Структура и свойства ароматических и жирноароматических азометинов (стр. 3 )

5. Предсказание мишень-специфичной активности азометинов и вторичных аминов

Для прогнозирования эффективности образования нековалентных комплексов между низкомолекулярными органическими соединениями (в нашем случае азометинами и вторичными аминами на их основе) и белковыми макромолекулами (биомишенями) [49-51] был использован классификационный вариант модели количественной связи между структурой и свойствами (КССС). В каждом из случаев речь идет о специфических белковых рецепторах и ферментах, являющихся фармацевтически значимыми биологическими мишенями. КССС-моделирование состоит из следующих принципиальных стадий: а) подготовка модельного эксперимента; б) построение КССС-модели; в) тестирование или валидация (от англ. validation – подтверждение) построенной модели.

модельный эксперимент обычно включает в себя один из наиболее важных этапов – сбор и обработка исходной базы данных, что в свою очередь приводит к получению качественной обучающей выборки. В качестве обучающей выборки были использованы лекарственные соединения из базы данных Prous Integrity Database. Выборка состояла из 17000 органических соединений с экспериментально установленной и подтвержденной мишень-специфичной активностью. В обучающую выборку вошли лекарственные соединения, обладающие активностью по отношению к различным группам биологических мишеней, например тирозиновым киназам, рецепторам, связанным с G-белками, ядерным рецепторам, ВИЧ-интегразе, ДНК-топоизомеразе, каспазным и киназным ферментам, хемокиновым рецепторам, липоксигеназам и т. д. (всего в пределах обучающей выборки насчитывалось более 210 уникальных типов биологических мишеней). Высокое структурное разнообразие соединений обучающей выборки позволяет говорить, что результаты КССС-моделирования не будут искажены преобладанием некоторых хемотипов.  соединений.

На втором этапе подготовки центрального эксперимента по созданию КССС-модели разнообразные молекулярные дескрипторы должны быть рассчитаны и проанализированы, также следует определить минимальный набор ключевых дескрипторов, наиболее адекватно описывающих обучающую выборку. Используемая программа ИПК-1 (SmartMining), являющаяся разработкой исследователей ИФАВ [], способна рассчитывать более 100 уникальных молекулярных дескрипторов, включая количество доноров и акцепторов водородной связи, логарифм растворимости соединений в системе октанол/вода, множество топологических и электротопологических индексов, а также некоторые квази-3D-дескрипторы. Компьютерное моделирование осуществлялось на базе передовых высокоэффективных нейросетевых алгоритмов (самоорганизующиеся карты Кохонена, а так же классические нейронные сети обратного распространения ошибки).

В тестируемую выборку вошли соединения (35 структур), принадлежащих центральному хемотипу (схема 6).

Схема 6

Структуры тестируемых соединений.

I – жирноароматические азометины;

II – жирноароматические вторичные амины;

III – ароматические азометины

Для оценки профиля мишень-специфичной активности соединений из тестируемой выборки были использованы закономерности размещения различных лекарственных субстанций на карте Кохонена. Методология профилирования подробно описана в работе [50]. Тестируемое соединение классифицировалось как принадлежащее к уникальному классу(ам) физиологически активных лекарственных субстанций, если оно попадало в точку (узел) на карте, в которой преобладают агенты с конкретной мишень-специфичной активностью из обучающей выборки. Были проанализированы соответствующие карты Кохонена, отражающие распределение структур из тестируемой выборки на фоне различной мишень-специфичной активности. По результатам анализа, удалось показать, что большинство соединений из тестируемой выборки занимают близкие местоположения на карте. Поочередное «проявление» мишень-специфичных областей, обнаруженных по результатам обучения алгоритма Кохонена, выявило несколько наиболее значимых активностей, которые можно отнести к соединениям из виртуальной библиотеки. Так, жирноароматические азометины проявляют активность как ингибиторы рецепторов ацетилхолина (5 соединений) и ингибиторы бета-адренорецепторов (4 соединения) (табл.4, I). Вторичные жирноароматические амины, полученные гидрированием указанных жирноароматических азометинов, также активны как ингибиторы бета-адренорецепторов (3 соединения) (табл.4, I). В то же время, они не активны  как ингибиторы рецепторов ацетилхолина, но могут быть использованы как блокаторы калиевых каналов (3 соединения) и ингибиторы обратной транскриптазы (3 соединения) (табл.4, II). Для ароматических азометинов был предсказан ряд специфических активностей, представленных в табл. 5, среди которых можно выделить следующие: антагонисты ГАМК рецепторов (10 соединений), ингибиторы липоксигеназ (10 соединений), ингибиторы циклооксигеназ (ЦОГ) (10 соединений), ингибиторы ацил-КоА-холестерин ацилтрансфераза (АХАТ) (5 соединений), антагонисты каннабиноидных рецепторов (5 соединений), антагонисты эстрогеновых рецепторов (7 соединений), блокаторы кальциевых каналов (7 соединений). В других тестовых системах активность соединений хемотипов I-III либо не значительна, либо равна нулю.

Таблица 4.

Репрезентативный профиль мишень-специфичной активности тестируемых соединений (соединения I и II)

Соединение	Ингибиторы рецепторов ацетилхолина	Ингибиторы бета-адренорецепторов	Ингибиторы МАО	Антагонисты НМДА-рецепторов	Блокаторы калиевых каналов	Ингибиторы обратной транскриптазы	Антагонисты рецепторов гистамина	Антагонисты рецепторов обратного захвата серотонина	Антагонисты никотиновых рецепторов	Антагонисты рецепторов прогестерона	Антагонисты альдозоредуктазы	Ингибиторы тирозинкиназ	Антагонисты серотониновых рецепторов
I	5	4	1	1	0	0	1	0	1	0	0	0	0
II	1	3	1	1	3	3	0	1	0	1	1	1	1

Таблица 5.

Репрезентативный профиль мишень-специфичной активности тестируемых соединений (соединения III)

соединение	антагонисты ГАМК рецепторов	ингибиторы липоксигеназ	ингибиторы циклооксигеназ (ЦОГ)	ингибиторы ацил-КоА-холестерин ацилтрансфераза (АХАТ)	антагонисты каннабиноидных рецепторов	антагонисты эстрогеновых рецепторов	антагонисты кальциевых каналов	антагонисты сигма рецептора	антагонисты гистаминовых рецепторов
III	10	10	10	5	5	7	7	1	1

Таким образом, именно эти биологические мишени следует рассматривать в числе наиболее приоритетных при планировании биологического тестирования.

Заключение

На сегодняшний день постоянный интерес исследователей к азометинам обусловлен широким спектром проявляемых свойств. Применение различных теоретических (квантово-химических расчетов, моделирования молекулярной динамики, виртуального скрининга) и экспериментальных методов исследования являются своего рода гарантом успешного изучения данного класса соединений.

Благодарности

Работа проведена при финансовой поддержке проекта Министерства образования и науки РФ «Развитие фундаментальных научных исследований в области создания функциональных наноматериалов в УНК «Химическая физика» Ивановского госуниверситета и ИПХФ РАН» (РНП 2.2.1.1/11465).

Литература

[1] Дж. Тэннет Амины, нитрилы, нитроны и изоцианиды. В кн.: Общая органическая химия. М.: Химия, 1982. Т.3. С.376-711.

[2] Ворожцов синтеза промежуточных продуктов и красителей. М.: Госхимиздат, 1950, 230 с.

[3] Блох ускорители вулканизации. Л.:Химия, 1972, 559 с.

[4] Schunk W., Marman C., Klouking H-R., Songman S. GAK. Kautschuk, Fasern, Kunststoffe. 1990.V.43. №11. P.617-618.

[5] Кужаров трибохимия избирательного переноса: Дис. … д-ра техн. наук. – Ростов н/Д.: РИСХМ, 1991. 142 с.

[6] Сонин в физику жидких кристаллов. М.: Наука. Главная редакция физико-математической литературы, 1983. – 320 с.

[7] Шибаев кристаллы или загадочные жидкости. Соросовский образовательный журнал. №11. 1995. С.37-46.

[8] , , Решетова лиганды на основе б-аминокислот. I. Синтез полидентатных лигандов на основе 2,5-диформилпиррола. ЖОрХ. 2007. Т. 43. Вып. 6. С. 858-862.

[9] Xu L., Qi X., Kim S.-J. Synthesis and crystal structure of a second polymorph of N, N’-bis(salicylidene)-3,5,3’,5’-tetramethyl-biphenyl-4,4’-diamine. Ж. структ. химии. 2006. Т. 47, № 5. С. 999-1002.

[10]. Xu L., Mironov Yu. V., Qi X., Kim S.-J. A new Co (II) complex with N, O-donor Schiff base: synthesis structure and characterization. Ж. структ. химии. 2006. Т. 47, № 5. С. 1003-1006.

[11] Машковский средства. 12-е изд. перераб. и доп. М.: Медицина, 1993. 688 с.

[12] , , Quantum chemical calculation of series of aliphatic aldehydes, benzylamine and azomethynes on their base // Вестник ИвГУ. Серия "Биология. Химия. Физика. Математика". 2002. вып.3. С. 37-41.

[13] , , Клюев -химические параметры строения молекул некоторых азометинов. Сборник трудов II школы –семинара «Квантово-химические расчеты: структура и реакционная способность органических и неорганических молекул», Иваново 2005г., С.53-68.