Биохимия (стр. 14 )

Эстриол образуется при помощи гидроксилирования из Эстрадиола. Эстрон образуется из Эстрадиола.

У стероидных гормонов встречается реакция метилирования (распада).

Общая иерархия.

Гипоталамус выделяет релизинг-факторы, которые оказывают влияние на гипофиз. Из гипофиза выделяются тропные гормоны, имеющие обратное действие на гипоталамус. Тропные гормоны также оказывают действие на железы (мишени), которые выделяют определённые гормоны (конечные) – эти гормоны, в свою очередь, оказывают действие и на гипофиз и на гипоталамус.

МЕХАНИЗМ ДЕЙСТВИЯ ГОРМОНОВ.

По механизму действия гормонов различают:

1. Гидрофобные соединения – это все стероидные и тиреоидные гормоны.

2. Гидрофильные соединения.

Гидрофобные гормоны.

Гидрофобные гормоны свободно проникают как в клетку, так и в ядро клетки. Рецепторы для всех этих гормонов находятся в цитоплазме, или в нуклеоплазме. Гормон связывается с рецептором, в результате этого взаимодействия изменяется конформация белка (рецептора) и этот комплекс обладает специфическим сродством к ДНК. Связывание комплекса с ДНК вызывает активацию или угнетение синтеза белка. Стероидные гормоны обладают первичным и вторичным ответами. Первичный ответ – это прямая индукция транскрипции специфических генов. Вторичный ответ сводится к тому, что активирующим действием на транскрипцию обладает продукт действия первого гена. СХЕМА 1. Рецептор для стероидных гормонов – это кислые гидрофильные белки (I = 6-6.5), они разные: масса от 45 до 110 кДальтон. Для каждого гена существует собственный рецептор. Исключением являются тиреоидные гормоны, т. к. у них 2 рецептора и 2 гена: первый синтезируется в гепатоцитах и соматических клетках; а второй – в клетках щитовидной железы, кардиомиоцитах и гипоталамусе. СХЕМА 2. Обязательными являются участки от А до Е, а F – может отсутствовать – это к СХЕМЕ 2. Самым главным для связывания гормона является домен Е; домен С отвечает за присоединение к ДНК. Гормон связывается за счёт гидрофобного взаимодействия и водородных связей. Различия АК последовательности определяют специфичность связывания того или иного гормона. Участок С напрямую способен взаимодействовать с ДНК только после связыванием с гормоном – этот участок имеет характерное строение, которое получило название «цинковые» пальцы, в его структуре 2 атома Цинка, связанные с АК последовательностью с помощью координационных связей с 4я остатками Цистеина. СХЕМА 3. Первый палец определяет взаимодействие рецептора с соответствующим участком ДНК. Во втором пальце содержится много Лизина и Аргенина (имеют «+» заряд, а ДНК – «-»).

Гидрофильные гормоны.

Такие гормоны внутрь клетки не проникают, поэтому их рецепторы локализованы на наружной поверхности БМ. Как правило, рецепторы – это трансмембранные белки. По механизму действия: СХЕМА 4. К этой схеме:

® Рецепторы I типа – это рецепторы, при взаимодействии с которыми, сам рецептор приобретает ферментативную активность (ГЦ, Тирозинкиназа). Под действием вторичных мессенджеров этих ферментов активируются соответствующие Протеинкиназы.

® Рецепторы II типа – это рецепторы, которые активируют ионные каналы (преимущественно для Кальция). Работают эти рецепторы либо напрямую, либо при помощи G-белка.

® Рецепторы III типа – это самые большие рецепторы, которые при связывании могут действовать либо при помощи G-белка, либо без него. Но, в этом рецепторе фермент-рецептор находится рядом с этим белком (АЦ, ФЛ). Рецепторы этого типа работают через цАМР, цГМР, IP3.

ОСНОВНЫЕ ФУНКЦИИ АНДРОГЕНОВ.

1. Дифференцировка соответствующих половых желез и протоков, и дифференцировка ЦНС – тех мозговых структур, которые ответственны за регуляцию гипофизарных

5. Процессинг сперматозоидов. гонадотропинов и гипоталамических структур.

2. Развитие и сохранение вторичных половых признаков: изменение тембра голоса, свойства кожи и пр.

3. Анаболические и общие метаболические эффекты, которые затрагивают в основном белковый обмен. В первую очередь – это эффекты на скелет, скелетную мускулатуру и распределение подкожного жира.

4. Гаметогенез – главное влияние оказывает ФСГ.

6. Поведенческие эффекты.

ДигидроТестостерон эффективно действует на семенники и предстательную железу. Эстрадиол оказывает немалое влияние на процессы дифференцировки и поведение. Андростероны оказывают влияние на гемопоэз у плода. Метил-производные экскретируются через ЖКТ (преимущественно).

ЖЕНСКИЕ ПОЛОВЫЕ ГОРМОНЫ.

Эстральный цикл является главным регулятором фертильности (способности к воспроизводству). Средний срок этого цикла примерно 28 лунных дней. В эстральном цикле выделяют несколько главных периодов:

1. Пролиферация – это рост, развитие, созревание фолликулов и нарастание слоя эндометрия.

2. Овуляция – это граница между пролиферацией и секрецией. СХЕМА 1.

Повышение концентрации ФСГ индуцирует развитие нескольких фолликулов, один из которых быстро созревает, а остальные деградируют. В это же время начинает увеличиваться ЛГ до такой степени, что изменяется соотношение ФСГ/ЛГ. Созревающий фолликул вырабатывает всё большее количество Эстрогенов, что в свою очередь приводит к выбросу в кровь больших количеств ЛГ и ФСГ. Начало резкого увеличения концентрации ЛГ стимулирует синтез Прогестерона клетками гранулёзы. Прогестерон является составной частью сигнала, который по механизму положительной обратной связи вызывает выброс ЛГ и Пролактина. Он действует на секреторную активной гипоталамуса и аденогипофиза, понижая синтез ФСГ. Прогестерон и ЛГ необходимы для овуляции, поскольку они активируют синтез ферментов, обеспечивающих местное истончение стенки фолликула с последующим её разрывом для выхода яйцеклетки. Главным из этих ферментов является Плазмин. Образовавшееся желтое тело под первоначальным контролем ЛГ начинает также синтезировать Прогестерон и Эстрогены. Высокая их концентрация в крови ингибирует секрецию Гонадотропинов (ЛГ и Пролактин) – регуляция идёт через гипоталамус. У животных желтое тело деградирует под действием специального лютеолитического вещества (у человека этого нет!). У человека при этом (деградация желтого тела) происходит резкое снижение концентрации стероидов в крови, за счёт этого начинается постепенное увеличение синтеза ФСГ – это увеличение запускает новую волну созревания фолликула. Сброс эндометрия происходит в результате недостатка стероидов, необходимых для его роста и секреции. СХЕМА 1 (продолжение). Регуляция стадий цикла определяется динамикой выделения гормонов и соотношением ФСГ к ЛГ.

Контроль фертильности.

Выделяют 6 основных механизмов контроля:

1. Влияние на гипоталамо-гипофизарный уровень секреции.

2. Влияние на яичники.

3. Влияние на транспорт (яйцеклетки по трубам).

4. Влияние на транспорт сперматозоидов к месту оплодотворения (колпачки и пр.).

5. Влияние на эндометрий (спирали и пр.).

6. Влияние на секреторные железы шейки матки.

® Эстрогены, применяемые внутрь искусственно, нарушают развитие фолликулов, тормозя секрецию ФСГ.

® Приём Эстрогенов с Прогестероном предотвращает овуляторный выброс Гонадотропинов, действуя на гипоталамо-гипофизарном уровне; они также непосредственно влияют на яичники, снижая синтез собственных стероидов.

® Низкие концентрации Эстрогенов сохраняют овуляцию, но изменяют время прохождения яйцеклетки по Фаллопиевым трубам, препятствуют её имплантации (оплодотворённой) и увеличивают слой цервикальной слизи.

Для лечения гормонально зависимого бесплодия используют импульсное введение Гонадотропинов. При непроходимости маточных труб – InVitro.

Гормональная регуляция беременности.

При оплодотворении желтое тело не деградирует (существует около 3х недель) и продолжает синтезировать Эстрогены и Прогестерон. За три недели формируется плацента, и далее именно она принимает на себя функцию синтеза стероидов. Хорион вырабатывает ХГ, который не даёт деградировать желтому телу. К 3му месяцу беременности основным органом синтеза стероидов становится плацента, и высокие концентрации стероидов тормозят выработку ХГ. Плацента может рассматриваться в качестве своеобразного эндокринного органа, который объединяет в себе возможности гипофиза, яичников, желтого тела, поскольку кроме ХГ и Эстрогенов, там синтезируется плацентарные Кортикотропин и пр. (см. выше). Функции Эстрогенов сводятся к росту ГМ клеток и для увеличения мышечной массы матки. Прогестерон ингибирует сократительную активность ГМ матки. Вместе Эстроген и Прогестерон влияют на подготовку молочных желез к лактации, вызывая рост новых железистых элементов; препятствуют началу лактации, блокируя действие Пролактина на молочные железы, а также препятствуют сбросу эндометрия для поддержания беременности. СХЕМА 2.

Регуляция лактации.

Сигналом начала лактации служит снижение концентрации Прогестерона и Эстрогенов и снятие торможения секреции Пролактина. Пролактин участвует в процессах роста и увеличения секреторной активности молочных желез. Начало отделения молока и усиление секреторной активности молочной железы связано с нейроэндокринным рефлексом: срабатывают тактильные рецепторы соска, это вызывает выброс Окситоцина. Окситоцин воздействует на миоэпителиальные клетки и вызывает выделение молока.

ГОРМОНЫ ЖКТ.

Все эти гормоны – белковой природы!

Группа пептидов гормонов ЖКТ.

Функция этих гормонов:

® Регуляция перистальтики кишечника.

® Создание условий для переваривания пищи: регуляция активности ферментов, регуляция рН, регуляция содержания солей и воды.

® Регуляция всасывания продуктов.

® Удаление отходов.

Отличительные особенности эндокринной системы ЖКТ.

1. Клетки диффузно рассеяны по всему ЖКТ.

2. Похожие пептиды были обнаружены в ЦНС, нервах и синапсах (в пределах ЖКТ).

В настоящее время описаны свыше 15 пептидов.

По механизму действия эти пептиды можно разбить на несколько классов:

1. Типичные гормоны: вещества синтезируются в одних клетках, выделяются во внешнюю жидкость в активном состоянии, переносятся и воздействуют на клетки-мишени. Эндокринный эффект.

2. По механизму действия схожи с нейромедиаторами, но в крови и внеклеточной жидкости находятся в неактивном состоянии.

3. Пептиды, оказывающие местный моделирующий эффект (паракринный): далее соседних клеток эффект не распространяется.

Название пептида	Механизм действия	Название синтезирую-щей клетки	Локали-зация в нервах	Локализа-ция в ЖКТ	Функция
1. Гастрин. 2. Холецис-токинин (Панкрео-зимин). 3. Секретин. 4. ЖИП. 5. ВИП. 6. Мотивин. 7. Сомато-статин. 8. ПП. 9. Энкефа-лины. 10. В-во Р. 11. Бомбезин 12. Нейро-тензин. 13. Энтеро-глюкагон.	1. Э + Н 2. Э + Н 3. Э. 4. Э. 5. Н + П? 6. Э. 7. Э + Н. 8. Э? + П? 9. Н + П? 10. Н + П. 11. Н + П. 12. Н + П. 13. Э? + Н? + П?	1. G-клетками желудка. 2. I-клетки. 3. S-клетки. 4. К-клетки. 5. D1-клетки. 6. ЭХ2. 7. D-клетки. 8. D2-, F-клетки. 9. ? 10. ЭХ1-клетки. 11. Р-клетки. 12. N-клетки. 13. L-клетки.	1. +? 2. + 3. Нет. 4. Нет. 5. + 6. Нет. 7. + 8. Нет. 9. + 10. + 11. + 12. + 13. +?	1. Приврат-ник, 12-перстная к-ка 2. Тонкая к-ка. 3. Тонкая к-ка. 4. Тонкая к-ка. 5. Поджелу-дочная ж-за. 6. Тонкая кишка. 7. Желудок, 12-перстная к-ка, подже-лудочная ж. 8. Поджелу-дочная ж-за. 9. Желудок, 12-перстрная к-ка, желч-ный пузырь. 10. Везде. 11. Желудок, 12-перстная к-ка. 12. Под-вздошная к-ка. 13. Тонкий к-к.	1. Секреция НCl + инсулин. 2. > секреции фермен-тов поджелуд. ж-зы, сокращение желчного пузыря. 3. Регуляция секреции Бикарбоната. 4. Сокращение желч-ного пузыря. 5. Расслабление ГМК сосудов и к-ка, > сек-рецию Бикарбоната. 6. Запускает моторику к-ка. 7. Ингибирует секре-цию Гастрина, Секре-тина, ЖИП, Мотиви-на, Холецистокинина. 8. Ингибирует секре-цию Бикарбоната и Б поджелудочной ж-зы. 9. Обезболивающий эффект, эффект удов-летворения после еды. 10. > синтез всех других пептидов. 11. Стимулирует секрецию Гастрина и Холецистокинина. 12. > секрецию поджелудочной ж-зы. 13. Повышает содер-жание Глюкозы в крови, яв. антогонис-том Инсулина.

Пептиды синтезируются из больших предшественников. В крови существуют во множестве форм и различаются по числу АК остатков, по биологической активности и по АК последовательности. Все пептиды можно сгруппировать в 3 семейства:

1. Семейство Гастрина, сюда же входит Холецистокинин. Активный предшественник Гастрина содержит 34 АК (G34). Наибольшей активностью обладают фрагменты G17 и G14. Эти гормоны имеются и в ткани и в крови. Холецистокинин содержит 39 АК, в тканях есть фрагменты, содержащие 33, 13, 8 и 4 АК; в крови встречаются фрагменты 12 и 8 АК (только!).

2. Семейство Секретина: Секретин, ЖИП и ВИП.

3. Семейство Нейропептидов: не имеют общего структурного сходства, в плазме не активны и очень коротко-живущие. Действуют через вторичные посредники.

В ацинарных клетках поджелудочной железы обнаружены и охарактеризованы 6 типов рецепторов:

® Мускариновые холенергические рецепторы.

® Рецепторы для Гастрина и Холецистокинина.

® Рецепторы для Бомбезина.

® Рецепторы для вещества Р.

Все эти рецепторы сопряжены с Фосфолипазой С, которая усиливает распад I3H.

® Рецепторы для Секретина и ЖИП.

® Рецепторы для ВИП.

Эти рецепторы сопряжены с АденилатЦиклазой.

Регуляция синтеза HCl в желудке.

Обеспечивается каскадным механизмом Гастрина и Гистамина. СХЕМА 1. Синтезируются обкладочными клетками. Гастрин внутрь клетки не проникает, а связывается с рецептором, который внутри клетки активирует ГистидинДеКарбоксилазу – из неё образуется Гистамин. Гистамин действует через свой гистаминовый рецептор (на мембране клетки с внешней стороны!), сопряженный с АденилатЦиклазой.

Остановить секрецию CHl можно антагонистами Гистамина. Усиливают секрецию CHl: Кофеин и Теобрамин (чай, кофе: все они увеличивают содержание цАМФ за счёт ингибирования ФосфоДиЭстеразы). СХЕМА 2.

Выделяют 2 вида опухолей:

1. Гастриномы: увеличивается синтез Гастрина (синтез HCl).

2. Випома: повышенная секреция Бикарбрната (нейтрализация рН желудка).

Глюкагон и Инсулин.

Вырабатываются в a - и b-клетках поджелудочной железы. Все эти гормоны сопряжены с АденилатЦиклазой. СХЕМА 3.

СХЕМА 4.

Инсулин – это простой Б, состоит из 51 АК. Синтезируется из предшественника: пре – про – Инсулин (N-концевой фрагмент содержит 9 АК-остатков). СХЕМА 5. Действуют через АденилатЦиклазу, но Инсулин её ингибирует! Только клетки эпителия кишечника Инсулин-не зависимые, все остальные клетки нет!!! Диабет II типа связан с истощением белковых систем.

Соматотропный гормон вырабатывается только во время сна.