пиразольного фрагмента, соединения, содержащие тиомоче­винные или тиоамидные группировки, в литературе практически не описаны.

С этой целью нами на основе 4-бром-3,5-диметилпиразола осуществлено взаимодействие с аллилизотиоцианатом, 2,3-дибром­пропил­изотиоцианатом, 4-бромбензоилизотиоцианатом и 2-фуранкарб­оксо­изотиоцианатом. Синтез ациль­ных изотиоцианатов проводили препаративно удобным методом in situ (без выде­ле­ния), нагреванием соответствующих хлорангидридов с KSCN в среде ацетона.

Установлено, что реакция 4-бром-3,5-диметилпиразола с выбранными изотиоцианатами, в отличии от простых и более основных алициклических и ароматических аминов, протекает продолжительнее и требует нагрева реакционной смеси до 50 0С. При использовании в реакции с 4-бром-3,5-диметилпиразолом и 3,5-диметилпиразолом 2,3-дибром­пропилизотиоцианата, как и было ранее описано происходит внутримолекулярная гетероциклизация промежуточно образующейся 2,3-дибромпропилзамещенной тиомочевины.

Полученные с выходом 96 и 65% бромметильные тиазолиновые производные 3,5-диметилпиразола (4) и 4-бром-3,5-диметилпиразола (5) представляют собой хорошо кристаллизующиеся белые кристаллические вещества, растворимые во многих органических растворителях.

В ИК-спектрах полученных соединений (1-5) присутствуют полосы поглощения в области см-1 и см-1, характерные для C=S группы и для амидной группы C(O)NH. В спектре ЯМР 1Н соединения (1) в области 2,08 и 2,15 м. д. присутствуют интенсивные узкие синглеты почти эквивалентных CH3- протонов пиразольного кольца. Аллильные протоны СН2= тиомочевинного фрагмента проявляются четким квартетом дублетов в области 5.10-5.35 м. д. с КССВ J1 = 17,01 и J2 = 10,2 Гц. Метиновый протон при двойной СН= связи проявляется сложным мультиплетом с центром 5,91 м. д. В масс-спект­ре соединения (1) с m/z и относительной интенсивностью Jотн.(%) помимо двух пиков молекулярного иона 273, 275 [М]+(10,5%) имеются фрагменты распада молекулы по N-C(S) связи с базовым 4-бром-3,5-диметилпиразольным фрагментом: 176, %), а также другие осколки: 242, 240 (70%),%),%),%).

	С целью установления пространственного строения молекулы 5-(бромметил)-2-(3,5-диметил-1H-пиразол-1-ил)-4,5-дигидротиазола (4) проведено его рентгено­структурное исследование*. Общий вид молекулы (4) приведен на рисунке 1.
Рисунок 1 – Пространственное строение молекулы (4)

Комбинация в структуре гетероциклических соединений других, не менее важных физиологически активных группировок, может привести не только к усилению биологической активности, но и к появлению других, новых видов биологической активности. Наличие галоидных заместителей в структуре гетероциклов приводит к усилению терапевтического эффекта за счет повышения липофильности образующихся веществ. Одновременное наличие атомов галогенов и нитрогруппы в составе молекулы приводит к наличию у веществ высокой антигельминтной активности.

В продолжении ранее проведенных исследований, нами осуществлено алкилирование 4-бром-3,5-диметилпиразола 2,6-дигалоид-4-нитробром­ацетанилидами с образованием искомых продуктов (6-8).

Синтезированные соединения (6-8) представляют собой белые (или чуть желтоватые) кристаллические вещества, хорошо растворимые в ДМФА, ДМСО, трудно в горячих полярных растворителях. В ряду соединений (6)→(7)→(8) увеличивается температура плавления соединений.

Состав и строение полученных соединений (6-8) подтверждены данными ИК-, ЯМР 1Н- спектроскопией и масс-спектрометрией. В ИК-спектрах полученных соединений (6-8) присутствует интенсивная полоса поглощения карбонильной группы в области 1685 см-1, нитрогруппы в области 1520 и 1350 см -1.

Известно, что введение углеводных остатков в структуру биологически активных соединений приводит к увеличению водной растворимости препаратов и к резкому снижению их токсичности, что позволяет рекомендовать метод гликозилирования физиологически активного соединения по гликозидному центру сахаров как один из возможных путей получения малотоксичных лекарственных средств.

В связи с этим нами на основе моносахаридов D-глюкозы, D-галактозы и аминопроизводного пиразола – (1, 3, 5 -триметил-1-Н-пиразол-4-ил)метан­амина (9) были предприняты попытки синтеза соответствующих N-аминогликозидов. Установлено, что конденсация моносахаридов d-глюкозы и d-галактозы с небольшим избытком (9) проходит в довольно мягких условиях при температуре 50-55 0С, в спиртовой среде, в течении 4 часов, без добавления кислотного катализатора, что несомненно связано с достаточной основностью исходного амина.

Следует также отметить, что конденсация моносахаридов d-глю­козы и d-галак­тозы с 3,5-диметилпиразолом и его 4-бромзамещенным производным – 4-бром-3,5-диметилпиразолом не удается получить соответствующие N-амино­гликозиды даже при многодневном кипячении и использовании катализаторов.

Полученные на основе (9) N-аминогликозиды хорошо растворяются в воде и являются устойчивыми при нормальных условиях кристаллическими веществами, частично осмоляющихся при длительном нагревании их спиртовых растворов.

При анализе ЯМР 1Н-спектра соединения (10) установлено, что аномерный протон углеводного остатка проявляется триплетом (взаимодействие с соседним протоном пиранозного кольца и N-H протоном аминной функции) при 4,38 м. д. с КССВ J = 5,71 Гц, характерной для b-аномера.

Производные пиридина широко используются не только в медицинской практике в виде лекарственных препаратов с разнообразным терапевтическим действием, но и в сельском хозяйстве в качестве эффективных фунгицидов, гербицидов и ростстимулирующих веществ.

С целью получения производных алкалоида цитизина и морфолина, содержащих в своей структуре фармакологически активную аминопиридиновую группировку, нами осуществлены следующие превращения. Вначале, ацилированием 2-амино-5-бромпиридина бромангидридом бромуксусной кислоты в среде безводного ДМФА при небольшом охлаждении, получен в виде гидробромида 2-бром-N-(5-бромпиридин-2-ил)ацетамид (12). Далее проводили замещение атома брома в 2-бром-N-(5-бромпиридин-2-ил)ацетамиде (12) на алкалоид цитизин и морфолин, кипячением суспензии искомого гидробромида в абсолютном толуоле (или в диоксане) в присутствии трехкратного избытка триэтиламина.

Полученные соединения (13, 14) после двух перекристаллизаций представляют собой белые кристаллические вещества, растворимые в большинстве органических растворителях, кроме предельных углеводородов.

Масс-спектр (13) (ЭУ, 70 эВ), m/z (Iотн %): 402 [M]+ (16), 404 [M]+ (12), ,,В ЯМР 1Н-спектре соединения (13) присутствуют протоны как алкалоидного фрагмента, так и пиридинового остатка.

Ранее сотрудниками нашей лаборатории было показано на единичном примере, что взаимодействие 2-винилоксиэтилдитиокарбамата триэтиламина с n-нитрофенилоксираном приводит к циклизации и ароматизации промежуточного тиазолидинового кольца в тиазолиновое – 3-[2-(винилоксиэтил)]-5-(4-нитро­фенил)-1,3-тиазолидин-2-тиону. С целью возможного установления механизма обнаруженной реакции циклизации и ароматизации, нами были проведены реакции на других примерах. Так, осуществлен синтез бензилдитиокарбамата триэтиламина (15). Далее полученным дитиокарбаматом (15) проводили раскрытие оксиранового цикла в 4-нитрофенил­оксиране. Реакцию проводили в спиртовой среде при эквимольном соотношении реагентов по схеме:

При этом, нами аналогично по вышеописанной схеме из реакционной среды выделен с выходом около 30% продукт циклизации промежуточно образующегося дитиокарбаматного производного аминоэтанола (16) – 3-бензил-5-(4-нитро­фенил)­тиазол-2(3H)-тион (18). По-видимому, процесс идет через последовательные стадии образования дитиокарбамата (15), нуклеофильного раскрытия им оксирана до промежуточного дитиокарбаматного производного аминоэтанола (16), его спонтанной циклизацией в тиазолидин (17) и, наконец, окислительной ароматизацией с образованием конечного продукта – 3-бензил-5-(4-нитрофенил)­тиазол-2-(3H)-тиона (18), представляющего собой кристалличес­кое вещество ярко-желтого цвета с высокой температурой плавления.

Состав и строение соединения (18) доказаны данными ИК - и ЯМР 1Н, 13С-спектроскопии, масс-спектрометрии. В масс-спектре соединения (18) четко выявлен молекулярный ион 328 [M]+ с Iотн 45%. В спектре ЯМР 1Н соединения (18) в области 5,42 м.д. выписывается синглет метиленовых протонов СН2 бензильного радикала. В области 7,38 м. д. проявляется мультиплет пяти фенильных протонов. В более слабой области спектра при 7,76 и 8,27 с КССВ J = 8,9 Гц выписываются в виде двух дублетов протоны 4-нитрофенильного кольца. Ароматический протон тиазолинового кольца проявляется синглетом в самой слабой области спектра при 8,55 м. д.

Для подтверждения участия нитрогруппы в процессе дегидрирования тиазолидинтиона (17) в тиазолинтион (18) мы провели аналогичную реакцию, на конечной стадии которой прибавили двойной избыток нитробензола. Таким образом, после обработки синтеза методом ГЖХ был обнаружен продукт восстановления нитробензола – анилин. При этом выход (18) удалось повысить почти до 50% за счет добавления окислителя извне и, соответственно, меньшего расхода нитросодержащих молекул реагентов на процесс окисления тиазолидинового кольца.

Несмотря на наличие огромного количества используемых в клинике туберкулеза лекарственных средств, гидразид изоникотиновой кислоты (ГИНК) и в настоящее время занимает ведущее место в лечении различных форм туберкулеза. На его основе синтезировано множество различных производных с широкой вариацией противотуберкулезной активности и токсичности соединений.

С этой целью, известным изотиоцианатным способом, взаимодействием гидразида изоникотиновой кислоты с метакрилоилизотиоцианатом, полученным in situ, нагреванием метакрилоилхлорида с роданистым калием в среде ацетона, было получено соответствующее тиосемикарбазидное производное (19).