Клинико-молекулярно-генетический анализ наследственной моторно-сенсорной нейропатии I типа (стр. 4 )

Для локусов НМСН1В, НМСН1С и НМСН1F в семье 194 получены результаты, не исключающие сцепление заболевания с ними (табл. 6).

Для всех известных АД локусов НМСН в семье 985 получены результаты, исключающие сцепление заболевания с любым из них (табл. 7). Это позволило сделать вывод, что заболевание в данной семье не сцеплено с известными АД локусами НМСН 1 типа, и, таким образом, представляет собой новый генетический вариант демиелинизурующей формы наследственной моторно-сенсорной нейропатии. Данная семья пригодна для дальнейшего полногеномного картирования, что, вероятно, позволит обнаружить новый локус заболевания.

Таблица 6. Исключение сцепления локуса НМСНI в семье 194 с известными АД локусами НМСН I

Локус	Исследованные маркеры	Θ	Область исключения
0.00	0.01	0.05	0.10	0.20
PMP22	DUP5	-∞	-1,87	-1,02	-0,62	-0,25	(0.009 x 2) cM
MPZ	D1S2844	0,9	0,88	0,79	0,68	0,46	-
NEFL	D8S136	0,12	0,15	0,26	0,23	0,23	-
LITAF	D16S497	-0,21	-0,17	-0,05	0,03	0,07	-
EGR2	D10S1225	-∞	-1,34	-0,66	-0,40	-0,17	(0.008 x 2) cM

Таблица 7. Исключение сцепления локуса НМСНI в семье 985 с известными АД локусами НМСН I

Локус	Исследованные маркеры	Θ	Область исключения
0.00	0.01	0.05	0.10	0.20
PMP22	DUP5	-∞	-1,5	-0,77	-0,46	-0,20	(0.009 x 2) cM
MPZ	D1S2844	-∞	-2,7	-1,36	-0,83	-0,36	(0.04 x 2) cM
NEFL	D8S136	-∞	-1,3	-0,65	-0,39	-0,15	(0.009 x 2) cM
LITAF	D16S497	-∞	-1,5	-0,80	-0,5	-0,22	(0.009 x 2) cM
EGR2	D10S1225	-∞	-2,3	-1,00	-0,5	-0,1	(0.02 x 2) cM

Статистический анализ сходства клинической картины групп пациентов с различными типами НМСНI

С целью выявления особенностей клинических характеристик отдельных генетических вариантов НМСН 1 типа, нами проведен статистический анализ, направленный на выявление различий в частотах встречаемости основных клинических признаков в четырех группах больных, состоящих из пациентов, как вошедших в исследуемую выборку, так и обследованных ранее.

  Группа НМСН1А – 68 больных с дупликацией 17р11.2-р12 гена РМР22

  Группа НМСН1В – 39 больных с мутациями в гене MPZ

  Группа НМСН1Х – 69 больных с мутациями в гене GJB1

  Группа НМСН0 – 14 больных с НМСН 1 типа без выявленных мутаций.

Для наглядного представления близости клинической манифестации исследуемых групп НМСН использовалась методика построение для каждой из групп в пространстве клинических симптомов и признаков доверительных шаров, позволяющих количественно выразить степень вариабельности клинического фенотипа у пациентов с различными типами НМСН (рис. 2).

Рис. 2. Фенотипические различия между исследуемыми типами НМСН.

Как следует из рис. 2, рассматриваемые типы НМСН демонстрируют достаточно значительное перекрывание областей, характеризующих вариабельность клинического фенотипа образующих их пациентов. Это обстоятельство указывает на близость клинической манифестации исследуемых типов НМСН, если сопоставлять их по комплексу клинических симптомов и признаков. Однако, для каждого из типов НМСН можно выделить фрагменты областей, не перекрываемых областями, соответствующими другим типам НМСН. Это обстоятельство указывает на наличие отдельных симптомов и признаков, обладающих некоторыми дифференцирующими свойствами.

С целью выделения этих наиболее информативных симптомов и признаков было проведено попарное сопоставление частот встречаемости признаков в отдельных группах. В табл. 8 проведено попарное сравнение пациентов с НМСН0, НМСН1А, НМСН1В и НМСН1Х между собой. Результаты сопоставления представлены величинами значимостей (р). Жирным шрифтом с подчеркиванием в таблицах выделены признаки, достоверно разичающиеся в сравниваемых группах.

Таблица 8. Сопоставление частот (%) встречаемости признаков среди пациентов с НМСН0, НМСН1А, НМСН1В и НМСН1Х

Наименование признака	Частота	Частота (знач. р) при сравнении
НМСН0	НМСН1А (знач. р)	НМСН1В (знач. р)	НМСН1Х (знач. р)
Возраст дебюта до 5 лет	21.43	44.12 (0.12)	66.67(<0.001)	43.48 (0.13)
Возраст дебюта от 6 до 10 лет	21.43	20.59 (0.97)	12.82 (0.47)	20.29 (0.95)
Возраст дебюта 11-20 лет	21.43	4.41 (0.03)	12.82 (0.47)	4.35 (0.03)
Возраст дебюта старше 20 лет	7.14	4.41 (0.62)	2.56 (0.44)	4.35 (0.66)
Деформация стоп по типу Фридрейховых	35.71	60.29 (0.09)	15.38 (0.11)	59.42 (0.11)
Деформация стоп по типу полых	14.29	14.71 (0.97)	5.13 (0.27)	14.49 (0.98)
Деформация стоп по типу эквино-варусных	28.57	11.76 (0.11)	2.56 (<0.001)	11.59 (0.10)
Другие деформации стоп	7.14	5.88 (0.86)	10.26 (0.73)	5.80 (0.85)
Гипостезия стоп поверхностная	28.57	51.47 (0.11)	84.62(<0.001)	50.72 (0.13)
Гипостезия кистей поверхностная	21.43	33.82 (0.37)	79.49(<0.001)	33.33 (0.38)
Гиперстезия стоп	14.29	16.18 (0.86)	2.56 (0.11)	15.94 (0.88)
Гиперстезия кистей	7.14	7.35 (0.98)	<0.001 (0.10)	7.25 (0.99)
Нарушение проприоцептивной чувствительности в ногах	7.14	14.71 (0.44)	71.79(<0.001)	14.49 (0.45)
Нарушение проприоцептивной чувствительности в руках	<0.001	4.41 (0.43)	71.79(<0.001)	4.35 (0.43)
Отсутствие/снижение ахилловых рефлексов	92.86	69.12 (0.07)	92.31 (0.95)	68.12 (0.06)
Отсутствие/снижение коленных рефлексов	85.71	70.59 (0.25)	92.31 (0.50)	69.57 (0.22)
Отсутствие/снижение рефлекса двуглавой мышцы	21.43	41.18 (0.17)	51.28 (0.06)	40.58 (0.18)
Отсутствие/снижение рефлекса карпо-радиального	35.71	42.65 (0.63)	76.92 (0.01)	42.03 (0.66)
Деформация кистей	35.71	14.71 (0.07)	74.36 (0.01)	14.49 (0.06)
Гипотрофия мышц кистей	57.14	41.18 (0.22)	2.56 (<0.001)	40.58 (0.26)
Гипотрофия мышц голеней	64.29	30.88(0.02)	66.67 (0.87)	30.43 (0.02)
Степпаж	57.14	73.53 (0.23)	71.79 (0.32)	72.46 (0.26)
Сколиоз	21.43	13.24 (0.14)	7.69 (0.17)	13.04 (0.15)
Кардиопатия	<0.001	1.47 (0.65)	<0.001 (-)	1.45 (0.65)
Интенционный тремор кистей	21.43	42.65 (0.14)	87.18(<0.001)	42.03 (0.14)
Фасцикулярный тремор кистей	7.14	7.35 (0.98)	<0.001 (0,10)	7.25 (0.99)
Фасцикуляция мышц	<0.001	2.94 (0.52)	<0.001 ( - )	2.90 (0.52)
Спинно-мозжечковая атаксия	57.14	58.82 (0.91)	94.87(<0.001)	57.97 (0.95)
Нарушение черепно-мозговой иннервации	7.14	2.94 (0.45)	<0.001 (0,10)	2.90 (0.44)
Присоединение поражения рук спустя 1-5 л.	21.43	(<0.001)	<0.001(<0.001)	<0.001(<0.001)
Присоединение поражения рук спустя 6-10 л	<0.001	8.82 (0.25)	2.56 (0.55)	8.70 (0.26)
Присоединение поражения рук спустя 11-15 л	<0.001	2.94 (0.52)	<0.001 ( - )	2.90 (0.52)
Трофические расстройства	<0.001	1.47 (0.65)	<0.001 ( - )	1.45 (0.65)
Асимметрия поражения	7.14	1.47 (0.21)	17.95 (0.34)	1.45 (0.21)

Таким образом, в результате проведенных исследований значимых отличий в клинических проявлениях между НМСН1А, НМСН1Х и НМСН0 не выявлено. Однако при сопоставлении клинических симптомов НМСН1В выявлен ряд существенных отличий в тяжести клинического течения по сравнению с НМСН1А/НМСН1Х/НМСН0.