ЗАНЯТИЕ №
Низкомолекулярные биологически активные соединения.
ТЕМА. Поли - и гетерофункциональные органические соединения.
Мотивация изучения темы. Подавляющее большинство органических веществ, участвующих в процессах метаболизма, представляют собой соединения с двумя и более функциональными группами. Угольная кислота и ее производные выполняют важные функции в организме, некоторые из них применяются в качестве лекарственных средств.
Диоксид углерода (углекислый газ) – участник многих реакций карбоксилирования и декарбоксилирования in vivo и in vitro.
Мочевина (карбамид) (NH2)2С = О – важнейший азотсодержащий конечный продукт обмена веществ у человека (с мочой выделяется мочевины около 20-30 г/сутки). В организме мочевина гидролизуется под действием ферментов.
Щелочной раствор глицерата меди под названием реактива Гайнеса применяется в клинических лабораториях для открытия глюкозы в моче.
Молочная кислота известна как продукт молочнокислого брожения лактозы, содержащейся в молоке, и других углеводов, входящих в состав овощей и плодов.
В организме L – (+) – молочная кислота является одним из продуктов превращения глюкозы (гликолиза). Она накапливается в мышцах при интенсивной работе, вследствие чего в них возникает характерная боль. Причина накопления молочной кислоты – недостаток кислорода, что вызывает восстановление пировиноградной кислоты с участием НАДН в молочную. Во время отдыха запасы кислорода возобновляются, и молочная кислота окисляется снова в пировиноградную кислоту.
Яблочная, лимонная, изолимонная, янтарная, фумаровая, а также щавелево-уксусная кислоты являются участниками цикла трикарбоновых кислот, называемых также циклом Кребса.
Происходящие в организме превращения этих кислот являются по своей химической сути реакциями окисления или восстановления. Для каждой из этих кислот реакции катализируются специфическими ферментами с использованием коферментов. Для окислительно-восстановительных процессов наиболее характерно участие коферментов никотинамидной природы (сокращенные наименования НАД+ и НАДН). С участием НАД+ осуществляются окислительные процессы, а с участием НАДН – восстановительные.
В последние десятилетия появилось множество новых лекарственных средств. Однако большое значение сохраняют некоторые лекарственные средства с бензольным ядром в качестве структурной основы. Бензольная кислота в виде натриевой соли применяется как отхаркивающее средство. Производное n-Аминофенола – парацетамол (n – ацетамидофенол) оказывает анальгическое (обезболивающее) и жаропонижающее действие.
Салициловая кислота проявляет антиревматическое, жаропонижающее и антигрибковое действие, но как сильная кислота (pKa 3,0) вызывает раздражение желудочно-кишечного тракта и потому применяется только наружно.
Гетероциклические системы лежат в основе структуры соединений различных классов биологически активных веществ, таких как ДНК, РНК, многих лекарственных препаратов, а также алкалоидов. Алкалоиды представляют собой азотсодержащие гетероциклы растительного происхождения, обладающие выраженным физиологическим действием. К ним относятся различные наркотические средства, никотин, кофеин, морфин, атропин и другие.
Белки составляют материальную основу химической деятельности клетки.
Пептиды и белки построены из остатков б-аминокислот. Общее число встречающихся в природе аминокислот превышает 100, но некоторые из них обнаружены лишь в определенном сообществе организмов, 20 наиболее важных б-аминокислот постоянно встречаются во всех белках.
В организме под действием различных ферментов осуществляется ряд важных химических превращений аминокислот. К таким превращениям относятся трансаминирование, декарбоксилирование, элиминирование, альдольное расщепление, окислительное дезаминирование, окисление тиольных групп.
Цель. Изучить органические вещества, участвующие в процессах метаболизма, представляющих собой соединения с двумя и более функциональными группами. Показать влияние на химические свойства соединений наличия нескольких функциональных групп, которые с одной стороны, приводят к усилению или ослаблению реакционной способности соединений, а с другой стороны – к появлению нехарактерных для монофункциональных соединений специфических свойств.
Задачи изучения:
Знать классификацию биологически активных веществ, участвующих в процессах метаболизма. Знать основные свойства поли - и гетерофункциональных соединений, участие их в процессах метаболизма и применение как лекарственных средств.Продолжительность занятия – 155 минут.
Место проведения занятия – учебный практикум (кафедра общей химии).
Задания для самостоятельной работы студента во внеучебное время (самоподготовка).
А. КОНТРОЛЬНЫЕ ВОПРОСЫ.
1. Поли - и гетерофункциональность как один из характерных признаков органических соединений.
2. Особенности химического поведения поли - и гетерофункциональных соединений: кислотно-основные свойства (амфолиты), циклизация и хелатообразование. Взаимное влияние функциональных групп.
3. Полифункциональные соединения. 1)Многоатомные спирты. Хелатные комплексы. 2) Сложные эфиры многоатомных спиртов с неорганическими кислотами (нитроглицерин, фосфаты глицерина, инозита). 3) Двухатомные фенолы: гидрохинон, резорцин, пирокатехин. Фенолы как антиоксиданты.
4. Полиамины: этилендиамин, путресцин, кадаверин.
5. Двухосновные карбоновые кислоты: щавелевая, малоновая, янтарная, глутаровая, фумаровая. Превращение янтарной кислоты в фумаровую как пример биологической реакции дегидрирования.
6. Гетерофункциональные соединения. Аминоспирты: аминэтанол (коламин), холин, ацетилхолин. Аминофенолы: дофамин, норадреналин, адреналин. Понятие о биологической роли этих соединений и их производных.
7. Гидрокси - и аминокислоты. Влияние различных факторов на процесс образования циклов (стерический, энтропийный). Лактоны. Лактамы. Представление о в-лактамных антибиотиках. Одноосновные (молочная, в - и г-гидрокимасляные), двухосновные (яблочная, винные), трехосновные (лимонная) гидроксикислоты.
8. Оксокислоты – альдегидо - и кетонокислоты: глиоксиловая, пировиноградная (фосфо-енолпируват), ацетоуксусная, щавелевоуксусная, б-оксоглутаровая. Реакции декарбоксилирования в-кетонокислот и окислительного декарбоксилирования кетонокислот. Кетоенольная таутомерия.
9. Гетерофункциональные производные бензольного ряда как лекарственные средства (салициловая, аминолбензойная, сульфаниловая кислоты и производные).
10. Биологически важные гетероциклические соединения. Тетрапиррольные соединения (порфин, гемм и др.). Производные пиридина, изоникотиновая кислоты, пиразола, пиримидина, пурина, тиазола. Кето-енольная и лактим-лактамная таутомерия в гидроксиазотосодержащих гетероциклических соединениях. Барбитуровая кислота и ее производные. Гидроксипурины (гипоксантин, ксантин, мочевая кислота). Фолиевая кислота, биотин, тиамин. Понятие о строении и биологической роли.
11. Представление об алкалоидах и антибиотиках.
Б. СПИСОК РЕКОМЕНДУЕМОЙ ЛИТЕРАТУРЫ.
1. Биоорганическая химия. , , М., группа «Гэотар-Медиа», 2010.
2. Практикум по общей и биоорганической химии. Под ред. профессора , 3-е изд., М., издательство центр «Академия», 2008.
3. Текст лекций.
В. ОБУЧАЮЩИЙ МАТЕРИАЛ. Наличие в молекуле нескольких одинаковых или разных функциональных групп составляет характерную черту биологически важных органических соединений. В молекуле может быть две и более гидроксильных групп, аминогрупп, карбоксильных групп. Такие соединения принято классифицировать следующим образом:
1) полифункциональные, содержащие одинаковые функциональные группы, например: этиленгликоль CH2OH – CH2OH, щавелевая кислота HOOC – COOH.
2) гетерофункциональные, содержащие различные функциональные группы, например: коламин CH2OH – CH2NH2, молочная кислота CH3 – CHOH – COOH, n – аминобензойная кислота H2N – C6H4 – COOH.
3) гетерополифункциональные, например, яблочная кислота HOOC-CH(OH) – COOH.
Наличие нескольких функциональных групп в молекуле оказывает значительное влияние на химические свойства соединений, приводя, с одной стороны, к усилению или ослаблению реакционной способности соединений, а с другой – к появлению нехарактерных для монофункциональных соединений специфических свойств.
Наличие в молекулах групп OH, SH, COOH приводит к усилению её кислотных свойств, а аминогрупп NH2, NH – к усилению основных свойств. Наличие дополнительной электроноакцепторной группы вблизи кислотного центра влечет за собой повышение кислотности соединения. Например, этиленгликоль CH2OH–CH2OH проявляет более сильные кислотные свойства по сравнению с этанолом CH3 – CH2OH; молочная кислота CH3 – CH(OH) – COOH - более сильной, чем пропановая CH3 – CH2C – OOH.
Во всех перечисленных случаях отрицательный индуктивный эффект заместителей (–J - эффект) вблизи групп OH и COOH обусловливает значительную поляризацию связи О – Н и легкость отщепления протона, т. е. усиление кислотных свойств.
Аналогично, замена метильной группы СН3 в ацетамиде на аминогруппу в карбамиде (мочевине):
CH3 – C – NH2 NH2 – C – NH2
|| ||
O O
Ацетамид Карбамид
приводит к усилению основных свойств (ацетамид в реакцию с соляной кислотой не вступает).
Наличие в молекуле различных по кислотно-основным свойствам функциональных групп обусловливает амфотерные свойства соединений. Например, в б-аминокислотах, которые в кристаллическом состоянии, а также в нейтральном водном растворе существуют в форме цвиттер-иона H3N+ – CH(R) – COO−.
Кроме кислотно-основного взаимодействия, возможны и другие виды химического взаимодействия, например, реакции нуклеофильного замещения у sp2 - гибдизованного атома углерода в карбоксильной группе за счет взаимодействия с гидроксильной группой в гидроксикислотах (образование сложных эфиров) или аминогруппой в аминокислотах (образование амидов). Так, в присутствии карбоксильной группы атом галогена, например, в б-галогенкарбоновых кислотах, легко замещается не только на гидроксильную группу, (при взаимодействии со щелочами), но и на аминогруппу (при взаимодействии с аммиаком):
R – CH – COOH + 3NH3 → R – CH – COONH4 + NH4Cl
| |
Cl NH2
б-галогенкарбоновая кислота Соль б-аминокислоты
Реакции элиминирования (отщепления) с участием гетерофункциональных соединений протекают легче, чем с участием монофункциональных соединений. Реакции элиминирования идут по-разному в зависимости от характера и взаимного расположения функциональных групп в молекуле. Особое биологическое значение эти реакции имеют для гетерофункциональных кислот (гидрокси-, оксо-, аминокислот и т. д.).
Для кислот, которые содержат электроноакцепторную группу Х (Х = Hal, OH, SH, NH2, NO2 и др.) в в-положении к карбоксильной (в-замещенные кислоты), характерны реакции по кислотному б-СН-центру, поскольку значительное электронодефицитное состояние б-атома углерода обеспечивает повышенную подвижность б-атома водорода.
В результате реакции образуются б, в-ненасыщенные кислоты.
Х ← CH2 ← CH → COOH → H2C = CH – COOH + HX
↑
H
(стрелками показан индуктивный эффект).
Для б-замещенных амино - и оксокислот наиболее характерны реакции декарбоксилирования, протекающие при нагревании кислот (в присутствии Ba(OH)2 или разбавленной H2SO4):
R – CH – COOH 
R – CH2 – X + CO2
|
X
В результате реакций образуются альдегиды (из оксокислот) и амины (из аминокислот), например
O O
|| ||
CH3 – C – COOH 
H3C – C – H + CO2
В условиях организма аналогичные реакции протекают в присутствии фермента декарбоксилазы и кофермента пиридоксальфосфата.
Декароксимерование глутаминовой кислоты приводит к образованию г-аминомасляной кислоты:
HOOC – (CH2)2 – CH – COOH → HOOC – (CH2)2 – CH2 – NH2 + CO2
|
NH2
При нагревании б-гидрокислот в присутствии минеральных кислот происходят реакции разложения с образованием муравьиной кислоты и карбонильных соединений:
R OH R
\ / \
C 
C = O + HCOOH
/ \ /
R COOH R
Реакции циклизации относятся к специфическим реакциям гетерофункциональных соединений и могут протекать как внутримолекулярно, так и межмолекулярно в зависимости от удаленности функциональных групп друг от друга.
Внутримолекулярная циклизация характерна для гетерофункциональных соединений с г - и д-положением функциональных групп. Нуклеофильный и электрофильный реакционные центры находятся внутри одной молекулы и оказываются сближенными в пространстве за счет существования молекулы в «свернутой» (клешневидной) конформации.
В результате реакций внутримолекулярной циклизации могут образоваться циклические полуацетали из альдегидоспиртов по механизму AN:
Циклические эфиры – лактоны – из гидроксикислот по механизму SN с участием sp2-гибридизированного атома углерода:
5-гидроксипентановая д-пентиролактон
кислота
Циклические амиды – лактамы – из аминокислот по механизму SN с участием sp2-гибридизированного атома углерода. Происходит внутримолекулярное взаимодействие амино - и карбоксильной групп в г - и д-аминокислотах.
5-аминопентановая д-бутиролактам
кислота
Лактоны и лактамы будучи соответственно сложными эфирами и амидами, гидролизуются в кислой или щелочной среде.
Межмолекулярная циклизация характерна для б-замещенных кислот, происходит по механизму межмолекулярного элиминирования и сопровождается образованием циклических диэфиров – лактидов из б-гидрокислот.
Лактид молочной кислоты
Поли - и гетерофункциональные соединения с б-положением функциональной группы выступают в роли бидентатных или полидентатных лигандов при взаимодействии с ионами б-переходных металлов с образованием внутрикомплексных соединений – хелатов. Например, при взаимодействии в растворе аминоуксусной кислоты (глицина) с солями меди(II) образуется внутрикомплексная соль – глицинат меди:
Гетероциклические соединения – соединения, включающие в цикл один или несколько атомов, отличных от углерода (гетероатомов).
Наибольшее значение для организма имеют ароматические азотсодержащие гетероциклы – сопряженные системы, содержащие атом (атомы) азота и удовлетворяющие критерию ароматичности. Их делят на две группы. Избыточные системы, пример пиррол и р-Дефицитные системы, пример
пиррол пиридин
Пиррол имеет слабовыраженные кислотные свойства. Восстанавливается пиррол с трудом, в жестких условиях.
Соединения, содержащие пиридиновый цикл, с трудом окисляются, но легче восстанавливаются. Гетероатом является акцептором протона за счет пары электронов, не участвующей в сопряжении, и проявляет основные свойства (пиридиновый атом азота).
Гомологи пиридина легко окисляются даже в мягких условиях. Так, при окислении в-пиколина (2-метилпиридина) образуется никотиновая кислота (витамин РР):
Сочетание в одной молекуле пиррольного и пиридинового атомов азота обусловливает амфотерные свойства, которые выражены слабо вследствие «слабости» NH-кислотного и N-основного центров. Таким образом не происходит полного переноса протона, как в случае аминокислот, однако возможно образование межмолекулярных водородных связей, как в случае имидазола:
Не происходит взаимодействие соединений с кислотами и щелочами (в отличии от пиррола).
Г. ОБУЧАЮЩИЕ ЗАДАЧИ И ЭТАЛОНЫ ИХ РЕШЕНИЯ.
Задача № 1. Какие превращения происходят с гидрокси - и аминокислотами при нагревании?
Решение. Гидрокси и аминокислоты – бифункциональные соединения. Очевидно, они будут обладать свойствами, присущими соединениям, содержащим эти функциональные группы в отдельности, а также обладать свойствами, обусловленными взаимным влиянием этих функций.
Нагревание может способствовать взаимодействию гетерофункций между собой либо внутри одной, либо между двумя молекулами с образованием в том и другом случае циклических соединений.
1. Внутримолекулярное взаимодействие у б-производных приводит к возникновению термодинамических неустойчивых трехчленных циклов:
R – CH – COOH ⇆ R – CH – C = O + H2O
| \ /
OH O
б-лактон
R – CH – COOH ⇆ R – CH – C = O + H2O
| \ /
NH2 NH
б-лактам
При межмолекулярном взаимодействии размер цикла расширяется до шестизначного
Лактид
Дикетопиперазин
2. При нагревании в-производных, как правило, происходит не циклизация, а реакция элиминирования с выделением Н2О или NH3 c образованием б, в-непредельных кислот:
в б в б
R – CH – CH – COOH 
R – CH = CH – COOH
| |
OH H
в б в б
R – CH – CH – COOH 
R – CH = CH – COOH
| |
HNH H
Такой ход реакции обусловлен повышением подвижности атомов водорода у б-углеродного атома, что является типичным примером повышения СН-кислотности метиленовой группы, находящейся по соседству с одним или двумя электроноакцепторными заместителями.
Для г-производных можно ожидать однозначного протекания реакции, т. к. функциональные группы удалены настолько, что внутримолекулярное взаимодействие приведет к образованию пятичленного цикла:
г-лактон
г-лактам
Лактоны легко образуются даже при стоянии водных растворов г - и д-гидрокислот. Лактонное кольцо встречается во многих природных соединениях, например, аскорбиновая кислота (витамин С) является г-лактоном.
Задача № 2. К каким специфическим свойствам оксокислот, участников важнейших биохимических процессов, приводит в-расположение гетерофункций?
Решение. К оксокислотам относят важнейшие природные оксокислоты: глиоксалевая (клиоксиловая), пировиноградная, ацетоуксусная, щавелевоуксусная, б-гетоглутаровая.
1.При в-расположении функций у метиленовой группы, находящейся между двумя сильными электроноакцепторными группами, значительно повышаются СН-кислотные свойства.
в б
д
кето-форма енольная форма
Повышенная подвижность водородного атома приводит к прототропии, ведущей к возникновению енольной формы, находящейся в равновесии с кетонной. Это явление носит название кето-енольной таутомерии.
Доказательством существования енольной формы служит качественная реакция на двойную связь с Br2 и цветная реакция с FeCl3.
2. Енольная группировка на 54,5 КДж/моль энергетически менее выгодна, чем кето-форма. Однако эта разница может частично или полностью компенсироваться образованием сопряженной системы. Например,
щавелево-уксусная кислота
кето-форма енольная форма
Заключение. в-расположение двух гетерофункций С = О и СООН повышают СН-кислотность метиленовой группы, что приводит к кетоенольной таутомерии.
Задача № 3. Напишите, в виде каких ионов существует глутаминовая кислота в а) сильно-щелочной среде, б) сильнокислой среде, в) изоэлектрической точке. Объясните, почему значение pH в изометрической точке у глутамина (5,63) выше, чем у глутаминовой кислоты (3,2).
Решение.
1.Глутаминовая кислота является моноаминодикарбоновой кислотой. При физиологических значениях рН обе карбоксильные группы и аминогруппа диссоциированы, вследствие чего молекула несет на себе слабый отрицательный заряд:
−OOC – CH2 – CH2 – CH – COO−
|
NH3
При увеличении кислотности среды будет подавляться диссоциация карбоксильных групп, сначала одной, а затем и второй:
Следовательно, в сильно кислой среде (рН 3,0) глутаминовая кислота проявляет только основный характер (способность присоединить протон по аминогруппе).
При увеличении основности среды подавляется протонирование аминогруппы и в сильнощелочной среде (рН 9) в ионизированном виде находится только карбоксильные группы (кислотный характер аминокислоты):
OH-
−OOC – CH2 – CH2 – CH – COO− → −OOC – CH2 – CH2 – CH – COO−
| |
NH3 NH2
В изотермической точке наблюдается такое состояние аминокислоты в растворе, когда концентрация катионов водорода, образовавшихся в результате диссоциации карбоксильной группы, равна концентрации катионов аммония, образовавшихся в результате протонирования аминогруппы. Для глутаминовой кислоты это состояние наступает при рН 3,2.
HOOC – CH2 – CH2 – CH – COO−
|
NH3
2.Глутамин является моноамидом глутаминовой кислоты,
О
\\
C – CH2 – CH2 – CH – COO−
/ + |
H2N NH3
т. е. соединением, где амидированная карбоксильная группа не обладает практически кислотным характером. Поэтому ионизация глутамина обусловлена, в основном, диссоциацией аминогруппы и одной карбоксильной группы. Следовательно, изоэлектрическая точка глутамина (pJ 5,65) лежит в интервале рН, характерном для нейтральных аминокислот (5,5 – 6,3).
Д. ЗАДАЧИ ДЛЯ САМОСТОЯТЕЛЬНОГО РЕШЕНИЯ.
Задача № 1. Сравните условия и конечные продукты дезаминирования и декарбоксилирования 2,4-дигидроксифенилаланина in vivo и in vitro.
Задача № 2. Напишите уравнение реакции, протекающее при нагревании б, в и г-гидроксимасляных кислот.
Задача № 3. Напишите уравнения реакций пировиноградной кислоты с этиловым спиртом, с синильной кислотой. По какому механизму они протекают? При восстановлении пировиноградной кислоты образуется молочная кислота, напишите уравнение этой реакции, укажите восстанавливающий реагент.
Задача № 4. Напишите уравнение реакции получения никотиновой (в-пиридинкарбоновой) кислоты из в-метилпиридина. Приведите строение ее амида. Какое он имеет медицинское значение?
