На правах рукописи
ДАВЫДОВ
ВЛАДИМИР ВИТАЛЬЕВИЧ
ФАКТОРЫ ПРОГНОЗА ДЛЯ ОЦЕНКИ РИСКА ДИСПЛАЗИИ И ЭНДОСКОПИЧЕСКОЕ НАБЛЮДЕНИЕ ПАЦИЕНТОВ С ПИЩЕВОДОМ БАРРЕТТА
14.00.05 – внутренние болезни
А в т о р е ф е р а т
диссертации на соискание ученой степени
кандидата медицинских наук
Москва – 2007
Работа выполнена в Главном военном клиническом госпитале имени академика , в Медицинском центре Банка России
Научный руководитель:
Доктор медицинских наук СЕРЯКОВ Александр Павлович
Официальные оппоненты:
Академик РАМН, доктор медицинских наук, профессор
ИВАШКИН Владимир Трофимович
Доктор медицинских наук, профессор
ШЕПЕЛЕНКО Алексей Федорович
Ведущая организация:
3 Центральный военный клинический госпиталь имени
Защита состоится « » 2007 г. в 14.00 на заседании диссертационного совета Д 215.008.01 при Главном военном клиническом госпитале имени академика (105229, г. Москва, Госпитальная пл., д.3).
С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Главного военного клинического госпиталя имени академика .
автореферат разослан « » 2007 г.
Ученый секретарь диссертационного совета
Доктор медицинских наук СКВОРЦОВ С. В.
ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ:
Актуальность темы: Пищевод Барретта (ПБ) имеет относительно небольшую историю изучения. Хотя первые наблюдения цилиндрического эпителия в нижней части пищевода относятся к началу ХХ века, описание заболевания впервые было сделано в 1950 г. английским хирургом Норманном Рупертом Барреттом, а значение специализированной цилиндроклеточной кишечной метаплазии определено лишь в 1953 г. P. Allison et A. Johnstone [Allison P. R., Johnstone A. S., 1953].
Наличие ПБ у больных предрасполагает их к развитию дисплазии и, в конечном счете, аденокарциномы пищевода (АП), что составляет постоянную актуальность этого заболевания, учитывая часто субклинический характер течения ПБ. В связи с этим имеется необходимость в выявлении, в первую очередь, факторов отрицательного прогноза (развития дисплазии и АП) у больных ПБ.
Среди факторов риска ПБ различные авторы выделяют наличие гастроэзофагеальной рефлюксной болезни (ГЭРБ) в качестве основного фактора, а также мужской пол, белую расу, ожирение, стриктуру пищевода и, особенно, наличие системной склеродермии [, 2001., 2004, Katzka, D. A., Reynolds, J. C., 1987, Avidan B., Sonnenberg A., 2002, , Wong A., Fitzgerald R. C., 2005].
Остается не до конца изучено влияние уровня поражения пищевода и возраста на риск дисплазии у больных ПБ. Пациенты с ПБ с длинными сегментами Барретта наиболее вероятно могут иметь выраженные диспластические изменения и склонность к прогрессированию в АП.
Заболеваемость АП возросла в последние годы и развивается со скоростью примерно 0,5% в год среди больных с ПБ, а среди пациентов, у которых выявлены длинные сегменты ПБ, АП развивается у 0,8% в год [Cameron A. J., 1997]. Предполагается, что колонизация штаммом cagA+ H. pylori может оказывать защитную роль против развития дисплазии и АП [Ye W., Held M., 2004].
Все это указывает на необходимость изучения особенностей развития ПБ, роль инфицирования H. Pylori и выбора вариантов лечения. В то же время в практической деятельности важно иметь надежные методы ранней диагностики. Современные подходы предполагают выявление биомаркеров, которые могли бы определить подгруппы пациентов с низким и высоким риском прогрессирования заболевания в АП. Одним из перспективных методов ранней диагностики, разработанных на основе новых данных о биологии развития злокачественных опухолей и ПБ, в частности, является определение статуса метилирования гена-онкосупрессора p16INK4A, который инактивирован в биоптатах из сегментов Барретта у большинства больных ПБ [Knudson, A. G., 1986, Cairns, P., Polascik, 1995].
Так как ПБ является предраковым состоянием, наблюдение с проведением эндоскопической биопсии может быть полезно для всех пациентов ПБ с целью выявления дисплазии высокой степени или АП в ранней, курабельной стадии.
Создание новых современных диагностических алгоритмов может улучшить возможности диагностики ПБ, а постоянное эндоскопическое наблюдение с повторной биопсией пищевода может существенно повысить эффективность профилактики АП, что и определяет актуальность изучаемого вопроса.
Цель исследования:
Изучить клинико-эндоскопические, гистологические и молекулярные данные у больных пищеводом Барретта в качестве факторов прогноза дисплазии (аденокарциномы) пищевода, а также разработать алгоритм эндоскопического наблюдения для указанной категории больных.
Задачи исследования:
1. Выявить распространенность основных факторов риска и их взаимосвязь с клиническими проявлениями у больных с пищеводом Барретта.
2. Оценить распространенность дисплазии слизистой пищевода у больных ПБ, ее взаимосвязь с возрастом, длиной сегментов Барретта, обсемененностью слизистой оболочки желудка H. pylori, а также с инактивацией онкосупрессора р16.
3. Выявить отрицательные прогностические факторы для больных пищеводом Барретта.
4. На основе полученных данных разработать оптимальный алгоритм диагностики и ведения пациентов с пищеводом Барретта.
Научная новизна:
Впервые было показано, что распространенность дисплазии слизистой пищевода у больных ПБ достоверно увеличивается с возрастом. Установлено, что дисплазия высокой степени связана с длинными сегментами Барретта. В работе удалось показать, что колонизация штаммом cagA+ H. pylori может оказывать протективную роль против распространения дисплазии. Установлено, что нарастание степени дисплазии отмечается при высокой частоте инактивации гена р16. Обсемененность слизистой оболочки желудка H. pylori у пациентов с пищеводом Барретта отрицательно коррелирует с частотой инактивации р16.
Практическая значимость:
Выявлены основные факторы риска прогрессирования заболевания и развития дисплазии у больных ПБ. Предложен оптимальный алгоритм эндоскопического наблюдения больных с пищеводом Барретта в условиях поликлиники. Использование предложенного подхода позволяет управлять риском развития аденокарциномы пищевода у подавляющего большинства пациентов с пищеводом Барретта и своевременно выявлять малигнизацию.
Положения, выносимые на защиту:
1. Наличие длинных сегментов Барретта и инактивация онкосупрессора р16 способствуют большему риску развития дисплазии высокой степени и трансформации в аденокарциному пищевода.
2. Колонизация штаммом cagA+ H. Pylori в желудке способствует уменьшению степени метаплазии у больных с пищеводом Барретта.
3. Динамическое эндоскопическое наблюдение способствует значительному улучшению выявляемости дисплазии у больных пищеводом Барретта.
Апробация диссертации. Основные положения диссертации доложены на заседании Ученого совета ГВКГ им. акад. (Москва, 6 декабря 2006), на научно-практической конференции ГВКГ им. акад. (Москва, 2006).
По материалам исследования опубликовано 4 научных работы, из них 2 – в центральной печати.
Реализация результатов исследования. Разработанный на основе проведенного исследования рациональный алгоритм ведения больных пищеводом Барретта используется в консультативно-диагностической поликлинике Главного военного клинического госпиталя им. , в преподавании на кафедре онкологии Государственного института усовершенствования врачей МО РФ.
Структура и объем работы. Диссертация состоит из введения, 3 глав, заключения, выводов и практических рекомендаций, списка литературы. Работа изложена на 110 страницах машинописного текста, включая таблиц, рисунков. В указателе литературы приведено 152 источника, из которых 26 отечественных и 126 зарубежных.
СОДЕРЖАНИЕ ДИССЕРТАЦИИ.
Материал диссертации составили результаты клинических, морфологических, серологических, молекулярных и лабораторных исследований у 107 пациентов ПБ и 32 больных из группы контроля (пациенты страдали язвенной болезнью двенадцатиперстной кишки и желудка и хроническим гастритом).
В течение 1997-2005 гг. проводили эндоскопическое исследование (эзофагогастродуоденоскопия) у амбулаторных больных в медицинском центре Банка России и в консультативно-диагностической поликлинике Главного военного клинического госпиталя имени академика .
У 107 обследованных больных диагностирован ПБ. Среди пациентов мужчин было 53 (49,53%), женщин — 54 (50,47%). Возраст больных варьировал от 20 до 82 лет, медиана возраста составила 60 лет (таблица № 1). Группа контроля состояла из 32 больных язвенной болезнью (у 18 – язвенная болезнь двенадцатиперстной кишки и у 5 – язвенная болезнь желудка) и 9 больных с хроническим гастритом. Все больные группы контроля находились в ремиссии.
Гистологическую оценку биоптатов из сегментов Барретта и морфологическую диагностику H. pylori осуществляли в отделении патологической анатомии МОНИКИ им. , г. Москва. Для обработки и анализа этого материала использовали компьютерную базу данных отделения патологической анатомии МОНИКИ им. .
Молекулярную диагностику H. pylori проводили на базе НПФ «Литех» НИИ ФХМ, г. Москва.
Всем пациентам выполняли эзофагогастродуоденоскопию панэндоскопом «Olympus GIF-Q20» утром натощак. При выявлении сегментов Барретта больным проводили множественные биопсии из нижних отделов пищевода и мест поражения эпителием Барретта. Повторную гастродуоденоскопию с биопсией выполняли через 3, 6 и 12 месяцев для увеличения выявляемости изменений, характерных для ПБ. Если у пациента с дисплазией выявляли эндоскопическую картину эзофагита или гистологические признаки воспаления, то в таких случаях проводили интенсивную антисекреторную терапию (омепразолом, париетом) в течение 4-8 недель и после этого повторяли эндоскопическое исследование и биопсию.
Для статистической компьютерной обработки данных использовали пакет программ «Statistica for Windows 6.0» (StatSoft, Inc., 2002, USA). С его помощью проводили мультивариантный анализ полученных в процессе работы показателей. Рассчитывали коэффициенты корреляции; для сравнения средних величин проводился t-тест, различия между группами показателей изучали с помощью ANOVA/MANOVA методик, а также тест c2 и другие непараметрические тесты для оценки соотношения между длиной сегментов Барретта и увеличением повреждения генотипа р16 (р16 +/+ → р16 +/- → р16 -/-). Полученные различия считали достоверными при значениях p ≤ 0,05, а при использовании методов непараметрической статистики, в ряде случаев — при р ≤ 0,01.
РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ
Для решения первой задачи была изучена распространенность основных факторов риска и их взаимосвязь с клиническими проявлениями у больных с пищеводом Барретта. Длительность заболевания у больных ПБ в нашем исследовании составила от 1 года до 6 лет, медиана — 2 года. Среди наиболее известных предполагаемых факторов риска изучали избыточную массу тела, курение, злоупотребление алкоголем, наличие гастроэзофагеальной рефлюксной болезни, системной склеродермии, влияние употребления медикаментов по поводу сопутствующих заболеваний.
У большинства (62,6%) больных выявлена избыточная масса тела. Курение среди больных ПБ также встречалось часто – в 39,3%, а злоупотребление алкоголем практически отсутствовало — 1,9%. Большинство больных ПБ (89%) в этом исследовании имели основное клиническое проявление гастроэзофагеальной рефлюксной болезни: изжогу. 65,4% обследованных с ПБ принимали медикаменты по поводу различных сопутствующих заболеваний. Кроме того, у 42% пациентов встречали дисфагию, горечь во рту — у 24,3% , загрудинные боли — у 9,3% . При корреляционном анализе длительность заболевания ПБ положительно коррелировала с возрастом (r=0,5), приемом медикаментов по поводу сопутствующих заболеваний (r=0,4) и наличием загрудинных болей (r=0,34). Оказалось, что фактор курения отрицательно связан с дисфагией у больных ПБ (r=-0,45), а прием лекарств по поводу сопутствующих заболеваний слабо положительно коррелировал с наличием дисфагии (r=0,3). При этом между другими факторами риска и выраженностью клинических проявлений статистической связи не выявлено.
Таким образом, у больных ПБ наиболее часто встречали такие факторы риска как прием лекарств по поводу различных сопутствующих заболеваний, избыточная масса тела и курение. Большинство пациентов имели клинические проявления гастроэзофагеальной рефлюксной болезни. В то же время не установлено влияние изученных факторов риска ПБ на выраженность основных клинических проявлений заболевания.
У 89,7% больных ПБ отмечался рефлюкс-эзофагит, при этом 37,5% пациентов имели степень выраженности В и С (по Международной классификации эндоскопической оценки рефлюкс-эзофагита, Лос-Анджелес, 1998), в то время как у остальных пациентов ПБ с рефлюкс-эзофагитом – 62,5% определяли начальную степень выраженности (А).
В нашем исследовании поражение пищевода определяли практически на всех уровнях. Наиболее часто поражение у пациентов ПБ было на уровне Z-линии – 57,9% пациентов. На втором месте по частоте поражения оказался грудной отдел пищевода – у 18,7% больных. Далее расположились поражения на уровне абдоминального отдела пищевода и Z-линии, которые отмечены у 13,2% больных, на всем протяжении пищевода и тотально — у 7,5% больных. Реже всего мы встречали сочетанные поражения грудного и абдоминального отделов — у 2,8% пациентов.
Большинство больных ПБ (80,4%) имели короткие сегменты поражения. Размер коротких сегментов Барретта составлял менее 3 см. Длинные сегменты Барретта выявлены только у 19,6% пациентов.
Грыжа пищеводного отверстия диафрагмы диагностирована у 42,1% больных.
При корреляционном анализе рефлюкс-эзофагит слабо отрицательно коррелировал с изжогой (r=-0,22), а также слабо положительно был связан с наличием коротких сегментов Барретта (r=0,29). Наличие загрудинных болей было одинаково слабо положительно связано с эндоскопическим выявлением длинных сегментов поражения и грыжи пищеводного отверстия диафрагмы (r=0,3) и отрицательно связано с наличием коротких сегментов поражения (r=-0,3). Распространенность поражения слабо положительно коррелировала с выявлением длинных сегментов Барретта (r=0,24).
Таким образом, у больных ПБ наиболее часто встречали изжогу и дисфагию. При этом между клиническими и эндоскопическими проявлениями ПБ выраженной корреляционной связи не выявлено, что согласуется с данными других авторов.
Для решения второй задачи проведена оценка распространенности дисплазии, ее взаимосвязь с возрастом, длиной сегментов Барретта, обсемененностью слизистой оболочки желудка H. pylori, а также с инактивацией онкосупрессора р16.
При изучении длины сегментов ПБ выявлено, что она была связана с возрастом пациентов. Оказалось, что у большинства пациентов до 50-60 лет длина сегментов ПБ была небольшой и достоверно возрастала после 60 лет, р=0,022 (рис. 1).
Рисунок 1. Увеличение длины сегментов ПБ с возрастом (различия достоверны: р=0,022)
Учитывая связь длины сегментов Барретта с дисплазией, вероятно нарастание диспластических изменений с возрастом пациентов. При изучении в нашем исследовании этого вопроса (рис. 2) действительно оказалось, что у молодых больных вероятность выявления дисплазии была значительно ниже, чем у пациентов старшего возраста (более 60 лет), р=0,048.
Распространенность дисплазии (низкой и высокой степени) оказалась различной в возрасте до 50 лет (38,9%) и после 50 лет (59,1%), р = 0,01. При этом распространенность дисплазии высокой степени была значительно более выраженной в возрасте более 50 лет (18,2%) по сравнению с больными в возрасте до 50 лет (11,1%), р = 0,04.
При изучении взаимосвязи дисплазии высокой степени и длины сегментов ПБ у всей когорты пациентов ПБ оказалось, что в группе больных с короткими сегментами Барретта (до 3 см) дисплазия высокой степени выявлена у 10,5% пациентов, в то время как в группе больных с длинными сегментами Барретта (более 3 см) дисплазия высокой степени выявлена у 66,7% пациентов, р = 0,009.
Рисунок 2. Связь длины сегментов Барретта и наличия дисплазии высокой степени
В связи с имеющимися в литературе неоднозначными данными о роли H. pylori у больных с ПБ в развитии дисплазии мы изучили связь колонизации штаммом cagA+ H. pylori со степенью дисплазии у больных с ПБ с дисплазией и ГЭРБ.
Провели исследование у 94 больных ПБ, которые при эзофагогастродуоденоскопии имели признаки ГЭРБ и в группе контроля, которая состояла из 23 пациентов язвенной болезнью в фазе ремиссии.
Колонизация штаммом cagA+ H. pylori выявлена у 95,1% больных с дисплазией низкой степени и у 82,6% пациентов с ПБ с дисплазией высокой степени (р=0,007).
У пациентов ПБ с короткими сегментами Барретта колонизация Н. pylori выявлена у 93,9%, а у больных с длинными сегментами Барретта – у 86%, р=0,01.
В контрольной группе колонизация Н. pylori выявлена у большинства больных – около 96%. При сравнении колонизации Н. pylori среди больных контрольной группы и пациентов ПБ с короткими сегментами Барретта достоверных различий не выявлено (р=0,9).
Таким образом, по нашим данным колонизация штаммом cagA+ H. pylori может способствовать уменьшению степени метаплазии у больных с ПБ, т. е. оказывать протективное действие на слизистую пищевода.
При изучении длины сегментов ПБ выявлено, что она была связана с возрастом пациентов. Оказалось, что у большинства пациентов до 50-60 лет длина сегментов ПБ была небольшой и достоверно возрастала после 60 лет.
Следовательно, возраст является одним из факторов, определяющим длину сегментов Барретта. Учитывая связь длины сегментов Барретта с дисплазией можно предположить нарастание диспластических изменений с возрастом пациентов. При изучении в нашем исследовании этого вопроса действительно оказалось, что у молодых больных вероятность выявления дисплазии была значительно ниже, чем у пациентов старшего возраста (более 60 лет).
Потенциальную роль в формировании и малигнизации ПБ в последнее время отводится инактивации гена p16. При этом у большинства больных ПБ в биоптатах из пораженных участков находили различные варианты инактивации этого гена: метилирование СpG-островков, потеря гетерозиготности 9p21, мутация или гомозиготная делеция [Knudson, A. G., 1986, Cairns, Polascik, 1995]. При этом ведущим механизмом инактивации p16 является гиперметилирование (до 70% случаев), в то время как метилирование p15 и p14ARF встречается значительно реже.
В связи с этим в нашей работе мы изучали роль инактивации онкосупрессора р16 в контексте с различными проявлениями ПБ. Статус метилирования гена p16 в эпителиальных клетках биоптатов ПБ определили у 17 больных ПБ и 4 пациентов из группы контроля. В контрольной группе инактивации р16 не выявлено. Среди больных ПБ статус метилирования гена p16 определяли у 4 больных ПБ с короткими сегментами Барретта и низкой степенью дисплазии, 5 больных ПБ с длинными сегментами Барретта и низкой степенью дисплазии, 4 больных ПБ с короткими сегментами Барретта без дисплазии и 4 больных ПБ с длинными сегментами Барретта и высокой степенью дисплазии.
При изучении инактивации онкосупрессора р16 среди больных ПБ с дисплазией низкой степени она была достоверно выше у больных с длинными сегментами ПБ – у 3, по сравнению с 2 больными с короткими сегментами Барретта (рис 3).
Рисунок 3. Связь длины сегментов Барретта с дисплазией низкой степени и инактивацией р16 (различия достоверны, р=0,045)
Также длина сегментов Барретта оказалась связана с инактивацией р16 без привязанности к гистологически определяемой дисплазии. Среди 9 больных с ПБ с длинными сегментами Барретта у 7 выявлено гиперметилирование р16, а из 8 больных с короткими сегментами Барретта инактивация р16 выявлена только у 2 больных, р=0,034. У 4 больных с короткими сегментами Барретта без дисплазии и 4 больных с длинными сегментами Барретта с дисплазией определение инактивации гена р16 привело к следующим результатам: гиперметилирование выявлено только у 3 больных с длинными сегментами и дисплазией. При изучении связи колонизации Н. pylori у амбулаторных больных ПБ с инактивацией р16 выявлено, что только у 4 из 8 больных с инактивацией р16 имеет место колонизация Н. pylori, в то время как у больных без инактивации р16 у 8 из 9 выявлена колонизация Н. pylori, р=0,008 (рис.4).
Рисунок 4. Инактивация р16 и колонизация Н. pylori у больных ПБ, р=0,008.
При обследовании больных ПБ у части из них выявляли диспластические изменения. При этом частота этих изменений увеличивается в процессе динамического наблюдения. Одной из задач нашего исследования было установить эффективность динамического эндоскопического исследования верхних отделов желудочно-кишечного тракта в диагностике ПБ с дисплазией.
Таблица 1
Динамика выявления дисплазии у больных ПБ в процессе эндоскопического наблюдения за 12 месяцев
Дисплазия Обследование | Нет дисплазии, n | Дисплазия низкой степени, n | Дисплазия высокой степени, n |
Первичное обследование, (n=107) | 56 | 35 | 16 |
Обследование ч/з 3 мес, (n=82) | 49 | 5 | 2 |
Обследование ч/з 6 мес, (n=65) | 43 | 4 | 2 |
Обследование ч/з 12 мес, (n=56) | 39 | 1 | 3 |
Всего… | 39 | 45 | 23 |
В нашей работе из 107 пациентов при первичном обследовании у 56 (52,3%) больных дисплазии не выявили, у 35 (32,7%) выявили изменения, характерные для низкой степени дисплазии, а у 16 (15%) — для высокой степени дисплазии.
Повторное эндоскопическое исследование с биопсией через 3 месяца выполнено у 82 больных, их них у 52 пациентов, у которых ранее не выявлена дисплазия и у 30 с ранее выявляемыми признаками дисплазии низкой степени. При этом у больных без ранее выявляемой дисплазии у 5 пациентов с ПБ выявлена дисплазия низкой степени и у 1 – дисплазия высокой степени, а среди больных с дисплазией низкой степени, подвергшихся повторному обследованию, у 1 выявлены признаки дисплазии высокой степени. Через 6 месяцев повторному обследованию были подвергнуты 65 пациентов, среди которых у 37 ранее не выявляли признаков дисплазии, а у 28 – признаки дисплазии низкой степени. Оказалось, что в группе без ранее выявляемой дисплазии у 4 пациентов дополнительно выявлена дисплазия низкой степени, а среди пациентов с ранее выявляемой дисплазией низкой степени у 2 больных отмечено прогрессирование степени дисплазии до высокой.
Через 12 месяцев эндоскопическое исследование с биопсией было повторено у 56 пациентов ПБ, из них у 32 больных, у которых ранее не выявляли дисплазии и 24 – с ранее выявляемыми признаками дисплазии низкой степени. Выявлено, что дисплазия низкой степени имеется у 1 больного из группы, в которой ранее не определялось дисплазии, а среди больных с дисплазией низкой степени у 3 произошло усиление степени дисплазии.
Таким образом, всего в течение 12 месяцев эндоскопического наблюдения из 107 пациентов у 39 (36,5%) дисплазии не выявили, у 45 (42%) выявили изменения, характерные для низкой степени дисплазии, а у 23 (21,5%) — для высокой степени дисплазии. Можно отметить, что выявление дисплазии низкой степени нарастало в течение первых 6 месяцев дополнительного обследования, в то время как у пациентов с имевшейся дисплазией низкой степени отмечено относительное нарастание прогрессирования в дисплазию высокой степени во второй половине дополнительного обследования (с 6 по 12 месяцы).
Проведение повторного эндоскопического исследования позволило дополнительно выявить дисплазию среди амбулаторных больных ПБ у 17 больных (15,8% от всех обследованных), из них дисплазию низкой степени – у 10 (58,8% в группе дополнительно выявленных дисплазий, 9,3% от всех обследованных), а дисплазию высокой степени – среди 7 (41,2% в группе дополнительно выявленных дисплазий, 6,5% от всех обследованных) ранее не выявляемых больных (табл.1).
Для оценки риска развития (прогрессирования) диспластических изменений у больных ПБ в ходе многофакторного анализа были проанализированы факторы риска и жалобы (избыточная масса тела, курение, злоупотребление алкоголем, признаки ГЭРБ, употребление медикаментов по поводу сопутствующих заболеваний, наличие системной склеродермии; дисфагия, горечь во рту, загрудинные боли), уровень поражения (Z-линия, абдоминальный отдел пищевода и Z-линия, грудной отдел пищевода, грудной и абдоминальный отделы, на всем протяжении и тотально); возраст; размер сегментов Барретта; колонизация H. pylori; гиперметилирование р16.
В результате полученных данных оказалось, что риск дисплазии не зависел от факторов риска и уровня поражения. При этом выявлены статистически значимые зависимости между дисплазией и возрастом, дисплазией и размером сегментов Барретта, дисплазией и колонизацией слизистой желудка H. pylori, дисплазией и гиперметилированием онкосупрессора р16.
Учитывая полученные данные, решая четвертую задачу, нами предлагается оптимальный алгоритм рационального ведения пациентов с ПБ, рис. 5.
Рисунок 5. Рациональный алгоритм ведения больных пищеводом Барретта (управление риском дисплазии/аденокарциномы пищевода).
Выводы
1. У больных пищеводом Барретта наиболее часто встречаются такие факторы риска как прием лекарств по поводу различных сопутствующих заболеваний (65,4%), избыточная масса ,6%) и курение (39,3%). Большинство пациентов (89%) имеют клинические проявления гастроэзофагеальной рефлюксной болезни.
2. Распространенность дисплазии у больных достоверно увеличивается с возрастом (38,9% в возрасте до 50 лет против 59,1% после 50 лет, р = 0,01).
3. Длинные сегменты Барретта связаны с дисплазией высокой степени в 66,7%, а короткие – только у 10,5% (р = 0,009).
4. Колонизация штаммом cagA+ H. pylori связана с уменьшением степени метаплазии у больных с пищеводом Барретта (р= 0,007), достоверно чаще выявляется у больных с короткими сегментами Барретта (р=0,01) и отрицательно связана с гиперметилированием онкосупрессора р16 (р=0,008).
5. Инактивация онкосупрессора р16 у больных пищеводом Барретта с короткими сегментами Барретта без дисплазии выражена меньше, чем у пациентов с длинными сегментами Барретта с дисплазией, р=0,001.
6. Факторами прогноза дисплазии у больных пищеводом Барретта являются возраст более 50 лет, сегменты Барретта длиной более 3 см, особенно при отсутствии колонизации желудка H. pylori, и инактивация онкосупрессора р16.
Практические рекомендации
1. При выявлении больных с пищеводом Барретта проводить динамическое эндоскопическое наблюдение в соответствии с разработанным алгоритмом с повторной биопсией через 3, 6 и 12 месяцев.
2. Наличие у пациента с пищеводом Барретта сегментов Барретта более 3 см, особенно при отсутствии колонизации желудка H. pylori, а также, если возраст пациента превышает 50 лет, является поводом для уточнения статуса инактивации онкосупрессора р16. В случае инактивации онкосупрессора р16 проводить активное лечение с целью предупреждения развития аденокарциномы пищевода.
СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ
1. Распространенность основных факторов риска развития пищевода Барретта и их взаимосвязь с клиническими проявлениями у амбулаторных больных. Воено-медицинский журнал. – 2006. – № 1. – С. 68. Соавтор:
2. Клинические и эндоскопические проявления пищевода Барретта у амбулаторных больных. Военно-медицинский журнал. – 2006. - № 9. – С. 58. Соавтор:
3. Факторы прогноза дисплазии у амбулаторных больных пищеводом Барретта. Материалы научно-практической конференции «Высокотехнологичная специализированная медицинская помощь» ГВКГ им. . - М. – 2006. – С. 303. Соавтор:
4. Инактивация онкосупрессора р16 у амбулаторных больных пищеводом Барретта. Материалы научно-практической конференции «Высокотехнологичная специализированная медицинская помощь» ГВКГ им. . - М. – 2006. – С. 326. Соавторы: ,
ДАВЫДОВ
ВЛАДИМИР ВИТАЛЬЕВИЧ
ФАКТОРЫ ПРОГНОЗА ДЛЯ ОЦЕНКИ РИСКА ДИСПЛАЗИИ И ЭНДОСКОПИЧЕСКОЕ НАБЛЮДЕНИЕ ПАЦИЕНТОВ С ПИЩЕВОДОМ БАРРЕТТА
А в т о р е ф е р а т
диссертации на соискание ученой степени
кандидата медицинских наук
Подписано в печать 31.01.2007г. Бумага «Kym Lux»
Ризография. Тираж 100 экз. Зак. 18
Издано научно-методическим центром Главного военного клинического госпиталя имени академика
Отпечатано в типографии ГВКГ им.
105229, г. Москва, Госпитальная пл., д.3
