Поиск биологически активных соединений среди производных
a-оксокарбоновых кислот
Searching biologically active conjugates among derivatives
of a-oxocarbonic acids
Poulina N. A.
Пермская государственная фармацевтическая академия, г. Пермь
ã
УДК 615.32:54
Поиск биологически активных веществ в ряду производных 4-арил-2,4-диоксобутановых (ароилпировиноградных) кислот за последние несколько десятков лет позволил обнаружить множество соединений с различными видами биологической активности и на основании этого определить направления препаративного синтеза целевых продуктов. Ароилпировиноградные кислоты (АПК) отличаются высокой реакционной способностью, разнообразием химических превращений и являются удобными конструкционными блоками в комбинаторном синтезе соединений, содержащих активированное оксо-1,3-диеновое звено. Менее изучены производные о-гидроксифенилглиоксалевой кислоты (о-ГФГК), которая является базовым синтоном для получения ациклических и гетероциклических производных бензофуранового ряда. Среди широкого спектра производных представляют определенный практический интерес гетериламиды и замещенные метиленгидразиды изучаемых α-оксокислот.
Целью работы явился синтез новых биологически активных соединений на основе превращений гетериламидов и метиленгидразидов α-оксокислот, а также установление некоторых закономерностей взаимосвязи «структура — активность», исходя из характера заместителей и строения молекулы. Первоначально были определены следующие основные направления химических превращений:
— введение в молекулу исходных амидов АПК и о-ГФГК биологически активных гетероциклов (тиазольного, бензимидазольного, 1,3,4-тиадиазольного, имеющего различные заместители в 5-м положении, и др.);
— хелатообразование на основе взаимодействия метиленгидразидов и гетериламидов α-оксокислот с галогенидами двухвалентных металлов (медь, кадмий, цинк и ртуть);
— изучение реакций гетериламидов и метиленгидразидов α-оксокислот с нуклеофильными реагентами;
— изучение химических свойств γ-лактонных форм α-оксокислот и их производных.
В ходе исследования установлено, что полученные в результате вышеописанных превращений соединения хорошо растворяются в органических растворителях, однако они нерастворимы в воде. Известно, что человеческий организм имеет предпочтительные механизмы всасывания гидрофильных и дифильных молекул.
В связи с чем биологическая доступность водорастворимых соединений значительно выше их липофильных родственных структур, что позволяет в дальнейшем решать проблему по выбору оптимальных лекарственных форм. На основании вышесказанного были продолжены работы по синтезу и поиску биологически активных водорастворимых веществ в ряду гетериламидов α-оксокислот. С этой целью изучена реакция солеобразования при действии биологически активных гетероциклических аминов на АПК и о-ГФГК. Кроме того, получены натриевые феноляты в результате взаимодействия гетериламидов о-ГФГК с натрия гидрокарбонатом. Структурная модификация исходных биологически активных молекул привела к изменению растворимости целевых продуктов в воде. Это позволило открыть новые направления в изучении их биологической активности.
В результате фармакологического скрининга более 100 новых производных α-оксокислот были обнаружены химические соединения с выраженной антимикробной, анальгетической, противовоспалительной активностью, зачастую превосходящей по силе действия известные препараты сравнения. В частности, наибольшую антимикробную активность проявили металлохелаты на основе гетериламидов АПК. Причем установлено, что существенное влияние на степень активности по отношению к стандартным штаммам микроорганизмов оказывают металл в хелате и структура гетериамидного фрагмента. Так, высокой антимикробной активностью обладают кадмиевые и ртутные хелаты, а также соединения с 3-аминопиридиновым и тиадиазольным гетероциклом (МИК составляет от 125 до 1 мкг/мл).
При изучении противовоспалительной активности синтезированных соединений установлено, что получение гидразонопроизводных по α-карбонилу исходных гетериламидов АПК существенно увеличивает силу противовоспалительного действия. При этом наибольшее влияние оказывает характер заместителя в ароильном и гидразоновом фрагментах молекулы. Установлено, что высокую активность показывают дифенилметиленгидразонопроизводные гетериламидов АПК, содержащие тиадиазольный фрагмент. В ряду металлохелатов на основе гетериламидов АПК и о-ГФГК выраженное противовоспалительное действие проявили цинковые и кадмиевые хелаты, содержащие антипирильный и тиазольный гетероцикл, а медные хелаты показали низкие результаты.
В ряду ароилпируватов гетероциклических аминов обнаружены вещества с выраженной анальгетической активностью, в частности, среди бензимидазольных производных. Изучение острой токсичности производных α-оксокарбоновых кислот показало, что их LD50 составляет 750—3 000 мг/кг, что, по-видимому, связано с расщеплением в организме на пировиноградную и бензойную кислоты, являющиеся метаболитами нормального обмена веществ, и это позволяет отнести их к низкотоксичным соединениям. Таким образом, наиболее перспективными для дальнейшего исследования являются производные α-оксокарбоновых кислот с несколькими видами биологической активности и низкой токсичностью.
