Ведение пациентов с простатической интраэпителиальной неоплазией высокой степени, выявленной при хирургических вмешательствах на предстательной железе (стр. 2 )

Обследование и лечение пациентов выполнялось в условиях урологического отделения НУЗ “Дорожная клиническая больница на ст. Хабаровск – 1 ОАО “РЖД” и урологического кабинета Клиники семейном медицины ГОУ ВПО ДВГМУ.

Выполнялось: выяснении жалоб и сбор анамнеза, заполнение анкеты для определения международного индекса симптомов заболеваний предстательной железы (IPSS), исследование уровня ПСА сыворотки крови, ПРИ и ТРУЗИ предстательной железы. Вычисляли показатель плотности ПСА (D ПСА) и критерий вероятности рака (КВР) (, и соавт., 2003).

Подозрительными на РПЖ изменениями, при пальцевом ректальном исследовании считали: наличие плотных узловых образований или диффузное уплотнение предстательной железы, неровность её контуров, асимметрию долей. В ходе ТРУЗИ оценивали форму, размеры предстательной железы и её объём, контуры органа, эхогенность и однородность структуры паренхимы, наличие дополнительных образований.

С целью получения материала для морфологического исследования использовалась полифокальная БПЖ с трансректальным ультразвуковым наведением. Забор материала проводился автоматическим биопсийным пистолетом, с использованием срезающей иглы размера 16G. Выполнялся систематический забор биоптатов по радиальной схеме, при этом получалось от двух до четырех образцов из транзиторной зоны и восьми образцов из периферической зоны. Коррекция точек забора биоптата выполнялась с учетом локализации выявленных при ТРУЗИ изменений.

Проводили патоморфологическое исследование биоптатов предстательной железы, ткани узлов, удаленных при чрезпузырных аденомэктомиях, срезов, полученных при ТУР, а так же ткани предстательных желез, полученных при аутопсиях. Компьютерный морфометрический анализ ядерно-ядрышкового аппарата проводили, на препаратах окрашенных 50 % раствором AgNO3, с помощью анализатора изображений "Мекос - Ц" (совместно с ЦНИЛ ДВГМУ). Анализ изображений заключался в выделении ядер и ядрышек, измерении их площадей, с последующей статистической обработкой материала и определением гистотипа эпителия (, и соавт., 2001).

Статистическую обработку материала исследований проводили с использованием средств анализа, входящих в состав программ Microsoft Excel 2003, БИОСТАТИСТИКА для Windows 4.03 (Glantz S. A.) и STATISTICA 6.0 (Statsoft). Для оценки различий двух групп по количественным признакам применялся критерий Манна – Уитни, множественные сравнения выполнялись с помощью метода Крускала – Уоллиса, сравнение данных, полученных при повторных измерениях, выполнялось с помощью критерия Уилкоксона. Для сравнения групп по качественным признакам использовали критерий хи – квадрат Пирсона и точный критерий Фишера.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЙ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

В результате проведенных исследований установлена встречаемость ПИН высокой степени в аутопсийном, биопсийном и операционном материале (табл. 1). При анализе полученных данных, не выявлено статистически значимых различий по встречаемости ПИН высокой степени в материале, полученном при аутопсиях, первичных полифокальных БПЖ и чрезпузырных аденомэктомиях (р = 0,922). В то же время, встречаемость ПИН высокой степени в материале, полученном при ТУР, была ниже, чем при полифокальных БПЖ (р = 0,056). При сравнении групп по возрасту различий между ними не выявлено (р = 0,562).

Таблица 1

Встречаемость ПИН высокой степени и возраст больных при исследовании аутопсийного, биопсийного и операционного материала

Показатель	Аутопсии (n = 100)	Первичные биопсии предстательной железы (n = 617)	Хирургические вмешательства по поводу ДГПЖ
Чрезпузырные аденомэктомии (n = 128)	ТУР (n = 74)
Встречаемость, %	15	16	14,8	6,8
Возраст, годы Ме (25%; 75%)	64 (61; 76)	64 (59; 71)	65 (60,5; 71,3)

Примечание. Ме (25%; 75%) – медиана и кваритили.

По данным исследования биопсийного материала, у больных с высоко - и умеренно дифференцированной аденокарциномой ПИН высокой степени была выявлена в 34,4 %, а у пациентов без РПЖ в 23,7 % случаев (р = 0,014). Сочетания ПИН высокой степени с низкодифференцированным РПЖ не выявлено. Возраст больных РПЖ был старше, чем пациентов с другими морфологическими диагнозами в среднем на шесть лет.

Отсутствие различий по частоте встречаемости ПИН высокой степени в материале, полученном при вмешательствах, выполненных по различным показаниям, отражает распространенность данной патологии в популяции, а так же является эпидемиологическим свидетельством отсутствия обусловленных ею специфических клинико - лабораторных проявлений, влияющих на диагностическую и лечебную тактику у пациентов с заболеваниями предстательной железы. Отсутствие различий по возрасту между подгруппами пациентов с ДГПЖ и ПИН высокой степени, свидетельствует об их синхронном развитии. Полученные данные, так же свидетельствуют об ассоциации ПИН высокой степени с высоко- и умеренно дифференцированным РПЖ.

В сравнении с данными, полученными у больных с ДГПЖ, ПИН низкой степени и РПЖ, выполнен анализ результатов клинических, лабораторных и ультразвуковых методов диагностики у 99 пациентов с ПИН высокой степени, диагностированной при полифокальной БПЖ.

При этом, не выявлено статистически значимых различий между подгруппами пациентов с ПИН высокой степени и ДГПЖ по частоте встречаемости дизурии (р = 0,635), по уровню IPSS (p = 0,373), по частоте выявления увеличения предстательной железы путём ПРИ (р = 0,282), по частоте обнаружения подозрительных на РПЖ изменений (р = 0,951), по уровню сывороточного ПСА (p = 0,915), по значению D ПСА (p = 0,181), по значению КВР (p = 0,817), по объёму предстательной железы (p = 0,501). В то же время, у больных РПЖ статистически значимо чаще, чем у пациентов с ПИН высокой степени определялись подозрительные на РПЖ изменения путём ПРИ (р < 0,001), являлись значимыми различия по уровню сывороточного ПСА (p < 0,001), D ПСА (p < 0,001) и значению КВР (p < 0,001), при помощи ТРУЗИ чаще определялись подозрительные на РПЖ изменения (р < 0,001).

На основании анализа, полученных результатов, можно прийти к заключению о том, что появление очагов ПИН высокой степени в предстательной железе не имеет каких либо специфических клинических и ультразвуковых проявлений, не влияет на выраженность инфравезикальной обструкции, уровень сывороточного ПСА и его производные показатели. Из этого следует, что особенности клинической картины обусловлены другими заболеваниями, на фоне которых развивается ПИН высокой степени. Прежде всего, это ДГПЖ, хронический простатит и РПЖ.

Повторные полифокальные БПЖ были выполнены у 69 пациентов, с выявленной ранее ПИН высокой степени. Возраст пациентов был в пределах от 52 до 84 лет, медиана 64 года, интерквартильный размах 59 – 71,5 лет. Повторные биопсии выполнялись в сроки от 0 до 85 месяцев, медиана – 8 месяцев, интерквартильный размах 6 – 20,7 месяцев.

При морфологическом исследовании, полученного биопсийного материала, только ДГПЖ была выявлена у 13 пациентов (19 %), ПИН низкой степени выявлена в 10 случаях (14 %), ПИН высокой степени сохранялась у 30 больных (43 %), в том числе в сочетании с атипичной мелкоацинарной пролиферацией (ASAP) в двух случаях. У одного больного были выявлены очаги ASAP без сочетания с ПИН или РПЖ. РПЖ был диагностирован у 15 пациентов (21 %), при этом у трёх из них в сочетании с ПИН высокой степени. В зависимости от результатов повторной БПЖ пациенты были разделены на две подгруппы: в первую вошли больные с диагностированным по её результатам РПЖ, а во вторую пациенты у которых РПЖ выявлен не был.

При сравнительном анализе, среди результатов диагностических методов, определенных исходно и перед выполнением повторных биопсий, удалось выявить некоторые из них, по которым между подгруппами имелись различия, оцененные как значимые (табл. 2).

Таблица 2

Результаты прогностически значимых методов диагностики

Параметр	Результат повторной биопсии	р
РПЖ выявлен	РПЖ не выявлен
Объём железы, измеренный перед повторной биопсией, см3 Ме (25%; 75%)	28,6 (19,6; 34,6)	45,0 (30,0; 58,0)	0,022
Исходный уровень ПСА, нг/мл Ме (25%; 75%)	16,5 (8,6; 26,8)	10,0 (5,1; 15,5)	0,049
Исходная D ПСА, нг/мл*см3 Ме (25%; 75%)	0,24 (0,19; 0,47)	0,15 (0,09; 0,37)	0,038
D ПСА, определенная перед повторной биопсией, нг/мл*см3 Ме (25%; 75%)	0,22 (0,12; 0,84)	0,08 (0,04; 0,16)	0,004

Примечание. р – вероятность ошибочного отклонения нулевой гипотезы. Ме (25%; 75%) – медиана и кваритили.

При сравнении подгрупп по числу ПИН позитивных биоптатов, выявленных при первичной биопсии, у пациентов с диагностированным впоследствии РПЖ, наблюдалось преобладание полифокальной ПИН высокой степени. Однако, данные различия не являлись статистически значимыми (р = 0,485).

Наряду с этим, не было выявлено статистически значимых различий между подгруппами по возрасту на момент первичной и повторной биопсии, частоте дизурии и степени её выраженности по данным шкалы IPSS, длительности анамнеза, частоте обнаружения изменений железы путем ПРИ и ТРУЗИ перед первичной и перед повторной биопсией, срокам выполнения повторных биопсий, исходному объёму предстательной железы, уровню сывороточного ПСА, определенного перед повторной биопсией, встречаемости роста уровня ПСА в динамике, КВР, рассчитанному как перед первичной, так и перед повторной биопсиями.

Для оценки значения выделенных параметров, как факторов риска выявления РПЖ при повторной полифокальной биопсии, были рассчитаны основные операционные характеристики этих диагностических тестов и определены их дискриминационные значения (табл. 3). Данные показатели, были определены для количества ПИН позитивных биоптатов при первичной БПЖ, с учетом важности этого параметра по данным литературы (, и соавт., 2006; Netto G. J., Epstein J. I., 2006).

Таблица 3

Операционные характеристики диагностических тестов

Диагностический критерий	Значение	ДЧ, %	ДС, %	ДЭ, %	ДТ, %	ПЦПР, %	ПЦОР, %	р
Исходный уровень ПСА	16 нг/мл	57,1	76,0	66,6	71,9	40,0	86,4	0,025
Исходная D ПСА	0,14 нг/мл/см3	91,7	46,0	68,8	55,0	29,7	95,7	0,02
D ПСА перед повторной БПЖ	0,1 нг/мл/см3	81,8	64,0	72,9	56,5	33,3	94,1	0,008
Объём железы перед повторной БПЖ	менее 35 см3	66,8	69,6	68,2	68,9	36,4	88,9	0,042
Число ПИН ВС позитивных биоптатов	2 и более	70,0	47,8	58,9	51,8	22,6	88,0	0,485

Примечание. ДЧ – диагностическая чувствительность; ДС – диагностическая специфичность; ДЭ – диагностическая эффективность; ДТ – диагностическая точность; ПЦПР – прогностическая ценность положительного результата; ПЦОР – прогностическая ценность отрицательного результата; р – вероятность ошибочного отклонения нулевой гипотезы.

Учитывая недостаточно высокую диагностическую эффективность выявленных показателей, какой либо из них невозможно использовать для надежного предсказания результата повторной биопсии. Тем не менее, при комплексном анализе установлено, что по мере увеличения количества факторов риска выявленных у пациента, диагностическая специфичность возрастала с 22,2 до 100 %, так же с 23,3 до 100 % возрастала прогностическая ценность положительного результата.

С целью изучения возможности применения компьютерной морфометрии зон ядрышкового организатора рибосом (ЗЯОР) в прогнозировании выявления РПЖ при повторных биопсиях у пациентов с ПИН высокой степени, данное исследование выполнено 36 пациентам. Результаты измерений основных параметров ЗЯОР (табл. 4) указывают на наличие значительной неоднородности очагов ПИН высокой степени по значениям суммарной площади ЗЯОР, их дисперсии и отношению дисперсии к суммарной площади ЗЯОР.

Таблица 4

Результаты измерений основных параметров ЗЯОР у пациентов с морфологическим диагнозом ПИН высокой степени

Параметр	Диапазон	М + m	СКО	Сν
Суммарная площадь ЗЯОР, мкм2	0,91 – 3,68	2,27 + 0,16	0,79	34,8
Дисперсия площади ЗЯОР	0,15 – 2,22	0,85 + 0,13	0,63	74,1
Площадь ядра, мкм2	14,69 – 32,35	22,98 + 1,00	5,03	21,9
Дисперсия/суммарная площадь ЗЯОР	0,14 – 0,66	0,33 + 0,03	0,16	48,5
ЗЯОР/площадь ядра	0,059 – 0,139	0,1 + 0,003	0,023	23,0

Примечание. М – среднее арифметическое; m – ошибка среднего арифметического; СКО – среднеквадратическое отклонение; Сν – коэффициент вариации.

На основании полученных морфометрических данных определены значения гистотипов эпителия предстательной железы, которые были в пределах от 1 до 5. При этом, у пациентов с 1 и 2 гистотипами эпителия, РПЖ при повторной биопсии не выявлен ни в одном случае. У больных с 3 гистотипом эпителия, РПЖ был выявлен в 2 из 11 случаев, а с 4 и более гистотипом в 5 из 10 случаев. Операционные характеристики диагностического теста для 3 и 4 гистотипов эпителия предстательной железы (табл. 5) говорят о значении 4 гистотипа эпителия, как фактора риска.