Тема: Клиническая фармакология антимикробных лекарственных средств (стр. 1 )

Министерство образования и науки РФ

Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение

высшего профессионального образования

Новгородский Государственный Университет имени Ярослава Мудрого

(НовГУ)

__________________________________________________

Кафедра внутренних болезней, неврологии и психиатрии

Методическая разработка

по клинической фармакологии для преподавателей

и студентов IV курса специальность 060108.65  "Фармация"

Тема: Клиническая фармакология антимикробных лекарственных средств

Составитель:

к. м.н., доцент

_____________________

Принята на заседании кафедры

зав. кафедрой  проф.

_____________________

«_____»_______2011 г.

2011

Великий Новгород

Цель занятия

Для преподавателя: сформировать навыки и умения по теме «Клиническая фармакология антимикробных лекарственных средств» необходимые провизору в профессиональной деятельности.

Для студента: ИЗУЧИТЬ фармакокинетику (ФК), фармакодинамику (ФД), взаимодейс­твие и побочное действие (ПД) основных групп антимикробных лекарствен­ных средств (ЛС); ОСВОИТЬ умения и навыки, необходимые провизору для участия и содействия в проведении (врачом) индивидуализированной раци­ональной антибактериальной фармакотерапии; ОЗНАКОМИТЬСЯ с методами контроля за эффективностью и безопасностью антибиотиков.

2. Основные вопросы темы

2.1. Общие принципы антибактериальной терапии

Микробиологические, фармакокинетические, клинические и фармакоэ­кономические аспекты применения:

2.2. Бета-лактамных антибиотиков.

2.3. Аминогликозидов, Гликопептидов, Линкосамидов.

2.4. Макролидов и Тетрациклинов.

2.5. Хинолонов, Сульфаниламидов, производных Нитроимидазола.

2.6. Антибиотиков других групп.

3. Вопросы контроля исходного уровня

Механизм действия, типичные черты фармакокинетики, широта клини­ческого применения, побочные эффекты:

3.1. Пенициллинов

3.2. Цефалоспоринов

3.3. Монобактамов и Карбапенемов

3.4. Линкосамидов

3.5. Аминогликозидов

3.6. Гликопептидов

3.7. Макролидов

3.8. Тетрациклинов, Фузидиевой кислоты и Амфениколов

3.9. Нефторированнных хинолонов и Оксихинолонов

3.10. Фторхинолонов

3.11. Сульфаниламидов и их комбинаций с Тремотопримом

3.12. Производных Нитроимидазола

3.13. Антибиотиков разных групп: Нитрофуранов, Рифампицинов, Фос­фомицина, Полипептидные антибиотиков, производных Хиноксалина, Фюза­фюнжина, и др.

4. Блок дополнительной информации

Антибактериальные средства (АС) относятся к этиотропным средствам, действие которых, в отличие от лекарственных средств других классов, направлено не на организм больного (макроорганизм), а на болезнетворный агент (микроорганизм). АС должны обладать селективной токсичностью, т. е. они должны быть активны по отношению к микробным клеткам и безвредны для клеток больного.

Классификация антибактериальных средств

А. По групповой принадлежности

Антибиотики: Пенициллины Цефалоспорины Комбинированные препараты Карбапенемы Монобактамы Аминогликозиды Тетрациклины Макролиды Линкозамиды Антибиотики пептидной структуры Сульфаниламиды Хинолоны Фторхинолоны Нитрофураны 8-Оксихинолоны Нитроимидазолы Производные хиноксалина

Б. По механизму действия

Бактерицидные препараты Ингибиторы синтеза клеточной стенки (бета-лактамные антибиотики: пенициллины, цефалоспорины и др.) Препараты, нарушающие проницаемость цитоплазматической мембраны (полимиксины и др.) Препараты, нарушающие проницаемость цитоплазматической мембраны, и ингибиторы синтеза нуклеиновых кислот и белка (аминогликозиды и др.) Бактериостатические препараты – ингибиторы синтеза нуклеиновых кислот и белка (макролиды, тетрациклины, линкомицин и др.).

Бета-лактамные антибиотики

Классификация

Пенициллины Природные: бензилпенициллин, феноксиметилпенициллин Полусинтетические Пенициллиназостабильные (метициллин, оксациллин) Аминопенициллины (ампициллин, амоксициллин) Карбоксипенициллины (карбенициллин, тикарциллин) Уреидопенициллины (азлоциллин, мезлоциллин, пиперациллин) Цефалоспорины

I поколение

Парентеральные (цефалотин, цефалоридин, цефазолин)

Оральные (цефалексин, цефадроксил, цефрадин)

II поколение

Парентеральные (цефуроксим, цефамандол, цефокситин*, цефотетан*, цефметазол*

Оральные (цефаклор, цефуроксим-аксетил)

III поколение

Парентеральные (цефотаксим, цефриаксон, цефодизим, цефтизоксим, цефоперазон**, цефпирамид**, цефтазидим**, моксалактам)

Оральные (цефиксим, цефподоксим, цефтибутен)

IV поколение

Парентеральные (цефпиром, цефипим)

III. Комбинированные препараты

Ампициллин/сульбактам Амоксициллин/клавулант Тикарциллин/клавулант Пиперациллин/тазобактам Цефоперазон/сульбактам

IV. Карбапенемы

Имипенем Меропенем

V. Монобактамы

Азтреонам

Примечание: *– препараты, обладающие выраженной антианаэробной активностью (цефамицины); **– препараты, обладающие выраженной активностью в отношении Р. aeruginosa и неферментирующих микроорганизмов.

Механизм действия бета-лактамных антибиотиков (БЛА) связан с наличием в их химической структуре бета-лактамного кольца. Мишенью БЛА в микробной клетке являются ферменты транс - и карбоксипептидазы (пенициллин-связывающие белки – ПСБ), участвующие в синтезе основного компонента наружной мембраны как грам (+), так и грам (–) микроорганизмов – пептидогликана. Пептидогликан представляет собой биологический полимер, состоящий из параллельных полисахаридных цепей. Эти цепи сшиваются между собой аминокислотными мостиками, которые образуются под действием ПСБ. В результате пептидогликановый каркас у микробной клетки приобретает жесткость. БЛА связывается с активным центром фермента и подавляет его функцию, в результате этого прекращается рост и наступает гибель микробной клетки.

Т. о., уровень активности каждого конкретного БЛА в отношении отдельных микроорганизмов определяется:

их афинностью (сродством) с ПСБ – чем ниже афинность, тем более высокие концентрации антибиотиков требуются для подавления фермента; способностью проникать через внешние структуры микроорганизма. У грам (+) микроорганизмов капсула и пептидогликан не являются существенной преградой для БЛА, а у грам (–) микроорганизмов липополисахаридный слой является для них непреодолимой преградой. Единственным путем для диффузии БЛА у грам (–) микроорганизмов служат пориновые каналы внешней мембраны, представляющие собой воронкообразные структуры белковой природы, по которым поступают питательные вещества внутрь бактериальной клетки; устойчивостью к действию ферментов бета-лактамазы, которые начинают вырабатывать микробы и гидролизуют антибиотики.

Наблюдаемая резистентность (устойчивость) к БЛА может быть:

природной - у микоплазм отсутствует мишень для действия БЛА – пептидогликан; приобретенной при: а) снижении афинности ПСБ к антибиотикам; б) снижении проницаемости внешних структур микроорганизма; в) появлении новых бета-лактамаз.

ПЕНИЦИЛЛИНЫ

Природные пенициллины

Являются препаратами выбора при лечении стрептококковой, пневмококковой, менингококковой и гонококковой инфекций. Однако, в последние годы для эмпирического лечения менингококковой и пневмококковой инфекций рекомендуется использовать цефалоспорины 3 поколения и макролиды. Оказывают бактерицидное действие; активны также в отношении стафилококков, коринебактерии дифтерии, анаэробных спорообразующих палочек, сибиреязвенных палочек.

Пенициллиназостабильные пенициллины

Уступают БП в антимикробной активности. Преимуществом является стабильность в отношении стафилококковых бета-лактамаз.

Показания. Считаются препаратами выбора при лечении доказанной или предполагаемой стафилококковой инфекции кожи и мягких тканей, костей и суставов, при эндокардите и абсцессе мозга.

Аминопенициллины

Ампициллин применяется парентерально и внутрь, но т. к. препарат плохо всасывается (биодоступность 20-40%), особенно после приема пищи, его предпочтительно назначать парентерально. Назначается через каждые 6 часов внутрь по 0,25-0,5 г; в/в по 150-200 мг/кг/сут.

Показания. Применяется при лечении острых неосложненных внебольничных инфекций дыхательных и мочевыводящих путей, а в комбинации с аминогликозидами при лечении энтерококкового эндокардита и сепсиса, менингококкового и листерийного менингита. Внутрь назначается при лечении бактериальной дизентерии. Природной устойчивостью к ампициллину обладают синегнойная палочка, клебсиеллы, серрации и индолположительные штаммы протея. Вторичная резистентность обнаруживается у многих штаммов кишечной палочки и сальмонелл.

Амоксициллин применяется только внутрь (биодоступность составляет 80-90%), прием пищи не влияет на его всасывание. Назначается каждые 8 часов по 0,25 г. Значительно реже ампициллина вызывает кишечный дисбактериоз и диарею.

Показания. Считается препаратом первого ряда в амбулаторной практике при лечении острых инфекций ЛОР-органов (синусит, средний отит), нижних дыхательных путей (острый бактериальный бронхит, внебольничная бактериальная пневмония), мочевыводящих путей (острый цистит, острый пиелонефрит, бессимптомная бактериурия), некоторых кишечных инфекций (брюшной тиф, сальмонеллез), а также при стоматологических вмешательствах для профилактики бактериального эндокардита. При дизентерии не эффективен.

Аминопенициллины нецелесообразно назначать для лечения хронических или госпитальных инфекций.

  Побочные эффекты аминопенициллинов: дисфункция ЖКТ, неаллергическая пятнисто-папулезная сыпь (особенно при одновременном лечении аллопуринолом), лихорадка, анафилаксия, преходящая лейкопения, очень редко интерстициальный нефрит.

Антисинегнойные пенициллины

Выделяют карбоксипенициллины (карбенициллин, тикарциллин) и уреидопенициллины (пиперациллин, азлоциллин, мезлоциллин). По действию на синегнойную палочку последние более активны.

Карбенициллин (Пиопен) – кислотонеустойчивый препарат, вводится в/м и в/в (медленно струйно или капельно) 4-6 раз в сутки по 1 г.

Пиперациллин – пенициллин, активный в отношении псевдомонад, синегнойной палочки. Назначают по 3-4 г в/в (инфузия 30 мин) каждые 4-6 ч (200-300 мг/кг/сут); максимальная доза 500 мг/кг/сут. При инфекциях мочевыводящих путей по 2 г каждые 6 ч. Эффективно сочетается с аминогликозидами и ципрофлоксацином.