Скорость введения препарата
Примерно у 1 из 4 больных, впервые получающих ритуксимаб, развиваются побочные эффекты. Такое явление привело к разработке тактики медленной первоначальной скорости инфузии с последующим постепенным ее увеличением. Первая инфузия длится в итоге около 4 часов. Побочные реакции, в большинстве своем, обусловлены острым лизисом циркулирующих В-лимфоцитов, которые почти полностью исчезают из кровотока ко времени второй инфузии. Со второй инфузии побочные эффекты препарата становятся значительно слабее или исчезают полностью [2]. И хотя все остальные человеческие иммуноглобулины назначаются с более высокой скоростью инфузии, рекомендуемая продолжительность последующих инфузий ритуксимаба составляет 3 часа с целью предупреждения побочных эффектов. Исследователи из Британской Колумбии вводили ритуксимаб в течение 1,5 часов со второй инфузии с премедикацией кортикостероидами, что показало допустимость такого подхода [17]. Исследование I фазы, изучавшее увеличение скорости введения препарата, проходившее в Швейцарии, показало, что ритуксимаб может вводиться всего за 1 час даже без премедикации кортикостероидами: первые 2 инфузии были выполнены без серьезных побочных реакций (Ghielmini, abstract ASH 2005).
Как и обсуждалось ранее, несколько режимов введения ритуксимаба имеют равную или лучшую эффективность, но наблюдения на каком-то одном заболевании не могут быть экстраполированы на все лимфомы. Например, пролонгированное лечение, предложенное SAKK, эффективно при ФЛ, но неэффективно при ЛМК [13, 14]. Следовательно, эффективность разных дозовых режимов введения ритуксимаба требует дальнейшего изучения. Более того, для некоторых режимов уже продемонстрирована эквивалентная эффективность, но мы до сих пор не уверены в их соответствующем вкладе в побочные действия препарата. Например, пролонгированное лечение приводит к длительному уменьшению числа В-лимфоцитов и значительному снижению уровня IgM. И хотя это не привело к росту смертности [13, 14], мы до сих пор не знаем возможного влияния этой иммуносупрессии на организм, если лечение длится более 2 лет. Такое влияние изучается в текущих клинических исследованиях.
Ответ на лечение ритуксимабом может развиваться быстро, но обычно время до максимального ответа измеряется месяцами. Эти наблюдения могут объясняться множественными механизмами действия препарата, которые дополняют друг друга [18].
Ритуксимаб в комбинации с химиотерапией
Ритуксимаб+химиотерапия – такое сочетание вдвойне активно при лимфомах: их различные механизмы действия и спектр токсичности делают возможным комбинированное использование. Комбинация этих двух подходов может давать дополняющий, синергичный или антагонистический эффекты. Несколько исследований изучали вопросы параллельного или последовательного назначения химии и ритуксимаба, порядок назначения и курс терапии этими препаратами.
Дополняющий или синергичный эффект
Комбинация ритуксимаба и химиотерапии in vitro может продемонстрировать дополняющий или синергичный эффект [19], хотя у пациентов эффект может различаться в зависимости от комбинации препаратов и от предлеченности (Таблица 1).
Таблица 1. Бессобытийная выживаемость в рандомизированных исследованиях химиотерапии ± ритуксимаб
Disease | First Author | Ref. | Chemotherapy | n | Line of Treatment | No Rituximab | + Rituximab | P-value |
Follicular | Marcus | (23) | CVP | 322 | 1st | 7 m | 27 m | 0.0001 |
Hiddemann | (32) | CHOP* | 557 | 1st | 30 m | Not reached | < 0.0001 | |
Herold | (33) | MCP | 201 | 1st | 19 m | Not reached | < 0.0001 | |
Hagenbeck | (24) | CHOP** | 369 | Relapsed | 20 m | 47 m | 0.03 | |
Dreyling | (25) | FCM | 67 | Relapsed | 20 m | 51 m | 0.00003 | |
DLBCL | Feugier | (20) | CHOP | 399 | 1st | 13 m | 45 m | 0.00002 |
Mantle cell | Lenz* | (31) | CHOP | 122 | 1st | 14 m | 21 m | 0.013 |
Herold | (33) | MCP | 90 | 1st | 14 m | 20 m | 0.24 | |
Forstpointner | (27) | FCM | 48 | Relapsed | 4 m | 8 m | 0.4 | |
* Пациенты подверглись второй рандомизации по возрасту, либо к HDCT/SCT против IFN, либо между двумя дозами IFN | ||||||||
** Пациенты подверглись второй рандомизации к +/– поддерживающей терапии ритуксимабом. | ||||||||
| ||||||||
| ||||||||
Аббревиатуры: DLBCL – диффузная В-крупноклеточная лимфома; CVP – циклофосфан, винкристин, преднизолон; CHOP – циклофосфан, доксорубицин, винкристин, преднизолон; MCP – митоксантрон, циклофосфан, преднизолон; FCM – флударабин, циклофосфан, митоксантрон; HDCT – высокодозная химиотерапия; SCT – трансплантация стволовых клеток; IFN - интерферон; PFS – безрецидивная выживаемость |
При диффузной крупноклеточной В-лимфоме (ДККВЛ) – заболевании, при котором монотерапия ритуксимабом не приводит к излечению, - исследования GELA и MINT показали, что добавление ритуксимаба к программе СНОР увеличивает долю излеченных больных [20, 21] – это подтверждает синергизм препаратов. С другой стороны, исследование ECOG в сравнимой группе больных показало, что ритуксимаб так же влияет на время до начала прогрессии заболевания, если используется в комбинации с химиотерапией, либо после химиотерапии в качестве поддерживающего лечения [22] – это подтверждает дополняющий эффект. У непредлеченных больных с ФЛ продолжительность ремиссии после пролонгированной монотерапии ритуксимабом составляет примерно 18 месяцев [13]. Комбинация пролонгированного введения ритуксимаба с программами полихимиотерапии CVP (циклофосфан, винкристин, преднизолон), СНОР (циклофосфан, доксорубицин, винкристин, преднизолон) или FCM (флударабин, циклофосфан, митоксантрон) увеличивает бессобытийную выживаемость соответственно до 20-30 месяцев [23-25] – на основании этого можно предположить дополняющий и синергичный эффект с некоторыми комбинациями химиопрепаратов. С другой стороны, добавление ритуксимаба к режиму МСР (митоксантрон, хлорамбуцил, преднизолон) увеличивает среднюю выживаемость у вновь диагностированных пациентов с ФЛ, что снова подтверждает синергичный эффект [26]. При пролонгированной монотерапии ритуксимабом пациентов с ЛМК средняя бессобытийная выживаемость составляет 12 месяцев [14], хотя при добавлении ритуксимаба к химиотерапии бессобытийная выживаемость увеличивается лишь только на 4-6 месяцев, что говорит о недостаточном синергизме.
Комбинированное или последовательное лечение
Поскольку частично активность ритуксимаба зависит от состояния иммунной системы организма [18], а химиотерапия токсична для иммунной системы [13], возможно, предпочтительнее сначала назначать ритуксимаб, а затем проводить консолидацию химиотерапией. С другой стороны, поскольку ритуксимаб более активен, когда заболевание еще на ранней стадии [13], лучше его назначать после химиотерапии. В конечном итоге, поскольку in vitro обе методики лечения показали частичную синергичную активность [3, 19], будет разумно назначать их вместе. Использование химиотерапии для консолидации ответа на ритуксимаб клинически не было тестировано (а фактически это стоит провести). Использование ритуксимаба для консолидации ответа на химиотерапию было протестировано и показало свою эффективность. В исследовании Zinzani и соавторов было показано, что пациенты с ФЛ, не достигшие полной клинической или молекулярной ремиссии после химиотерапии, получили консолидирующее лечение ритуксимабом, что повысило частоту полных ответов и молекулярных ремиссий [28]. Подобное наблюдение сделали Brugger и соавторы у впервые диагностированных пациентов с ФЛ и ЛМК, которым была выполнена аутологичная трансплантация. 100% из них имели молекулярную ремиссию после консолидирующего курса ритуксимаба, проведенного после пересадки [29]. С другой стороны, похожая частота клинических и молекулярных ответов была достигнута при одновременном назначении ритуксимаба и химиопрепаратов (как в стандартных, так и в высоких дозах) [15, 30]. В рандомизированном исследовании II фазы, изучавшем одновременное или последовательное назначение флударабина и ритуксимаба, безрецидивная выживаемость была схожа в обеих ветках исследования [38].
Комбинированный режим использования с химиотерапией
Какая доза, время введения и последовательность назначения ритуксимаба является наилучшей при комбинации с химиотерапией? Так как доза 325 мг/м2 обеспечивает циркуляцию активных уровней препарата более длительное время, чем циркулируют химиопрепараты, более низкие дозы ритуксимаба будут достаточны для развития синергичного эффекта. С другой стороны, из-за такой длительной персистенции препарата в кровотоке, назначение ритуксимаба вместе с каждым курсом химиотерапии (например, каждые 3 недели) будет излишним. Назначение нагрузочной дозы, после которой инфузии ритуксимаба будут проводиться 1 раз в 2-3 месяца в течение периода химиотерапии, независимо от дня начала химиотерапии, может быть альтернативным вариантом лечения. Эта программа в оригинале была разработана Czuczman и соавторами [15]. Тем не менее, в исследованиях, изучающих комбинации ритуксимаба с СНОР при лечении ДВККЛ, клинические результаты применения такой комбинации в первый день каждого курса СНОР являлись лучшими, чем при назначении препаратов по программе Czuczman [20, 22]. Это вновь подтверждает, что эффект комбинирования является более, чем взаимодополняющим, и он тем больше, чем выше концентрации ритуксимаба в крови пациентов на момент химиотерапии.
|
Из за большого объема этот материал размещен на нескольких страницах:
1 2 3 |
