Тема № 11: Медикаментозная аллергия

тема № 11: Медикаментозная аллергия.

Лекарственная аллергия — это повышенная чувствительность организма к лекарственному препарату, в основе которой лежат иммунологические механизмы.

Распространённость лекарственной аллергии, по данным различных исследований в нашей стране и за рубежом, колеблется от 1 до 30%. Нежелательные кожные реакции на лекарственные средства отмечают у 2-3% госпитализированных больных. Предполагают, что 1 из 1000 госпитализированных пациентов имеет тяжёлые кожные реакции на медикаменты. В амбулаторной практике кожные реакции на лекарственные средства развиваются гораздо чаще.

Наиболее частыми причинами аллергических реакций служат следующие ЛС: антибактериальные средства, местные анестетики, НПВС, вакцины и сыворотки, галогенсодержащие препараты.

Наиболее приемлемая для практики классификация нежелательных эффектов лекарственных средств включает: 1) аллергические реакции; 2) фармакологическое побочное действие; 3) передозировку; 4) индивидуальную непереносимость; 5) идиосинкразию; 6) синдром отмены; 7) привыкание.

Классификация аллергических реакций на лекарства по механизмам развития:

Реакции немедленного типа (I тип), обусловленные преимущественно IgE (например, анафилактический шок, бронхоспазм, крапивница, ангионевротический отёк). Цитотоксические реакции (II тип) (например, гемолитическая анемия, интерстициальный нефрит). Иммунокомплексные, или артюсоподобные, реакции (III тип), протекающие при участии IgG и IgM с образованием циркулирующихиммунных комплексов (например, сывороточная болезнь). Реакции замедленного типа (IV тип) — клеточно-опосредованные Т-зависимые реакции с участием  сенсибилизированных Т-лимфоци-тов (например, контактный дерматит). Неуточнённые механизмы (например, пятнисто-папулёзные сыпи, синдром Стивенса-Джонсона).

Кроме истинных аллергических реакций, в практике врача могут встречаться сходные по клиническим проявлениям, но отличающиеся по механизмам развития псевдоаллергические реакции. В некоторых случаях при контакте с лекарством развивается только один тип иммунного ответа, но нередко на один препарат возникают аллергические реакции различных типов (комбинированная сенсибилизация).

Клинические проявления лекарственной аллергии

При лекарственной аллергии чаще отмечают экзантемы (до 75% всех лекарственных сыпей, уртикарии; возможны также буллы, геморрагии и другие виды сыпи.

Крапивница: элементы сыпи могут быть единичными, обширными, сливными. Чаще крапивница появляется в первые недели лечения, но может возникнуть и в любое время от начала лечения. Крапивница может быть следующих видов.

1). IgE-опосредованной (причиной могут быть антибиотики, сульфаниламиды, местные анестетики, рентгеноконтрастные средства, препараты крови, латекс):

—        немедленная (развивается в течение 30—60 мин после воздействия препарата);

—        отсроченная (возникает спустя 1—72 ч после воздействия препарата).

2) Псевдоаллергической:

обусловленной изменением сосудистой реакции на брадикинин (например, при лечении ингибиторами ангиотензин-превращаюшего фермента (АПФ)); обусловленной прямой неспецифической дегрануляцией тучных клеток (например, при применении наркотических анальгетиков, миорелаксантов, рентгеноконтрастных веществ); обусловленной нарушением метаболизма арахидоновой кислоты (например, при лечении салицилатами, бензоатами, парацетамолом, индометацином).

Крапивница может пройти самостоятельно в течение нескольких часов или после проведения медикаментозной терапии в различные сроки.

До 50% случаев крапивницы сопровождается отёками Квинке. У лиц, ранее не сенсибилизированных, отёк Квинке чаще возникает через 1—2 нед после начала приёма препарата. Отёк Квинке может иметь различную локализацию. Отёки гортани и языка, вызывая обтурацию дыхательных путей, могут создавать угрозу для жизни. Данный вид аллергии может быть:

IgE-опосредованным (например, при лечении ЛС пенициллиново-го ряда); связанным с повышением активности кининов (при приёме инги­биторов АПФ); обусловленным аномалиями каскада комплемента.

Экзантемы — наиболее характерные кожные проявления реакции на медикаменты. Они могут быть кореподобными, пятнистыми, папулёзны­ми; локализованными или генерализованными; нередко сопровожда­ются гиперемией слизистых оболочек. Характерным симптомом считают зуд; может возникать небольшая лихорадка, в крови иногда вы­являют эозинофилию. Кореподобная сыпь может быть начальным симптомом таких грозных осложнений, как токсический эпидермаль-ный некролиз, сывороточная болезнь, синдром гиперчувствительности. Высыпания возникают в течение 2 нед от момента применения нового лекарства или в течение нескольких дней при повторном использовании препарата, к которому сенсибилизирован больной. Вещества из одной химической группы (например, фенитоин и карбамазепин) могут вызывать перекрёстные реакции.

Для аллергических васкулитов, связанных с гиперчувствительностью, Американская коллегия ревматологии пред­ложила 5 основных критериев:

Возраст пациентов старше 16 лет. Применение возможных виновных медикаментов, которое по времени связано с возникновением симптомов. Пальпируемая геморрагическая сыпь. Пятнисто-папулёзная сыпь. В биоптате кожи из зоны поражения вокруг артериол и венул обна­руживают нейтрофилы.

Наличие 3 и более критериев с высокой степенью достоверности указывает на аллергический васкулит. В прошлом аллергический васкулит возникал в основном в связи с применением гетерологичной сыворотки (отсюда название «сывороточная болезнь»). В настоящее время эта патология чаще обусловлена медикаментами, которые, ве­роятно, действуют как гаптены, стимулирующие иммунный ответ.

Эксфолиативный дерматит (эритродермия) — обширное воспаление кожи с резкой гиперемией, шелушением, отёком и инфильтрацией, охваты-вающее более 50% поверхности тела. 10% случаев эритродермий обус­ловлены медикаментами, чаще препаратами золота, мышьяка, ртути, пенициллина, барбитуратами. Эритродермия начинается с распространённой экземы или кореподобной эритемы, сопровождаемой болезненностью кожи. Возможно распространение эритемы на всю поверхность тела. У пожилых пациентов и лиц, страдающих тяжёлыми хроническими заболеваниями, первоочередной задачей в лечении служит поддержание водного баланса и температурного гомеостаза. В формировании этой реакции участие иммунных механизмов не доказано.

Синдром неаллергической гиперчувствительности — тяжёлая реакция идиосинкразии (неиммунного генеза), сопровождающаяся сыпью, лихорадкой, нередко гепатитом, артралгиями, лимфаденопатией и гематологическими нарушениями. Наиболее частые причины этой патологии: противоэпилептические препараты ароматического ряда (фенитоин, карбамазепин, фенобарбитал) и сульфаниламиды. По клинической картине синдром гиперчувствительности трудно отличить от сывороточной болезни или васкулита. Эта реакция обычно возникает в течение 2—6 нед после первого приёма препарата. Классические проявления этого синдрома — красные фолликулярные папулы и пустулы. Также могут наблюдаться буллы и пурпура. В 87% случаев отмечают сочетание высыпаний и лихорадки, в 75% — лимфаденопатию, в 51 % — гепатит, в 11% — интерстициальный нефрит; гематологические нарушения (эозинофилию и циркулирующие атипические моноциты) находят в 31% случаев. Выздоровление после отмены причинного препарата обычно полное, хотя реакция может быть достаточно тяжёлой и для лечения требуется системная терапия кортикостероидами.

Фиксированная эритема и другие фиксированные токсидермии характеризуются остро возникающими эритематозными и отёчными бляшками с сероватым центром или буллами с последующим развитием хронической поствоспалительной тёмной пигментации. Обычная локализация этих видов сыпи — губы, язык, лицо, конечности, гениталии. Отличительным признаком служит поствоспалительная гиперпигментация и рецидивы высыпаний в одних и тех же местах при повторном введении «виновного» медикамента. Причиной подобных высыпаний чаще выступают фенолфталеин, тетрациклины, барбитураты, сульфаниламиды, НПВС и салицилаты.

Фотодерматиты делят на два вида: фототоксический и фотоаллергический.

Фототоксические сыпи, вызванные медикаментами, отмечают более часто. Они обусловлены абсорбцией ультрафиолетовых лучей и видимого света причинно-значимым лекарством; при этом выделяется энергия, и повреждаются клетки. Сыпь — типичный гигантский солнечный ожог, часто с пузырями. К наиболее частым причинам фототоксичности относят НПВС, хинолоны, тетрациклины, фенотиазины, амиодарон.

Фотоаллергические сыпи. Ультрафиолетовые лучи превращают лекар­ство в иммунологически активное соединение, которое затем клетки Лангерганса представляют лимфоцитам. Высыпания выглядят как рас­пространённая экзема на участках тела, подверженных солнечному об­лучению: лицо, верхняя часть грудной клетки, тыльные поверхности рук. Большинство фотоаллергических реакций вызвано препаратами местного действия (например, добавленными к мылу биоцидами — га-логенизированными фенольными соединениями, ароматическими ве­ществами, такими как мускат, мускус, 6-метилкумарин). Фотоал­лергические реакции могут быть обусловлены фенотиазинами, хлорпромазином, препаратами серы, НПВС.

Проявления лекарственной аллергии со стороны системы органов дыхания:

ринорреи, заложенности носа, зуда в носу и чиханья, сопровождающихся (или нет) конъюнктивитом (покраснение, зуд, отёк век и конъюнктивы обоих глаз, слезотечение); приступообразного кашля, приступов удушья, одышки.

Причиной аллергического миокардита служат пенициллины, метилдопа, сульфаниламиды. Для диагностики аллергического миокардита выясняют наличие следующих признаков.

Одышка, сердцебиение, резкая слабость. Приглушение сердечных тонов, увеличение границ сердца. Дистрофические изменения на ЭКГ. Незначительное повышение активности ферментов миокарда, определяемое при биохимическом анализе крови.

Отличительная особенность аллергического миокардита — быстрая положительная клиническая динамика и выздоровление после отмены причинно-значимого лекарства.

Развитие аллергических реакций со стороны ЖКТ и гепатобилиарной системы наблюдают чаще при приёме медикаментов внутрь, но эти поражения возможны и при других способах введения ЛС. Причиной аллергических реакций со стороны ЖКТ и гепатобилиарной системы могут быть препараты пиразолонового ряда, сульфасалазин, парацетамол, карбамазепин, препараты вальпроевой кислоты, нейролептики фенотиазинового ряда (хлорпромазин и др.), препараты солей золота и др. Эти реакции могут протекать по механизмам истинной и ложной аллергии.

Наиболее распространённые симптомы.

Рвота (возникает в первые 6 ч после введения препарата, часто носит упорный характер). Интенсивные коликообразные боли в животе. Расстройства стула в виде диареи или запоров. Аллергический энтероколит проявляется схваткообразными болями в животе, метеоризмом, неустойчивым стулом со стекловидной слизью, содержащей большое количество эозинофилов.

Кроме желудочно-кишечных симптомов, больные отмечают: и резкую слабость, головную боль, головокружение; снижение аппетита; возможные кожные высыпания, чаще уртикарного характера; заложенность носа и другие респираторные симптомы аллергии.

Поражения печени при лекарственной аллергии обнаруживают наи­более часто. В отличие от токсического гепатита лекарственного генеза при аллергическом процессе выделяют период сенсибилизации. Клинические проявления и изменения лабораторных показателей (повышение концент­раций трансфераз, фибриногена, положительная тимоловая проба и др.) исчезают после отмены причинно-значимого лекарственного аллергена.

Острый интерстициальный нефрит чаще вызывается метициллином (более 17% пациентов, получавших лечение препаратом более 10 сут, страдали этим осложнением). Развитие острого интерстициального нефрита не зависит от дозы и возникает после повторного введения при­чинного ЛС или препарата из этой же химической группы. Кроме метициллина, острый интерстициальный нефрит могут вызывать следующие лекарственные средства:

НПВС (до настоящего времени не было публикаций о связи между приёмом селективных ингибиторов циклооксигеназы-2 и возникновением острого интерстициального нефрита). Пенициллины и цефалоспорины. Рифампицин. Сульфаниламиды, включая тиазидные диуретики. Аллопуринол. Ципрофлоксацин и, возможно, в меньшем проценте случаев другие фторхинолоны. 5-аминосалицилаты. Циметидин (редко другие блокаторы Н2-рецепторов гистамина, например, ранитидин).

Клиническая картина острого интерстициального нефрита возникает при повторном введении препарата в течение 3—5 сут, через несколько недель после первичного контакта с медикаментом. Однако латентный период может быть коротким (например, у рифампицина 1 день или продолжительным (у НПВС до 18 мес).

Для больных с острым интерстициальным нефритом характерны следующие симптомы:

Острое повышение концентрации креатинина в плазме, по времени совпадающее с приёмом причинного лекарства. Лихорадка, в большинстве случаев сопровождающаяся высыпаниями на коже. В моче выявляют повышение количества лейкоцитов, эритроцитов, цилиндров; в редких случаях клеточный состав мочи остается нормальным, что не исключает диагноз острого интерстициального нефрита. Эозинофилия и эозинофилурия в 75% случаев и более (за исключением острого интерстициального нефрита, вызванного НПВС, для которого лихорадка, сыпь и эозинофилия не характерны. Умеренно повышенная экскреция белка (менее 1 г/сут) у большинства пациентов. Тубулоинтерстициальные повреждения, такие как синдром Фанкони и почечный тубулярный ацидоз. При сцинтиграфии с галлием выявляют интенсивное диффузное двустороннее поражение почек, сочетаемое с интерстициальной воспалительной инфильтрацией (помогает в дифференциальной диагностике с острым тубулярным некрозом, при котором подобных изменений в сканограмме нет.

Поражения почек характеризуются обратимостью и благоприятным прогнозом при своевременной отмене препарата, вызвавшего реакцию.

Истинные и псевдоаллергические реакции часто сопровождаются раз­личными вегетативными нарушениями: головной болью, гиперемией кожи лица, ощущением дурноты, слабостью, головокружением и др. Эти нарушения сочетаются с симптомами аллергии и преимущественным поражением каких-либо органов. В редких случаях наблюдают специфическое аллергическое поражение нервной системы. Так, живые вирусные вакцины могут вызывать аллергический энцефаломиелит, пеницилламин — аллергическую миастению.

Поражения системы кроветворения при лекарственной аллергии могут проявляться в виде различных цитопений (тромбоцитопении, нейт-ропении, агранулоцитоза), гемолитической анемии, изолированной эози-нофилии. Причиной подобных реакций чаще выступают антибиотики (особенно пенициллиновой, тетрациклиновой и макролидной групп), НПВС (чаще ибупрофен, метамизол натрия), местные анестетики, изо-ниазид. Симптомы поражения системы кроветворения исчезают через 1—2 нед после отмены препарата, вызвавшего реакцию.

Системные аллергические реакции на лекарственные средства

К системным реакциям относят:

анафилактический шок; синдром Лайелла; синдром Стивенса—Джонсона; сывороточную болезнь; лекарственный волчаночный синдром; системный васкулит.

Причиной развития лекарственного анафилактического шока могут быть антибиотики (чаще пенициллиновой группы), местные анестетики (чаще прокаин и лидокаин), препараты пиразолоновой группы (чаще метамизол натрия), сульфаниламидные препараты, чужеродные белки при переливании препаратов крови, сывороточные препараты, аллерге­ны при специфической иммунотерапии.

В клинической практике нередко наблюдают тяжёлые шоковые реакции, аналогичные по клинической картине анафилактическому шоку, но не имеющие в своем патогенезе иммунологической стадии, т. е. периода сенсибилизации. Эти реакции называют анафилактоидными. Они протекают по механизмам псевдоаллергии. Причинами могут быть местные анестетики, препараты пиразолоновой группы, сульфаниламидные препараты.

Синдром Лайелла — тяжёлая, острая, угрожающая жизни аллергическая реакция, характеризующаяся буллёзными поражениями кожи и слизистых оболочек, эпидермальным некролизом и эксфолиацией кожи в сочетании с тяжёлой интоксикацией и нарушениями функций всех органов. Чаще синдром возникает при приёме антибиотиков пенициллиновой группы, ненаркотических анальгетиков (чаще пиразолоновой группы), сульфаниламидов (чаще пролонгированных форм) на фоне вирусных или, реже, бактериальных инфекций.

Синдром Стивенса-Джонсона — наиболее тяжёлая форма буллёзной полиморфной экссудативной эритемы, при которой наряду с поражением кожи отмечается поражение слизистых оболочек, как минимум, 2 органов. Причиной заболевания бывают пенициллины, сульфаниламиды, НПВС, антиконвульсанты, редко — вакцины и препараты крови.

Причиной сывороточной болезни служит применение пенициллинов, сульфаниламидов, цитостатиков, НПВС, вакцин, антитоксических сы­вороток, антилимфоцитарной и антимоноцитарной сывороток, монокло-нальных AT, йодсодержащих и бромсодержащих препаратов.

Чаще лекарственно-индуцированный волчаночный синдром вызывают следующие лекарственные средства: прокаинамид, гидралазин, пеницилламин, изониазид, б-интерферон, метилдопа, хлорпромазин.

Вероятной причиной лекарственно-индуцированного волчаночного синдрома могут быть: антиконвульсанты (фенитоин, триметадион, этосуксимид), антитиреоидные ЛС, противомикробные препараты (сульфонамиды, рифампицин, нитрофурантоин), блокаторы (б-адренорецепторов, соли лития, аминосалициловая кислота, каптоприл, г-интерферон, гидрохлоротиазид, глибенкламид, карбамазепин, сульфасалазин, тербинафин, амиодарон, тиклопидин, гидразина сульфат, соли золота, пенициллины, тетрациклины, резерпин, соли вальпроевой кислоты, гризеофульвин, глазные капли тимолол.

Клиническая картина синдрома:

Системные проявления: лихорадка, миалгии, сыпь, артралгии, артриты, серозиты. Кожные проявления: эритематозная сыпь, васкулит. Возможно поражение почек в виде иммунокомплексного гломерулонефрита. Возможны гематологические нарушения, снижение концентрации белков системы комплемента и наличие AT к дезоксирибонуклеиновой кислоте (ДНК).

Диагноз лекарственного волчаночного синдрома считают достоверным, если возникает спонтанное разрешение заболевания в течение 1—7 мес после прекращения применения причинного ЛС. Один из основных диагностических критериев — наличие в анамнезе данных о связи между применением ЛС и развитием симптомов заболевания.

Принципы лечения лекарственно-индуцированного волчаночного синдрома:

прекращение контакта с медикаментом; применение глюкокортикостероидов; пациенты с гидралазининдуцированным васкулитом часто нуждаются в цитотоксической терапии.

Причиной системного лекарственного васкулита могут быть сульфаниламиды (включая тиазидные диуретики), пенициллины, цефалоспорины, аллопуринол, препараты йода.

Клинические проявления заболевания:

Лихорадка. Петехиальная сыпь, крапивница. Артралгии, лимфаденопатия.

У большинства пациентов симптомы васкулита начинаются через 7— 10 сут после применения причинного лекарственного средства. Однако латентный период может быть более коротким (от 2 до 7 сут) при повторных контактах с причинным препаратом или более длинным (более 2 нед) при применении длительно действующих медикаментов. Внутренние органы вовлекаются в процесс нечасто, но их повреждения могут быть серьёзными. Описаны гломерулонефриты, интерстициальные нефриты, поражения печени; реже отмечают вовлечение в патологический процесс лёгких, сердечно-сосудистой системы и ЦНС.

При гистологическом исследовании обнаруживают некротический васкулит с поражением мелких сосудов. В анализах крови выявляют повышение СОЭ.

Диагноз ставят на основании типичных клинических симптомов и их связи с приёмом причинного лекарственного препарата. Диагностика системных васкулитов с преимущественным поражением внутренних органов, но без кожных высыпаний весьма затруднительна. Например, поражение почек, обычно лёгкой степени, находят у незначительного количества пациентов, и оно проявляется гематурией, протеинурией изменением клеточного состава мочи. Острая почечная недостаточность возникает редко, но может развиться при длительном контакте с лекарственным антигеном. В этих случаях при биопсии почки обычно обнаруживают пролиферативный гломерулонефрит с отложениями иммуноглобулинов (преимущественно IgG) и комплемента в стенках капилляров клубочков.

Лечение лекарственной аллергии

Элиминация медикамента, мероприятия для уменьшения его всасывания (необходимо прекратить парентеральное введение препарата, промыть желудок, если препарат вводился внутрь; назначить очистительную клизму, энтеросорбенты). Если реакция наступила при в/в введении препарата, немедленно прекращают его введение, а венепункцию используют при последующем купировании аллергической реакции (введение по показаниям глюкокортикостероидов, кардиотонических средств, бронхолитических средств и др.). Симптоматическая терапия, направленная на устранение развившейся реакции. Десенситизация (проводит врач-аллерголог в стационаре, если невозможно исключить медикамент, являющийся причиной развития аллергической реакции).

Дальнейшее ведение пациентов с медикаментозной аллергией

При уточнённой истинной аллергии на препарат запрещают введение этого препарата, комплексных препаратов, содержащих причинно-значимое аллергенное ЛС, и все препараты из общей с этим лекарством химической группы. При псевдоаллергических реакциях необходимо исключить все возможные провоцирующие факторы (лечение заболеваний ЖКТ, сосудистых нарушений, эндокринной патологии и др.), после чего возможен приём препаратов при строгом соблюдении дозы, кратности введения и с учётом нарушений метаболизма и выведения препарата у конкретного пациента. По показаниям назначают антигистаминные препараты за 1 ч до приёма лекарств, обладающих гистаминолиберирующим действием.

Первичная профилактика медикаментозной аллергии направлена на предупреждение развития лекарственной аллергии:

Медицинским работникам всех уровней следует изучать информацию и медицинскую литературу, содержащую сведения о неблагоприятных побочных реакциях на лекарства, в том числе об аллергических реакциях и методах их лечения. Необходимо формировать у пациентов грамотное отношение к лекарственным средствам повседневного применения, а также к безрецептурным лекарственным средствам и нутрицевтикам на основе широкой информации о возможных лекарственных осложнениях. Следует избегать полипрагмазии, дозы препаратов должны соответствовать возрасту и массе тела больного. Обязательно строгое соблюдение инструкции по методике введения лекарственного препарата.

Вторичная профилактика медикаментозной аллергии — это предупреждение лекарственной аллергии у лиц, страдающих аллергией.

Необходимы тщательный сбор и анализ фармакологического анамнеза. Не следует назначать лекарственные средства (и комплексные препараты, их содержащие), ранее вызвавшие истинную аллергическую реакцию. При назначении лекарственных средств необходимо удостовериться в том, что оно не обладает перекрёстными антигенными свойствами с ранее выявленным лекарственным аллергеном. Уточнять синонимы лекарств, поскольку лекарственный препарат, производимый разными фирмами, может иметь разные торговые названия. Не следует рекомендовать применение лекарственных средств со свойствами гистамино-либераторов лицам, страдающим заболеваниями ЖКТ и гепатобилиарной системы, обмена веществ; по возможности нужно заменять их ЛС из других химических групп. По возможности ограничить назначение парентеральных, пролонгированных и поликомпонентных форм лекарственных препаратов. Не следует назначать фитотерапию лицам с пыльцевой аллергией. Пациентам с имевшимися в анамнезе реакциями непереносимости рентгеноконтрастных веществ по возможности нужно назначать другие методы обследования, например УЗИ. В кабинетах, где проводят исследования и лечение с применением лекарственных средств, обладающих сенсибилизирующими и гистаминолиберирующими свойствами, обязательно наличие противошокового набора и инструкции по оказанию первой неотложной помощи при реакциях на медикаменты. При необходимости экстренного оперативного вмешательства, экстракции зубов, введения рентгеноконтрастных веществ лицам с отягощённым фармакологическим анамнезом и при невозможности уточнения характера имевшихся нежелательных реакций следует обязательно проводить премедикацию: за 1 ч до вмешательства внутривенно капельно ввести 4—8 мг дексаметазона или 30—60 мг преднизолона на изотоническом растворе натрия хлорида и 2 мл клемастина на изотоническом растворе натрия хлорида или 5% глюкозе. На титульном листе амбулаторной и/или стационарной карты указать лекарство, вызвавшее аллергическую реакцию, ее вид и дату реакции.

Третичная профилактика важна для лиц, перенёсших анафилактический шок, токсический эпидермальныи некролиз или другие тяжёлые проявления лекарственной аллергии (долговременный контроль для предупреждения их возникновения):

Отмена лекарств и ограничение самолечения. Наличие у больного письменного плана лечения. Обучение и тренинг пациентов, в том числе в аллергошколах.

Для профилактики лекарственной аллергии перед назначением лю­бого препарата необходимо взвешивать соотношение пользы и риска назначаемой фармакотерапии, принимая во внимание факторы, связан­ные с пациентом, заболеванием и самим лекарственным средством.