Методы исследования.
Данное исследование проведено в форме многоцентрового двойного слепого со случайной выборкой и плацебо-контролем, в соответствии с Правилами надлежащей клинической практики Кореи и Хельсингской декларации. От каждой участницы исследования было получено информированное согласие, проведение исследования было одобрено экспертными советами (ЭСО) каждой больницы.
Индекс Куппермана и информация о приливах у участниц были получены в результате опроса. Индекс Куппермана рассчитывается на основании анкеты с балльной оценкой, состоящей из 11 вопросов, относящихся к менопаузе; в соответствии с присвоенным вопросам удельным весом суммарный балл равняется 51. Были определены концентрации E2 и ФСГ в крови, а также выполнен анализ крови с определением лейкоцитов, эритроцитов, гемоглобина (Hb), гематокрита (Hct), глюкозы, аспартат-трансминазы (АСТ), аланин-трансминазы (АЛТ), Триглицерида (TG), холестерина, липопротеинов высокой плотности (HDL), липопротеинов низкой плотности (LDL), биллирубина, сывороточного креатина (Cr), а также определены глюкоза и белок в моче. Подготовленными медсестрами проведено измерение кровяного давления с использованием ртутных манометров, измерены рост и вес. Каждая участница прошла обследование на безопасность: Пэп-тест, трансвагинальное ультразвуковое исследование и маммографию.
Участницы исследования были случайным образом распределены в основную либо в контрольную группу. Участницам основной группы после этого в течение 2 недель вводили подкожно экстракт человеческой плаценты, 3 раза в неделю, всего 6 инъекций по 100 мл водного раствора 2 мл экстракта человеческой плаценты. Контрольной группе в качестве плацебо подкожно вводился аналогичный объем физиологического раствора. Использовался экстракт человеческой плаценты в виде бледно-желтого раствора в стеклянных ампулах, производства Japanese Melsmon Pharmaceutical Co. Через 2 дня, после завершения 6 инъекций все участницы заполнили анкету (такую же, как и перед проведением исследования) для получения информации об индексе Куппермана и приливах, а также им было предложено сдать на анализ кровь, мочу и пройти медицинский осмотр и определение общих показателей состояния организма.
Первым анализируемым показателем настоящего исследования было изменение индекса Куппермана в лучшую сторону, вторым – изменение уровня Е2 и ФСГ, а также частоты и интенсивности приливов.
Статистический анализ
Для сравнения показателей изменения индекса Куппермана в основной и контрольной группах использовался t-тест Стьюдента. В каждой из групп изменения значений Е2 и ФСГ определялось методом парного t-теста, для сравнения групп по величине и относительной величине изменений использовался так же t-тест Стьюдента. Что касается различий в демографических характеристиках двух групп и переменной, отражающей различие базовых значений, их влияние учитывалось применением метода ANCOVA или другого метода многомерного анализа. При сравнении групп с целью выявления действия испытываемого препарата на приливы применялся тест хи-квадрат или точный метод Фишера. Для оценки изменения частоты приливов в группах от базового значения в начале исследования до значения в конце исследования были рассчитаны показатель Каппа и 95% доверительный интервал. В каждой группе изменение от базового до конечного значения оценивалось с помощью теста хи-квадрат Макнамара. Различие частоты приливов между группами оценивалось с помощью теста хи-квадрат. При этом, для случаев со значимым статистическим отличием базовой частоты приливов между двумя группами, выполнялись стратифицированный анализ, полиномиальная логистическая регрессия и другие методы многомерного анализа.
Для выявления величин изменений других параметров от их базовых значений в каждой из групп, в зависимости от характера данных, использовался парный t-тест или тест хи-квадрат Макнамара. Для выявления различий между группами использовались t-тест Стьюдента, тест хи-квадрат для сравнения частот и т. д.
Для анализа частоты неблагоприятных побочных реакций, включая реакции, отклоняющиеся от нормы, и относительного количества пациентов, которые испытывали неблагоприятные побочные реакции более одного раза, были рассчитаны 95% доверительные интервалы и проведено сравнение показателей основной и контрольной группы с использованием теста хи-квадрат Мантеля-Хензеля для скорректированных данных об эффектах раздельно для каждой больницы или точного теста Фишера.
При проведении статистического анализа использовалась система SAS (версия 9.12, компания SAS Inc., Кэри, США), статистически значимым считалось значение p<0,05.
Результаты
Для исследования было отобрано 169 пациенток, из них 89 пациенток были включены в основную группу и 80 – в контрольную. Среди них 5 пациенток не соответствовали критериям отбора субъектов исследования и 10 пациенток прервали свое участие до завершения исследования. Причинами были аномальные реакции (2 пациентки), нарушение правил (3 пациентки), пропуск визита (1 пациентка), прием препаратов или употребление продуктов питания, запрещённых в исследовании (1 пациентка), прекращение участия по просьбе пациентки по причинам иным, чем неблагоприятные побочные реакции (1 пациентка), нарушение протокола исследования (1 пациентка), прочие причины (1 пациентка). Количество участниц, дошедших до конца исследования, составило 154, из них 82 в основной группе и 72 – в контрольной (рис. 1). В заключение был проведен анализ результатов исследования исходя из распределения по группам на этапе рандомизации. Среди всех участниц, распределённых случайным образом между основной и контрольной группами, субъектами данного анализа были все пациентки, которым экспериментальный препарат был введён хотя бы однократно и чьи данные по оцениваемым параметрам эффективности были доступны, по крайней мере, по состоянию после первого визита.
Общая характеристика участниц исследования
Значимые различия по возрасту, росту, весу, артериальному давлению, частоте пульса между контрольной и основной группами не были обнаружены, средние значения температуры тела для контрольной и основной групп составили 36,5±0,4°C и 36,3±0,3°C, соответственно; контрольная группа в среднем была несколько выше (Р=0,015). По всем показателям анализа крови и мочи различия между группами не были установлены. Базовое значение ФСГ в двух группах не обнаружило отличий, в то же время уровень Е2 в основной группе был выше (Р=0,023), он составил 10,7±2,8 пг/мл против 9,9±2,5 пг/мл в контрольной группе. Базовые значения индекса Куппермана в контрольной и основной группах составили, соответственно, 30,8±6,6 и 30,3±7,2, различия не были обнаружены (таблица 1).
Показатель снижения индекса Куппермана
К концу исследования (через 2 недели) индекс Куппермана, который в основной и контрольной группах до начала исследования не различался, в основной группе составил 16,9±9,3, а в контрольной – 23,8±8,3. Данное различие оказалось статистически значимым (P<0,001) (рис. 2). Величины изменений индекса Куппермана от базовых значений для двух групп также различались. Величина изменения индекса Куппермана показывает его изменение от базовых значений (до начала исследования) к значениям индекса в конце исследования (через 2 недели). Данная величина выявила снижение индекса на 14,0±9,4 в основной группе и на 7,6±5,7 – в контрольной; различия были статистически значимыми (Р<0,001). Показатель снижения, определяемый как изменение индекса делённое на его величину до начала исследования, был равен 45,0±25,9 в основной группе и 24,8± 18,4 – в контрольной. В основной группе снижение оказалось большим, чем в контрольной (Р<0,001) (таблица 2). После коррекции различий между исследовательскими центрами по температуре тела и уровню эстрадиола, для которых были обнаружены различия при определении базовых уровней, как различия между основной и контрольной группами как по абсолютной величине изменения индекса Куппермана, так и по показателю его снижения остались статистически значимо (Р<0,001) выше в основной группе (данные не приводятся).
Эстрадиол (Е2) и ФСГ
После завершения исследования в контрольной группе был измерен уровень ФСГ, среднее значение которого оказалось равным 68,3±23,6 мЕд/мл. Таким образом, зафиксировано существенное снижение (Р<0,001), однако в основной группе не было обнаружено статистически значимого снижения. Эстрадиол показал статистически значимое увеличение в обоих группах (таблица 3). Анализ изменений уровня эстрадиола и ФСГ показал, что как по абсолютной, так и по относительной величине изменений данных показателей не было обнаружено статистически значимых различий между основной и контрольной группами (таблица 4).
Приливы
В отношении симптома приливов анализировалось изменение их частоты в основной и контрольной группах от базовых значений до начала исследования к его завершению (через 2 недели). Для дневных приливов удельный вес пациенток, у которых данный симптом отсутствовал до начала исследования составлял в контрольной группе 1,33%, а после его завершения – 10,67%. Таким образом, было обнаружено статистически значимое увеличение данного показателя (Р=0,0196). В основной группе, соответственно, удельный вес составил 1,1% до начала исследования и 21,4% – после завершения, увеличение показателя было статистически значимым (Р<0,001). По результатам сравнения частоты приливов после завершения исследования различия в двух группах не оказались статистически значимыми, тем не менее, для основной группы установлена тенденция, что удельный вес пациенток без увеличения частоты данного симптома был несколько выше (Р=0,067). Что касается частоты ночных приливов в двух группах, аналогичным образом, были обнаружены существенные изменения от базовых значений к концу исследования, однако различия между группами не были обнаружены (данные не приводятся).
Что касается удельного веса пациенток с полным отсутствием данного симптома, то в контрольной группе он изменился от 0% до начала исследования к 2,6% после его завершения, однако данное изменение не являлось статистически значимым, в то время как в основной группе данный показатель вырос с 3,4% до 21,2% и данный рост был статистически значим (P<0,001) (таблица 5).
|
Из за большого объема этот материал размещен на нескольких страницах:
1 2 3 4 |
