Лекция
ИММУНОЛОГИЯ БЕРЕМЕННОСТИ И БЕСПЛОДИЯ
- Общие положения
- Механизмы поддержания толерантности матери к плоду
- Иммунные реакции при несовместимости матери и плода по эритроцитарным антигенам
- Иммунное невынашивание
- Иммунное бесплодие
Общие положения
Накопленные к настоящему времени данные свидетельствуют о том, что беременность представляет собой уникальный иммунозависимый процесс. Ее течение регулируется как нервной и эндокринной системами, так и иммунной. Плод, развивающийся в организме матери, всегда аллогенен по отношению к ней. Это обстоятельство с иммунологических позиций позволяет рассматривать плод как особый вид аллотрансплантата. Иммунологическая несовместимость плода с матерью связана с тем, что один гаплотип антигенов гистосовместимости плод наследует от матери, а другой получает от отца, который и формирует плод аллогенным по отношению к матери, а матери дает возможность развивать иммунные клеточные и гуморальные реакции против плода. Пример наследования антигенов гистосовместимости приведен на рисунке 7-1.
Отец | Мать | |||
I |
| Al B27 Cwl DR4 | III | |
II | А9 В7 Cw4 DR1 | A29 B5 Cw6 DR2 | IV |
Al В 14 Cw2 DR3Ребенок | Генотип | Фенотип | |||
A | В | Cw | DR | ||
1 | I Al-B14-Cw2-DR3 | 1,1 | 14,27 | 1,2 | 3,4 |
III Al-B27-Cwl-DR4 | |||||
2 | I Al-B14-Cw2-DR3 | 1,29 | 5,14 | 2,6 | 2,3 |
IV A29-B5-Cw6-DR2 | |||||
3 | II A9-B7-Cw4-DRl | 1,9 | 7,27 | 1,4 | 4,1 |
III Al-B27-Cw1-DR4 | |||||
4 | II A9-B7-Cw4-DRl | ||||
IV A29-B5-Cw6-DR2 | 9,29 | 5,7 | 4,6 | 1,2 |
Рис. 7-1. Наследование антигенов гистосовместимости.
Механизмы поддержания толерантности матери к плоду
Нормальная беременность является своеобразным иммунологическим «парадоксом». Несмотря на иммунологическую несовместимость матери и плода, матери в течение длительного времени удается поддерживать толерантность к плоду. Иммунологическое равновесие между матерью и плодом обеспечивает плацента.
Плацента имеет двоякое происхождение, материнское и эмбриональное, что, в свою очередь, предполагает возможность иммунной реакции со стороны матери на плаценту. Строение плаценты приведено на рисунке 7-2.
Рис.7-2. Строение плаценты
(по , ) 1,3 – плодная часть плаценты; 1а – слизистая соединительная ткань; 2- гемохориальное пространство, заполненное материнской кровью; 3- ворсинки хориона; 3а – фибриноид Рора; 4 – маточная часть плаценты (базальный слой слизистой оболочки матки); 4а – перегородка между лакунами; 5 – мышечная оболочка матки; 6 – пупочный канатик; 7 – эпителий амниона; 8 – собственный слой амниотической оболочки; 9 – амниотическая оболочка; 10 – мезенхима (соединительная ткань) хориона; 11 – цитотрофобласт; 12 – синцитиотрофобласт; 12а – фибриноид Ниттабуха; 13 – хориальная пластинка; 14 – кровеносный сосуд; 15 – децидуальные клетки; 16 – кровеносный сосуд в мышечной оболочке; А - пупочная артерия; В – пупочные вены.
Отсутствие в норме аллотрансплантационных иммунных реакций со стороны матери на плаценту объясняется отсутствием на трофобласте, покрывающем эмбриональную часть плаценты, классических антигенов HLA 1 и 2 класса, покрытием трофобласта фибриноидным слоем, состоящим из кислого мукопротеина с высоким содержанием сиаловых кислот, которые являются иммунологически инертными, и местной супрессией иммунных реакций факторами, вырабатываемыми плацентой. Кроме того, появляющиеся у матери во время беременности анти-HLA-антитела, не способны оказывать на плаценту цитотоксического действия в силу того, что на поверхности трофобласта присутствует фактор, инактивирующий С3-конвертазу, без которой активация комплемента, а следовательно, и реализация цитотоксического действия антител не возможны.
Структура плаценты не только не допускает развития иммунных реакций против самой плаценты, но и предотвращает их развитие в отношении плода. В последнем случае роль сводится к следующему: 1) к блокированию массированного проникновения антигенов плода в организм матери и антигенов матери в организм плода. Установлено, что малые количества лимфоцитов матери и плода также, как и некоторые белки крови и тканевые растворимые антигены, проникают через плаценту и приводят к изосенсибилизации матери и плода. Это, в свою очередь, как полагают, способствует формированию толерантности в системе «мать-плод». 2) к предотвращению контактов иммунокомпетентных клеток матери с тканями плода. Плацента разграничивает материнскую кровь с тканями плода; 3) к предотвращению проникновения больших количеств иммунных антител в организм плода; поступающие малые количества антител в организм плода, по-видимому, играют регуляторную роль. Известно, что антитела в физиологических количествах способны как стимулировать клетки, так и подавлять их функции через взаимодействия с их рецепторами. Например, известно, что антитела, взаимодействующие с рецепторами тиреостимулирующего гормона, способны активировать тиреоидные клетки и вызывать повышенную продукцию тиреоидных гормонов; 4) к сорбции анти-HLA-цитотоксических антител, выработанных к HLA-отцовскому гаплотипу. Как известно, такие антитела появляются у 20% женщин при первой беременности и у 80% женщин при второй беременности; 5) к местной супрессии иммунного ответа факторами, вырабатываемыми плацентой. Это осуществляется путем синтеза ин ситу гормонов с иммунодепрессивными свойствами, среди которых ведущую роль играют: хорионический гонадотропин, трофобластический бета 1-гликопротеин, плацентарный лактоген, прогестерониндуцирующий фактор, простагландин Е2. Эти факторы подавляют активность цитотоксических клеток (НК-клеток, Т-лимфоцитов) и вызывают супрессию макрофагов.
Активные процессы в фетоплацентарном комплексе, направленные на локальную иммуносупрессию, протекают в течение всей беременности.
Вторым естественным механизмом, сдерживающим развитие иммунных реакций со стороны матери в отношении плода, является снижение общей иммунореактивности. В конце беременности происходит перестройка функциональной активности иммунорегуляторных клеток, повышается число и функциональная активность клеток с супрессорными свойствами, снижается активность Т-хелперов, может наблюдаться снижение содержания в крови Т-общих лимфоцитов, снижение их бласттрансформирующей активности, в сыворотке крови появляются факторы с супрессирующими свойствами, происходит снижение активности факторов местного иммунитета. Изменение в системе иммунитета происходит под влиянием нейро-эндокринных перестроек в организме, которые наступают при беременности.
Факторы, способствующие иммуносупрессии при беременности, суммированы в таблице 7-1.
Таблица 7-1. Факторы иммуносупрессии при нормальной беременности
1. Белок ранней фазы беременности, "включающий" функцию Т-лимфоцитов-супрессоров. 2. Антиген ТLX, сенсибилизация к которому создает необходимый фон для развития механизмов супрессии. 3. Отсутствие на трофобласте классических антигенов системы НLА класса I, препятствующее созреванию трофобластспецифических Т-киллеров. 4. Наличие на трофобласте антигенов НLА локуса G, способствующее: а) созреванию Т-супрессоров; б) подавлению функции НК-клеток. 5. Регуляторная роль НК-клеток, способствующая реализации процессов плацентации. 6. Супрессия функции макрофагов. 7. Барьерная функция плаценты. 8. Роль плаценты как сорбента анти-НLА-антител. 9. Иммунорегуляторная роль плаценты, приводящая к созданию локальной иммуносупрессии за счет: а) хорионического гонадотропина; б) плацентарного лактогена; в) трофобластического бета-1-гликопротеина; г) прогестерониндуцированного фактора, который: — подавляет функцию НК-клеток; — подавляет продукцию ФНОα; — усиливает функцию Т-хелперов 2-го типа; — повышает продукцию: глюкокортикоидов; трансформирующего фактора роста бета; ПГЕ2. 10. Онкофетальный альфа-фетопротеин, обладающий мощным иммуносупрессивным потенциалом. 11. Усиление функции Т-хелперов 2-го типа, приводящее к повышенной продукции: а) интерлейкина 4; б) интерлейкина 10; в) нецитотоксического Ig G1. 12. Снижение функции Т-хелперов 1-го типа, характеризующееся уменьшением продукции: а) интерлейкина 2; 6) гамма-интерферона; в) ФНОα; г) цитотоксических Ig G2а. |
Иммунные реакции при несовместимости матери и плода по эритроцитарным антигенам
Одной из причин развития иммунного конфликта при беременности может явиться несовместимость матери и плода по резус-фактору и антигенам группы крови системы АВО.
Иммунные реакции при резус-конфликте развиваются, когда мать резус-отрицательная, а плод резус-положительный, и от него в кровоток матери попадают резус-положительные эритроциты. В этом случае у матери в ответ на изоиммунизацию происходит образование антиэритроцитарных антител. Обычно сенсибилизация матери резус-антигеном происходит во время родов или в результате родовой травмы, поэтому при первой беременности создается только готовность к образованию антител. Как правило, у первого ребенка гемолитическая болезнь не возникает (за исключением только 8-10% первых несовместимых беременностей). При повторных сенсибилизированных беременностях организм матери реагирует более обильным образованием антител (по вторичному типу), способных проходить плаценту и разрушать эритроциты плода.
Антирезусные антитела в основном относятся к IgG, обладают выраженным цитотоксическим действием. Часть антирезусных антител представлена неполными микромолекулярными гамма-глобулинами, что облегчает их прохождение через плаценту в кровоток плода. Они являются блокирующими и не способны к цитолизу эритроцитов.
В результате попадания антирезусных антител в кровоток плода возможен выкидыш, рождение мертвого плода или живого с врожденной гемолитической анемией.
О резус-иммунном конфликте при беременности свидетельствует появление в крови матери антирезусных антител (анти-D-антител).
Специфическая профилактика резус-конфликта осуществляется человеческим антирезусным IgG. Этот метод применяется в клинике с 1963 года.
В случае несовместимости матери и плода по антигенам системы АВО происходит продукция антигрупповых антител класса G, которые проходят через плаценту и вызывают гемолитическую болезнь плода и новорожденного. Этот вид иммунного конфликта развивается довольно редко, наблюдается, как правило, в ситуации, когда мать имеет первую группу крови, а плод – вторую группу. Это объясняется тем, что среди групповых антигенов А и В иммуногенностью обладает только аллотип А1, а антигену В это свойство присуще слабо.
Иммунное невынашивание
Под термином «привычное невынашивание» понимают ситуацию, когда у женщины отмечается три и более последовательных невынашиваний беременности. Среди причин, приводящих к привычному невынашиванию, иммунные механизмы составляют 50% (инфекции занимают 1%, анатомические дефекты плода – 5-10%, недостаточность лютеиновой фазы – 5-20%, хромосомные аномалии – 7-50%, неизвестные причины – 15%).
По данным статистики, при иммунном невынашивании шанс доносить беременность составляет 30% после 3 выкидышей, 25%-после 4 выкидышей, 5% - после 5 выкидышей. При адекватной терапии возможность благополучного завершения беременности составляет 70-85%. Иммунное невынашивание беременности в настоящее время в основном связывают со следующими факторами: слабыми HLA-различиями между матерью и плодом, с наличием в сыворотке крови беременной антител к фосфолипидам и нуклеарному антигену.
HLA-различия между матерью и плодом
Многие исследователи полагают, что нормальное течение беременности возможно только в условиях достаточных HLA-различий между матерью и плодом. Антигенные различия являются основой для формирования гуморальных и клеточных супрессорных факторов, а также выработки антител против TLX-антигена (трофобласт-лимфоциткроссреагирующего антигена), представленного на трофобласте и лимфоцитах плода. Антигены TLX являются родственными HLA антигенам. Полагают, что чем выраженнее гистонесовместимость по HLA между супругами (а значит и плодом), тем эффективнее происходит изосенсибилизация женщины к TLX-антигену, тем в большем титре накапливаются у женщины анти-TLX-антитела. Анти-TLX-антитела не обладают цитотоксическими свойствами, их связывание с плацентой оказывает на трофобласт стимулирующее влияние, сопровождающееся выбросом ин ситу целой серии цитокинов и ростовых факторов, которые обеспечивают нормальное развитие плаценты и выполнение ее трофической функции. Кроме того, эти антитела обладают блокирующими свойствами, они экранируют плаценту от атаки материнских цитотоксических клеток.
В лечении иммунного невынашивания беременности используется активная иммунизация женщины лимфоцитами мужа. С этой целью женщине внутрикожно в шесть точек предплечья вводят 40 миллионов мононуклеаров, выделенных из периферической крови мужа. Через 4 недели иммунизацию повторяют. Такая процедура стимулирует выработку анти-HLA-антител и, как свидетельствует практика, способствует вынашиванию беременности.
Антифосфолипидные антитела (АФА)
Молекулы фосфолипидов являются нормальными компонентами мембран многих клеток. Антитела к этим молекулам обнаруживаются при многих заболеваниях. Они способны повреждать клетки эндотелия, тромбоциты, ингибировать синтез простациклинов и нарушать активацию протеина С. В результате такого действия антител происходит повышение адгезии тромбоцитов на эндотелии сосудов, относительное увеличение уровня тромбоксана в крови и, как следствие, развитие тромбоза сосудов. В свою очередь, формирование тромбов в сосудах маточно-плацентарного комплекса приводит к внутриутробной задержке развития плода или прерыванию беременности.
Некоторые фосфолипидные молекулы, в частности, фосфатидилсерин и фосфатидилэтаноламин обладают адгезивными свойствами и, как установлено, участвуют в формировании в плаценте из цитотрофобластов синцитотрофобласта, который участвует в регуляции питания плода. Следует заметить, что наличие АФА в сыворотке больной и клинические признаки тромбоза сосудов позволяют заподозрить антифосфолипидный синдром. Лечение антифосфолипидного синдрома включает назначение гепарина и низких доз аспирина.
Антинуклеарные антитела (АНА)
Причина появления антинуклеарных антител при беременности в настоящее время до конца не выяснена. Вместе с тем, замечено, что они часто выявляются при невынашивании беременности. При СКВ, при которой присутствуют АНА, риск невынашивания беременности составляет около 50%. У женщин с АНА обнаруживаются воспалительные изменения ворсинок и сосудов плаценты, а также слизистой оболочки матки.
Больным с привычным невынашиванием, сочетающимся с антинуклеарными антителами, обычно назначают преднизолон для подавления воспаления и стабилизации клеточных мембран. Обычно преднизолон назначают до зачатия. Адекватная терапия позволяет доносить беременность в 80-85% случаев.
Иммунное бесплодие
Одной из причин бесплодия в браке являются иммунные механизмы. Бесплодия иммунной природы составляют 10-20% всех случаев бесплодия неясной этиологии.
Бесплодие иммунной природы может быть связано как с иммунными реакциями мужа против собственных спермиев, так и с иммунными реакциями жены против спермиев мужа.
Изучение спермы показало, что она содержит около 30 видов антигенов. В самих спермиях определяется до 7 антигенов, которые локализованы в области головы и хвоста.
В физиологических условиях аутоиммунизация мужчин антигенами спермиев не наблюдается. Часто индукторами антиспермальных аутоантител являются воспалительные заболевания яичка и его придатков, травмы. Выработка антител к спермиям происходит как в органах иммунной системы, так и в лимфоидных образованиях слизистых оболочек гениталий. В семенной плазме антиспермальные антитела представлены классами IgG и IgA, в сыворотке крови –IgM. Антиспермальные антитела при взаимодействии со спермиями способны их иммобилизировать и агглютинировать, тем самым нарушая процесс оплодотворения яйцеклетки. Высокие титры антиспермальных антител (иммобилизинов, агглютининов) в сыворотке крови (1:32) и семенной плазме (1:64) указывают на бесплодие мужчины иммунного генеза.
Лечебные мероприятия при данной патологии направлены на:
1) купирование воспалительного процесса в яичках и его придатках (при этом терапия строится в зависимости от характера воспаления и наличии инфекции); 2) подавление аутоантителообразования. Больному также назначают общеукрепляющую терапию и препараты, нормализующие сперматогенез. С целью подавления антиспермального антителообразования наиболее часто используют кортикостероидную терапию, состоящую из длительных курсов низких доз преднизолона, либо коротких курсов высоких доз преднизолона или метилпреднизолона.
Наиболее часто образование антиспермальных антител у женщины наблюдается при наличии метапластических и воспалительных процессов гениталий. Нормальная слизистая оболочка женского полового тракта снижает иммуногенные свойства спермиев и препятствует сенсибилизации организма женщины антигенами спермы. В случае их выработки они выявляются в сыворотке крови и в слизи шейки матки. Присутствующие в слизи антитела большей частью происходят из сыворотки крови и относятся к классу IgM и IgG; часть из них в виде IgA продуцируется в слизистых гениталий. Антиспермальные антитела слизи гениталий способны иммобилизировать спермии, их агглютинировать и разрушать, что в итоге препятствует их прохождению в матку и оплодотворению яйцеклетки. Наличие антиспермальных антител в сыворотке крови женщины в титре 1:16 – 1:32, а в цервикальной слизи 1:8 и выше свидетельствует с высокой достоверностью о иммунной природе бесплодия.
Лечение таких женщин, главным образом, сводится к следующему:
1) лечению воспалительных и метапластических заболеваний гениталий;
2) проведению десенсибилизирующей терапии.
В период лечения женщинам рекомендуется использование средств контрацепции, препятствующих спермальной антигенной сенсибилизации.
