ВИТЕБСКИЙ ГОСУДАРСТВЕННЫЙ МЕДИЦИНСКИЙ УНИВЕРСИТЕТ
кафедра клинической лабораторной диагностики с курсом ФПК и ПК
ЛЕКЦИЯ
для слушателей ПК «Лабораторные основы клинического диагноза»
Тема: «Лабораторная диагностика эндокринных нарушений»
Учебные цели:
1.Ознакомить слушателей с системной организацией и регуляцией нейро-эндокринной системы в общей интеграции функций организма.
2. Ознакомить слушателей с механизмом действия и структурой гормонов.
3. Ознакомить слушателей со структурой нейро-эндокринной системы и характером регуляторных связей.
4. Ознакомить слушателей с общей патофизиологией эндокринных нарушений.
ЛИТЕРАТУРА
1. «Справочник по клинико-биохимическим исследованиям и лабораторной диагностике». – М., 2009 г. – 889 с.
2. , «Патофизиология эндокринной системы». – С-Пб., 2001.
3. «Клиническая лабораторная аналитика». Под редакцией . – М., 1999-2001. – 4 т.
4. ж. «Клиническая биохимия». – С-Пб., 2001 г.
5. «Методы клинических лабораторных исследований». - Под редакцией – М., «МЕДпресс-информ», 2009 г.- 752 с.
6. , «Клиническая оценка результатов лабораторных исследований». – М., 2000 г.
7. Гершел Раф «Секреты физиологии». – М., 2001г.
8. Янголенко пособие по эндокринологии. – Витебск, Издательство ВГМУ, 2003. – 236 с.
МАТЕРИАЛЬНОЕ ОБЕСПЕЧЕНИЕ
1. Журнал учебных занятий
2. Презентация
СОДЕРЖАНИЕ
1. Вступление. 5 минут.
Нервная система регулирует процессы жизнедеятельности. В мозг от различных рецепторных структур по афферентным путям постоянно поступает информация о параметрах внутренней и внешней среды. В мозге происходит обработка поступающей информации и вырабатываются эфферентные управляющие сигналы, регулирующие различные жизненные процессы: двигательные акты, функции внутренних органов, метаболическую активность клеток, координацию роста, размножения, поведенческие особенности и др.
2. Системная организациия и регуляциия нейро-эндокринной системы в общей интеграции функций организма. 5 минут.
Скелетная мускулатура и многие функции внутренних органов управляютсятся посредством электрохимических сигналов, в виде быстро распространяющихся нервных импульсов. Они приводят к высвобождению из нервных терминалей нейромедиаторов (ацетилхолина, норадреналина и серотонина) в синаптическую щель и, вступая во взаимодействие с рецепторами постсинаптической мембраны, обеспечивают реализацию соответствующей функции.
Другой вид регуляции осуществляется целой системой особых химических посредников, — гормонами. Гистологически структура, вырабатывающая гормоны, представляет собой железу; в некоторых случаях гормоны синтезируются и выделяются клетками, не организованными в единую морфологическую структуру.
Образование и выделение гормонов в большинстве случаев связано с нервной системой, что привело к представлению о единой системе нейроэндокринной регуляции. Между гормонами и нейромедиаторами существует принципиальное сходство, а иногда одно и то же вещество (например, адреналин) или очень сходные вещества могут выполнять функцию нейромедиатора и действовать в качестве гормонов.
Имеются и определенные различия между гормонами и медиаторами:
- нейромедиаторы действуют локально в области синапса, активируя рецепторы постсинаптических клеток; гормоны же могут передавать сигналы на более далекие расстояния, обычно через кровь и межклеточную жидкость, и могут оказывать генерализованное действие;
- передача нервного сигнала и действие нейромедиатора осуществляются очень быстро и продолжаются недолго; передача информации гормонами более медленная, однако воздействие намного более длительно;
- спектр действия большинства гормонов также намного шире, чем у нейромедиаторов.
Быстрая импульсная активность нервной системы и более инертная и длительная секреторная активность эндокринной системы дополняют друг друга в общей интеграции метаболизма и физиологических функций.
3. Механизм действия и структура гормонов. 5 минут.
По химическому строению большинство гормонов относятся к одной из четырех групп веществ: 1) амины, 2) стероиды, 3) пептиды, или белки, 4) простагландины.
Хотя гормоны в большинстве случаев попадают во все ткани организма, они действуют только на те «клетки-мишени», у которых имеются специфические для данного гормона рецепторы.
По механизмам действия на «клетки-мишени» гормоны подразделяются на две большие группы:
- Большинство гормонов начинают свое действие со связывания с рецепторами на наружной поверхности клеточной мембраны, не проникая внутрь клетки. Рецепторы являются трансмембранными белками, имеющими гормон-связывающий участок с внешней стороны и внутриклеточный компонент (эффекторную часть) – инициирующий передачу сигнала для запуска внутриклеточного каскадного механизма. Это приводит к образованию внутриклеточного регулятора в цитозоле клетки. В этой схеме гормон называют внеклеточным или первым посредником, а молекулу (или комплекс молекул) внутриклеточного регулятора, образующегося после взаимодействия гормона с рецептором — внутриклеточным или вторым посредником. Образование в «клетке-мишени» второго (а иногда и третьего) посредника определяет реакцию внутриклеточных процессов на гормон. К числу вторых посредников относят ионы кальция, регулирующие целый ряд физиологических функций, и циклические монофосфаты нуклеотидов: аденозинмонофосфат (цАМФ) и гуанозинмонофосфат (цГМФ). Действие этих двух посредников в конечном счете сводится к регуляции активности ферментов, фосфорилирующих различные белки (чаще всего ферменты).
Недавно обнаружена еще одна, более сложная система посредников, в которой участвуют липиды мембран.
- Стероиды и гормоны щитовидной железы — легко проникают внутрь клетки. Высокоафинные рецепторы для них расположены в ядре клетки. Взаимодействие с рецептором, образует активный комплекс, который подавляет или облегчает транскрипцию гена, что в любом случае приводит к изменениям синтеза белка в клетке-мишени.
4. Структура нейро-эндокринной системы и характер регуляторных связей. 15 минут.
Различают два основных типа структуры нейроэндокринной системы:
Гипофиззависимый тип (церебропитуитарный) включает 5 звеньев.
1) Высшей регуляторной инстанцией эндокринных желез является кора больших полушарий.
2) Вторым звеном, выполняющим регуляторные функции, служит гипоталамус, определенные ядра которого, обладают способностью к нейросекреции:
- Одни нейросекреторные клетки гипоталамуса вырабатывают пептидные нейрогипофизарные гормоны (вазопрессин и окситоцин), накапливающиеся в задней доле гипофиза, поступающие оттуда в кровь и адресованные периферическим «клеткам-мишеням».
- Другие нейросекреторные клетки гипоталамуса продуцируют олигопептиды, которые поступают в переднюю долю гипофиза и стимулируют или тормозят образование гипофизарных гормонов. Стимулирующие олигопептиды получили название рилизинг-факторов (от англ. rеlаsе — освобождать), или либеринов, а тормозящие — название статинов.
3) третье звено — передняя доля гипофиза также в основном играет роль промежуточной регуляторной инстанции, продуцируя несколько тропных гормонов, стимулирующих гормональную активность трех «периферических» гипофиз-зависимых эндокринных желез: половых, щитовидной и коры надпочечников.
4) четвертое звено представлено указанными эндокринными железами, синтезирующими и выделяющими в кровеносное русло соответствующие гормоны.
5) пятое звено нейроэндокринной системы включает «клетки-мишени», в которых реализуются гормональные эффекты периферических «гипофиззависимых» эндокринных желез.
Гипофизнезависимые типы структуры нейроэндокринной системы включает лишь четыре уровня. В нем отсутствует промежуточное аденогипофизарное звено регуляции и последняя осуществляется парагипофизарно, главным образом нервно-проводниковым путем, реализующимся через секреторное, сосудистое и трофическое влияние нервной системы на периферические железы. В осуществлении функций некоторых эндокринных желез (например, щитовидной, половых) участвуют оба пути регуляции — трансгипофизарный и парагипофизарный.
Характер регуляторных связей в нейроэндокринной системе
Различные факторы играют роль регуляторного механизма гормональной активности.
1) Прямая связь: секреция гормона происходит в ответ на внутренние и (или) внешние сигналы, но результаты секреции не оказывают на нее обратного действия.
2) Отрицательная обратная связь: повышение концентрации самого гормона или сигналов о результатах реакции на него со стороны «ткани-мишени» оказывает тормозящее или ослабляет стимулирующее действие на синтез или секрецию данного гормона. Уменьшение концентрации гормона или ослабление сигналов о реализации его действия вызывает противоположный эффект.
Петли обратной связи могут замыкаться на разных уровнях и включать разное число звеньев. В простейшем случае — это периферическая железа и ее гормон; в более «длинные» петли могут быть включены передняя доля гипофиза с ее тропными гормонами и гипоталамус с либеринами и статинами.
Длительное и интенсивное напряжение какого-либо контура отрицательной обратной связи вызывает в эндокринных структурах не только функциональные, но и морфологические эффекты. Так, длительный дефицит гормона может вызвать гиперплазию соответствующей железы, избыток гормона — ее атрофию. Эти эффекты также могут реализоваться на разных уровнях регуляции (включая гипофиз и гипоталамус).
3) В отдельных случаях в системе нейроэндокринной регуляции существует также положительная обратная связь.
4) Непосредственное воздействие на некоторые эндокринные клетки оказывают параметры окружающей среды: концентрация определенных электролитов (например, ионы калия и натрия — на клубочковую зону коры надпочечников, кальция — на паращитовидные железы), концентрация глюкозы (на β-клетки островков поджелудочной железы), осмотическое давление и др.
5) Выделившиеся из желез гормоны циркулируют в крови двух формах — в связанной с определенными белками и свободной - специфически активной. Соотношение свободной и связанной фракций и прочность транспортной связи различны у разных гормонов. Может также в разной степени происходить отщепление связанного гормона от белка-носителя на уровне «клеток-мишеней».
5. Общая патофизиология эндокринных нарушений. 45 мин.
Эндокринные расстройства могут возникать при нарушении функции любого звена данной системы — от коры больших полушарий до пострецепторных процессов в «клетках-мишенях».
Выделяют три основных патогенетических варианта эндокринопатий:
1) нарушения центральной регуляции функций периферических эндокринных желез;
2) первичные нарушения гормонообразования в периферических эндокринных железах;
3) внежелезистые нарушения (транспорта, активности, рецепции гормонов и пострецепторных процессов).
Нарушения центральной регуляции
Применительно к гипофиззависимым железам к такой регуляции относят кору больших полушарий, подкорковые структуры (гипоталамус) и переднюю долю гипофиза в ее части, продуцирующей тропные гормоны.
У гипофизнезависимых желез (и частично у самого гипофиза как периферической железы) к такой регуляции относят кору больших полушарий и подкорковые структуры (см. схему).
Кора больших полушарий. Нарушения, регулирующей функции коры больших полушарий могут быть вызваны механическими повреждениями, воспалительными процессами, расстройствами кровообращения и др. Такие воздействия в большинстве случаев затрагивают не только кору большого мозга, но и другие его отделы и определить вклад в общий патогенез эндокринопатий именно коркового компонента бывает затруднительно или даже невозможно.
Более специфичными для кортикального генеза эндокринных нарушений являются функциональные расстройства высшей нервной деятельности в виде психозов, неврозов, нервно-психических стрессорных состояний различного рода. Такие состояния нередко приводят к нарушениям функции половых желез, щитовидной железы и другим эндокринопатиям. Первичные корковые нарушения при этом обычно реализуются через вовлечение лимбической системы и гипоталамических центров.
Гипоталамус. Какой-либо выраженной специфичности в этиологии нарушений со стороны гипоталамуса, как правило, выявить не удается. Причинами таких нарушений могут быть, наряду с перечисленными выше факторами, кровоизлияния, опухоли, инфекционные процессы в самом гипоталамусе, инфекционно-токсические повреждения, неинфекционные интоксикации. Нарушения гипоталамической регуляции могут проявляться у потомков в случаях, когда мать перенесла инфекционное заболевание или подвергалась интоксикации во время беременности. Определенное значение может иметь наследственная предрасположенность.
Гипофиз. Рассмотренные этиологические причины относятся и к гипофизу. (некоторые, специфические именно для передней доли гипофиза, этиологические факторы будут рассмотрены в соответствующей лекции)
Нарушения нейроэндокринной регуляции на уровне гипоталамуса и гипофиза могут выражаться в недостаточном или избыточном образовании либеринов, статинов, тропных гормонов и нарушениях функции периферических эндокринных желез. При этом может нарушается механизм обратной связи, и концентрации гормонов периферических желез не влияют на секрецию рилизинг-факторов и тропинов. Не исключена и возможность противоположных изменений чувствительности гипоталамуса и гипофиза к сигналам обратной связи.
Первичные нарушения функции периферических эндокринных желез
1) Инфекции занимают важное место среди причин поражения периферических эндокринных желез (туберкулез, сифилис), вызывая их постепенное разрушение. Может быть и определенная избирательность поражения (например, менингококковый сепсис нередко сопровождается кровоизлиянием в надпочечники, вирусный паротит часто вызывает орхит и атрофию тестикул; орхит может возникать также при гонорее и т. д.).
2) Частой причиной служат опухоли. Характер эндокринных расстройств при этом зависит от природы опухоли. Если опухоль происходит из секреторных клеток, обычно продуцируются избыточные количества гормонов и возникает картина гиперфункции железы. Если же опухоль не секретирует гормона, а сдавливает и вызывает атрофию или разрушение ткани железы, развивается ее прогрессирующая гипофункция. Возможно одновременное поражение нескольких различных желез, вызывая сложную клиническую картину эндокринных расстройств. Нередко опухоли носят метастатический характер. В некоторых случаях опухоли эндокринных желез продуцируют гормоны, не свойственные данной железе; возможны также эктопические очаги образования гормонов в опухолях неэндокринных органов.
3) Эндокринные расстройства могут быть обусловлены врожденными дефектами развития желез или их атрофией. Атрофия может быть вызвана различными причинами: склеротическим процессом, хроническим воспалением, возрастной инволюцией, гормонально-активной опухолью парной железы, длительным лечением экзогенными гормонами и др.
В основе повреждения и атрофии железы могут лежать аутоиммунные процессы (например, при некоторых формах сахарного диабета, заболеваниях надпочечников, щитовидной железы и др.).
В некоторых случаях аутоиммунные процессы могут вызывать и гиперпродукцию гормонов (например, щитовидной железой).
4) Наследственные дефекты ферментов, необходимых для синтеза гормонов, или инактивация (блокада) этих ферментов могут нарушить бразование гормонов. Таким путем возникают, например, некоторые формы кортикогенитального синдрома, эндемического кретинизма и ряд других эндокринных заболеваний.
Возможно также образование в железе аномальных в некоторых отношениях форм гормонов (например, с измененной конформацией, связанной с мутацией и аминокислотными аберрациями; изменениями в активном центре гормона). Такие гормоны обладают неполноценной активностью или полностью ее лишены.
В некоторых случаях нарушается внутрижелезистое превращение прогормона в гормон, в связи с чем в кровь выделяются неактивные его формы.
Причиной нарушений биосинтеза гормонов может стать дефицит специфических субстратов, входящих в их состав (например, йода, необходимого для образования гормонов щитовидной железы).
5) Одной из причин эндокринных расстройств может быть истощение биосинтеза гормонов в результате длительной стимуляции железы и ее гиперфункции. Таким путем возникают некоторые формы недостаточности β-клеток островкового аппарата поджелудочной железы, стимулируемых длительной гипергликемией. В механизмах «истощения» может при этом участвовать и «защитное» уменьшение числа рецепторов β-клеток, понижающее их чувствительность к глюкозе.
Внежелезистые (периферические) формы эндокринных расстройств
1) При ослаблении или чрезмерном увеличении способности белков плазмы связывать гормоны может неадекватно потребностям измениться соотношение фракций связанного и свободного (метаболически активного) гормона. Соответственно изменятся и его эффекты в «клетках-мишенях». Такие явления установлены в отношении инсулина, кортизола, тиреоидных гормонов. В некоторых случаях причиной недостаточного связывания гормонов может быть недостаток белков при нарушении синтетической функции печени.
2) Инактивация циркулирующих гормонов, по современным представлениям, чаще всего связана с образованием антител к ним. Такая возможность установлена в отношении экзогенных гормонов: инсулина, АКТГ, СТГ. В настоящее время показана возможность образования аутоантител к собственным гормонам. Не исключена возможность и других путей инактивации гормонов на этапе их циркуляции.
3) Нарушения рецепции гормона в «клетках-мишенях» (на поверхности или внутри). Это может быть следствием генетически обусловленного отсутствия или малочисленности рецепторов, дефектами их структуры, различными повреждениями «клетки-мишени», конкурентной блокады рецепторов «антигормонами», грубыми значительными изменениями физико-химических свойств межклеточной и внутриклеточной жидкости. Большое значение придается антирецепторным антителам к различным частям рецептора, которые могут вызывать соответственно разного рода нарушения: 1) блокировать механизм «узнавания» гормона и создавать картину гормональной недостаточности; 2) связываться с активным местом рецептора и имитировать гиперфункцию железы, тормозя при этом образование естественного гормона; 3) приводить к образованию комплексов «рецептор — антитело», активирующих факторы системы комплемента и приводящих к повреждению рецептора, и др. Выработке антител может способствовать наличие стимулов к избыточному образованию гормонов, против которых «клетки-мишени» защищаются усиленным поглощением и разрушением гормонрецепторных комплексов; при этом могут включаться и иммунные механизмы защиты. Причиной образования антител может быть вирусная инфекция; считается, что в таких случаях вирус соединяется с гормональным рецептором на поверхности клетки и провоцирует образование антирецепторных антител.
4) Одна из форм недостаточности гормональных эффектов может быть связана с нарушением пермиссивного (посреднического) действия гормонов. Так, недостаток кортизола, ослабляет эффекты катехоламинов. При отсутствии необходимых количеств тиреоидных гормонов не может нормально реализоваться действие соматотропного гормона на ранних этапах развития организма.
5) Нарушения метаболизма гормонов. Значительная часть гормонов метаболизируется в печени и при ее поражениях (гепатитах, циррозах и др.) нередко наблюдаются признаки эндокринных нарушений. Так, замедление метаболизма кортизола, наряду с некоторыми проявлениями гиперкортизолизма, может тормозить выработку АКТГ и приводить к некоторой атрофии надпочечников. Недостаточная инактивация эстрадиола угнетает секрецию гонадотропинов и вызывает половые расстройства у мужчин. Считается, что возможна и чрезмерная активность ферментов, участвующих в метаболизме гормонов. Так, при избыточной активности инсулиназы может возникнуть относительная инсулиновая недостаточность; при избыточном частичном ферментативном дейодировании тироксина и образовании значительных количеств более активного трийодтиронина — признаки гипертиреоза и др.
Таким образом, причины и механизмы эндокринных расстройств отличаются большим разнообразием. При этом далеко не всегда в основе этих расстройств лежит недостаточная или избыточная продукция соответствующих гормонов, но всегда — неадекватность их периферических эффектов в «клетках-мишенях», приводящая к сложному переплетению метаболических, структурных и функциональных нарушений.
Заключение. Ответы на вопросы.5 минут.
