Лаборатория drug-design’а Летней Школы по Молекулярной и Теоретической Биологии - 2012 Резюме

Лаборатория drug-design’а

Летней Школы по Молекулярной и Теоретической Биологии - 2012

Резюме

Цель проекта - дать школьникам представление о современных рациональных подходах к созданию лекарственных препаратов. Предполагалось, что в лаборатории будут обсуждены и пройдены теоретические этапы разработки лекарства - на примере подбора (моделирования) низкомолекулярных веществ, регулирующих активность конкретных терапевтически актуальных белков-мишеней.

Старшими сотрудниками лаборатории были Пётр Власов (CRG, Барселона, Испания) и Полина Шичкова (МФТИ, Москва). Младшими сотрудниками лаборатории стало девять школьников. Как показал опыт последующей работы, для сугубо теоретического проекта такое соотношение старших и младших вполне нормально.

Некоторым дополнительным экспериментом стало участие в работе лаборатории ещё двух школьников из Пущино – формально не проходящих возрастной барьер участия в Школе. Они вполне нормально вписались в общий лабораторный процесс – но в будущем, видимо, лучше формировать состав участников всех лабораторий при равных условиях для всех, и не делать исключений по географическому признаку.

Образовательный процесс

Весьма успешным показался опыт ведения совместных теоретических лекций с другой лабораторией - «Моделирования белков», руководимой Дмитрием Иванковым (тоже теоретической). Заранее предполагалось, что понимание физики белковых молекул, их взаимодействий друг с другом и с малыми лигандами, и моделирование подобных процессов требует некоторого единого базиса знаний. Потому две наши лаборатории объединили теоретические профильные курсы, с поочерёдным чтением соответствующих лекций старшими сотрудниками для объединённой аудитории младших сотрудников. Хочется надеяться, что этот эксперимент сказался положительно на качестве «усвоения материала». Вот главные темы, которые были освещены в теоретических лекциях:

общие принципы структурной организации белков. Физика сворачивания белка, разнообразие структур и функций белков. Регуляция  этого разнообразия на генетическом уровне, предсказание структур и функций белков, меж-белковые и белок-лигандные взаимодействия. Моделирование этих взаимодействий

Мы старались дополнять основной материал лекций некоторыми актуальными темами молекулярной биологии и генетики «вообще» - например, было рассказано о сплайсинге и РНК-интерференции.

Исследовательский процесс

Коллективом лаборатории были выбраны и изучены несколько актуальных белков-мишеней, лиганды которых могли бы стать прототипами терапевтически важных веществ. Работа в лаборатории состояла из нескольких блоков:

анализ структур и функций белков-мишеней создание большой выборки веществ-кандидатов, моделирование их заимодействий с белками-мишенями выбор наиболее перспективных веществ – потенциальных лигандов.

Важно, что белки были выбраны после консультаций со старшими коллегами по Школе, специалистами в  соответствующих областях  (Кондрашовым, Иванковым и Катанаевым), и соответствовали реальным актуальным задачам молекулярной биологии. Один набор мишеней относился к процессам развития нейродегенеративных заболеваний, другой - к регуляции жизненного цикла опухолевых клеток (Рис. 1). Заранее предполагалось, что - в случае получения перспективых теоретических результатов - возможно экспериментальное тестирование  наиболее интересных веществ.

Рис.1. Структура комплекса белков xWNT-8 и Frizzled, играющих важную роль в развитии опухолевых клеток - и являвшихся «мишенями» для подбора лигандов.

Итогом работы лаборатории стало несколько «рубежей», взятых младшими сотрудниками:

каждый из них получил опыт работы с полноценным современным пакетом моделирования белок-лигандных взаимодействий, дополнительный опыт был получен в использовании разнообразных Интернет-ресурсов современной биологии – от публикационных ресурсов до баз данных по структурам белков, малых молекул и лекарств, на примерах нескольких актуальных белковых мишеней, c помощью компьютерного моделирования были подобраны низкомолекулярные вещества – потенциальные лиганды этих белков (Рис. 2).

Рис.2. Результаты моделирования размещения вещества Sorafenib в сайтах белков xWNT-8 и Frizzled (показано несколько возможных позиции вещества).

Продолжение проекта

Уже после окончания Школы, проект продолжает своё развитие. Участники проекта нацелены на получение полноценных научных результатов и выпуск публикаций:

для набора лигандов – потенциальных регуляторов каскада WNT в опухолевых клетках (показавших наилучшие результаты в моделировании), благодаря  Владимиру Катанаеву начато экспериментальное тестирование. Из нескольких протестированных веществ одно уже показало активность. Потому принято решение о продолжении тестирования и закупке ещё нескольких веществ – потенциальных лигандов, Полина Шичкова выступила с докладом по проекту на конкурсе научно-исследовательских работ студентов и аспирантов 55-й научной конференции МФТИ - и заняла второе место.