Воспаление (стр. 3 )

Производные арахидоновой кислоты (эйкозаноиды). В очаге воспаления производные арахидоновой кислоты (эйкозаноиды) синтезируются под влиянием фосфолипазы А2, лизирующей фосфолипиды мембран клеток и становящейся особенно активной при избытке ионов Са++, которые в больших количествах освобождаются из погибших клеток. Чаще всего сигналом для активации фосфолипазы А2 служит воздействие на клетки ферментов лизосом. Образовавшаяся из фосфолипидов арахидоновая кислота под влиянием двух ферментов липооксигеназы и циклооксигеназы расщепляется, образуя две группы биологически активных веществ: простагландинов и лейкотриенов.

Функции простагландинов весьма обширны. Так, простагландины группы Е вызывают расширение сосудов, потенцируя действие гистамина и серотонина, обладают хемотаксическим действием по отношению к поли - и мононуклеарам крови. На стадии же пролиферации простагландины этой группы усиливают синтез коллагена фибробластами. Участвуя в сложных взаимоотношениях с рядом цитокинов, простагландины этой группы возбуждают лихорадочную реакцию.

Другие производные арахидоновой кислоты – лейкотриены (фракции В4, С4, D4, Е4). При развитии воспаления лейкотриены повышают сосудистую проницаемость, увеличивают активность клеток – естественных киллеров. Побочным и весьма неприятным эффектом действия лейкотриенов является их влияние на гладкую мускулатуру внутренних органов.

В частности, лейкотриены вызывают бронхоспазм.

К гуморальным (плазменным) медиаторам воспаления относятся следующие биологически активные вещества:

Плазменная система кининов. В целом, образование и метаболизм кининов в очаге воспаления можно представить следующим образом. При повреждении стенок микрососудов в процессе развития вторичной альтерации, активируется XII фактор системы свертывания крови (фактор Хагемана). Функции фактора Хагемана весьма разнообразны. Во-первых, он является одним из необходимых участников процесса свертывания крови, то есть образования тромбов на стенках микрососудов. Во-вторых, при его участии активируется фермент плазмин, благодаря которому запускается система фибринолиза. И, наконец, в-третьих, при его содействии протеолитические ферменты, входящие в группу калликреинов (калликреин-1, калликреин-2) и находящиеся в неактивном состоянии в форме прекалликреинов (калликреиногенов), активируются и, далее, обеспечивают превращение кининогена (a2-глобулина плазмы крови) в активные кинины (брадикинин и каллидин).

Активные кинины выполняют функцию вазодилатации и повышения проницаемости сосудов и довольно быстро разрушаются под действием разнообразных кининаз. Однако существует и своеобразный порочный круг: кинины активируют фактор Хагемана, а он, в свою очередь, участвует в переводе кининов в активную форму. Кроме того, есть данные о том, что в процессе активации кининов участвует гистамин, протеазы распадающихся при воспалении клеток, катионные белки лейкоцитов и некоторые другие вещества, образующиеся в очаге воспаления.

Система комплемента. Система комплемента – это часть иммунной системы, осуществляющая неспецифическую защиту от бактерий и других, вредных для организма антигенов. Она состоит более чем из 20 различных белков — факторов (компонентов) комплемента, находящихся в плазме крови и составляющих около 4% от всех белков плазмы.

Система комплемента участвует в регуляции воспалительного процесса следующими тремя способами:

- хемотаксис: факторы комплемента могут привлекать иммунные клетки, которые фагоцитируют бактерии;

- лизис: компоненты комплемента воздействуют на бактериальные мембраны и лизируют (растворяют) бактерии;

- опсонизация: компоненты комплемента, воздействуя на бактериальные клетки, облегчают их фагоцитирование.

Компоненты комплемента с С1 по С9 (С – от английского слова. complement) участвуют в так называемом «классическом пути» активации комплемента. Факторы В и D активируют «альтернативный путь» (Рис. 1). Другие компоненты системы комплемента обладают регуляторными функциями.

Рис. 1. Механизм действия системы комплемента в очаге воспаления

Классический путь начинается связыванием компонента C1 с несколькими молекулами иммуноглобулинов (IgG или с IgM) на поверхности бактерии. На альтернативном пути происходит связывание фактора В, например, с бактериальными липополисахаридами. Оба пути ведут к разделению компонента С3 комплемента на два фрагмента, обладающих различными функциями. Меньший фрагмент С3а принимает участие в воспалительном процессе, обуславливая хемотаксическое привлечение лейкоцитов к очагу воспаления. Более крупный фрагмент С3b «запускает» цепь реакций, приводящих к образованию так называемого мембраноатакующего комплекса комплемента.

Мембраноатакующий комплекс — это ионный канал в плазматической мембране бактериальной клетки, в образовании которого участвуют компоненты системы комплемента С3b, С5b, С6, С7, С8 и С9. В результате этой «атаки» меняются осмотические параметры бактериальной клетки, в неё входит большое количество воды, в результате чего возникает «осмотический взрыв» бактериальной клетки, и она гибнет.

Система комплемента контролируется её ингибиторами в плазме крови, которые блокируют избыточную активность этой системы.

Цитокины. Помимо указанных выше медиаторов воспаления, значительную роль в раз­витии и регуляции воспалительной реакции играют цитокины – низкомолекулярные 6елки (полипептиды или гликополипептиды с молекулярным весом 5-30 кДа), лишенные антигенной специфичности и являющиеся посредниками межклеточ­ных взаимоотношений при воспалении, формировании иммунного ответа организ­ма, гемопоэзе и ряде других межклеточных и межсистемных взаимодействий. Цитокины нельзя отнести и к клеточным медиаторам воспаления, и к гуморальным. Они занимают особую «нишу» в регуляции воспаления.

Несмотря на весьма значительные функ­циональные различия цитокинов, их о6ъеди­няют несколько важных признаков. Так, для цитокинов характерна функциональная вза­имозаменяемость. Кроме того, при участии в регуляционных процессах цитокины спо­собны к синергuзму uлu к антагонизму. Не­которые цитокины могут индуцировать син­тез других цитокинов, активируя для этого соответствующие клетки иммунной систе­мы. Все цитокины обладают коротким периодом действия.

Существует несколько классификаций цитокинов. Однако наиболее обоснованной нам видится следующая:

- Интерлейкuны (IL). В настоящее время описано 18 видов (от IL-1 до IL-18) интерлейкинов.

- Колонuестuмулuрующuе факторы (CSFs). Эти цитокины являются факторами роста гемопоэза (лимфопоэза, монопоэза, гранулопоэза).

- Интерфероны (IFNs). Интерфероны активируют естественные клетки-киллеры, инги6ируют репродукцию вирусов и могут участвовать в генерации ряда других цито­кинов, активируя соответствующие клетки иммунной системы.

- Факторы некроза опухолей (TNFs). Из многочисленных функций этих цитоки­нов следует выделить их способность про­тивостоять инфекционному началу и о6ла­дание противоопухолевой активностью.

- Хемокuны. Основной функцией мно­гих цитокинов, входящих в эту группу, явля­ется стимуляция хемотаксиса практически всех клеток иммунной системы.

Как и каждая классификация, приведен­ное выше разделение цитокинов на некие функционально однородные группы - весь­ма условно. Так, интерлейкины 3, 7 и 11, по­мимо выполнения других функций, участву­ют в гемопоэзе, а интерлейкины 8 и 16 о6ес­печивают хемотаксис нейтрофилов, Т-лим­фоцитов, 6азофилов и эозинофилов.

Оценивая роль цитокинов в воспалитель­ном процессе, следует указать на одну важ­ную особенность этих межклеточных пос­редников. В настоящее время можно выде­лить две группы цитокинов, одна из которых обладает провоспалuтельным действuем, а другая - протuвовоспалuтельным.

Провоспалuтельным действuем обла­дают интерлейкины 1, 6, 8, 12, 17, 18, гамма­-интерферон, факторы некроза опухолей аль­фа и бета, фактор гемопоэза GM-CSF.

Протuвовоспалuтельным действuем обладают инги6итор интерлейкина 1 - IL-1ra, интерлейкин 10, трансформирующий фактор роста - бета (TGFb), интерфероны альфа, бета и дельта.

Провоспалительные эффекты цитокинов связаны с их возможностями активировать клетки иммунной системы, способствовать их дифференцировке, стимулировать выра­ботку иммуноглобулинов, обеспечивать ад­гезию и хемотаксис фагоцитов. С другой сто­роны, чрезмерная активность провоспалительных цитокинов, недостаточное действие их инги6иторов и антагонистов может при­водить к значительной деструкции тканей, росту альтерации. Не6лагоприятна роль про­воспалительных цитокинов и при развитии хронического воспаления.

Протuвовоспалительные цитокины ог­раничивают развитие воспалительного процесса. Так, IL-1ra инги6ирует действие ин­терлейкина 1; интерлейкин 10 инактивирует макрофаги; TGF-b подавляет активность кле­ток - естественных киллеров, снижает про­лиферацию В - и Т-лимфоцитов, инги6ирует макрофагальный киллинг внутриклеточных паразитов; интерфероны альфа, 6ета и дельта, в противоположность гамма-интерферону, об­ладают противовоспалительной активностью.

При не осложненном течении воспали­тельного процесса про - и противовоспали­тельные цитокины как 6ы уравновешивают друг друга, действуя на 6лаго организма. Смещение же этого 6аланса в лю6ую сторо­ну может привести только к разрастанию па­тологии: мощной альтерации тканей или же к длительному, вяло текущему хроническо­му воспалению, зачастую осложняющемуся аутоиммунными процессами.

В заключение следует указать, что ряд цитокинов (интерлейкины 1 и 6, фактор нек­роза опухолей альфа, гамма-интерферон) яв­ляются эндогенными пирогенами, т. е. веще­ствами, вызывающими лихорадочную реак­цию, как правило, сопровождающую воспа­ление.

Белки острой фазы воспаления. В патофизиологии и клинике принято называть реакцию организма, следующую непосредственно вслед за альтерацией и направленную на восстановление гомеостаза организма, «реакцией острой фазы воспаления», а ряд биологически активных веществ, вырабатывающихся в этот период, «белками острой фазы».