H - 12: режимы иммуносупрессивной терапии
Прием диметилфумарата уменьшает выраженность нефротоксического действия ингибиторов кальциневрина
Takasu, Chie1; Vaziri, Nosratola D.2; Li, Shiri1; Robles, Lourdes1; Vo, Kelly1; Takasu, Mizuki1; Pham, Christine1; Liu, Shuman2; Farzaneh, Seyed H.2; Foster, Clarence E. 3rd1; Stamos, Michael J.1; Ichii, Hirohito1 Информация об авторах
1 Калифорнийский университет, кафедра хирургии, Ирвин, Калифорния.
2 Калифорнийский университет, кафедра терапии, Ирвин, Калифорния.
Адрес для корреспонденции: Hirohito Ichii, MD, PhD, Division of Transplant, Department of Surgery, University of California, Irvine, 333 City Boulevard West Suite 1205, Orange, CA 92868. (*****@***edu)
Журнал: Transplantation
Год: 2015 / Месяц: июнь
Том 99
Страницы: 1144–1150
doi: 10.1097/TP.0000000000000647
РЕЗЮМЕ
Обоснование исследования
Циклоспорин A (ЦсА) является иммуносупрессивным препаратом, который широко используется для профилактики реакций отторжения после трансплантации органов. Однако терапевтическое использование препарата ограничено за счет его нефротоксического действия, развитием которое частично опосредовано окислительным стрессом. Цель данного исследования состоит в изучении протективного эффекта диметилфумарата (ДМФ) в отношении нефротоксического действия ЦсА за счет активации системы антиоксидантной защиты.
Методы исследования
Самцам крыс линии Спрег-Доули в одной группе (n = 8), интраперитонеально вводили ЦсА 20 в дозе мг/кг в сутки, а в другой группе (n = 7) комбинировали введение ЦсА с пероральным приемом ДМФ в дозе 50 мг/кг в сутки в течение 28 дней. Исследовали функцию почек, проводили гистопатологическое исследование, определяли уровни малондиальдегида (МДА), миелопероксидазы и экспрессию антиоксидантных ферментов.
Результаты исследования
Одновременное назначение ДМФ уменьшало выраженность индуцированной ЦсА почечной дисфункции. Данный эффект ДМФ подтверждался значимым снижением в сыворотке крови уровней креатинина (ЦсА 0,79 ± 0,02 мг/дл по сравнению с ЦсА + ДМФ 0,62 ± 0,04 мг/дл, P = 0,001) и мочевины (ЦсА 66,9 ± 0,4 мг/дл по сравнению с ЦсА + ДМФ 53,3 ± 2,6 мг/дл, P < 0,0001), а также увеличением клиренса креатинина. ДМФ также вел к достоверному снижению уровня МДА в сыворотке крови и ткани почек, а также к уменьшению концентрации миелопероксидазы. На фоне приема ДМФ отмечалось достоверное увеличение экспрессии протеина НАД(Ф)H хинона оксидоредуктазы-1, главного клеточного антиоксидантного и детоксифицирующего фермента в почечной ткани.
Выводы
Прием ДМФ уменьшает выраженность нейротоксического действия ЦсА. Протективное действие ДМФ частично опосредуется за счет подавления окислительного стресса и воспалительной реакции и за счет увеличения мощности антиоксидантной защитной системы.
КОММЕНТАРИИ
Циклоспорин A (ЦсА) является важным иммуносупрессивным препаратом, который широко используется в трансплантологии и для лечения аутоиммунных заболеваний. Однако возможности назначения ЦсА часто ограничиваются в связи с выраженным нефротоксическим эффектом препарата.
Механизмы развития острого обратимого и хронического необратимого нефротоксического действия ЦсА недостаточно хорошо изучены, однако полагают, что они частично опосредованы усилением окислительного стресса и подавлением эндотелиальной продукции оксида азота.
Диметилфумарат (ДМФ) был недавно одобрен организацией Food and Drug Administration для лечения больных с рассеянным склерозом. Несмотря на то, что механизм действия ДМФ до конца не изучен, было показано, что ДМФ ингибирует продукцию провоспалительных цитокинов и сигнальный путь ядерного фактора транскрипции (NF)-кB за счет ингибирования его ядерной транслокации. Кроме того, ДМФ характеризуется уникальным профилем антиоксидантной активности. Уже более 20 ДМФ лет широко используется в странах Европы для лечения псориаза и псориатического артрита, являющихся хроническими воспалительными заболеваниями.
В данном исследовании авторы изучили вопрос, может ли ДМФ уменьшить выраженность нефротоксического действия ЦсА. Они использовали животную экспериментальную модель (крысы линии Спрег-Доули), и получили результаты, подтверждающие наличие нефропротективного эффекта ДМФ при приеме ЦсА.
Прием ДМФ способствовал поддержанию функции почек и оказывал протективный эффект в отношении нефротоксического действия ЦсА. Данные эффекты ДМФ были ассоциированы и возможно частично обусловлены уменьшением выраженности окислительного стресса.
Полученные результаты указывают, что ДМФ может рассматриваться в качестве перспективного средства для уменьшения выраженности нефротоксического действия ЦсА.
Жак ШАНАР (Jacques CHANARD)
Профессор нефрологии
