C-01: Нефропатия IgA депозитов
H-01: Антитела и B-клеточная биология
И IgA нефропатия и алкогольный цирроз отличаются аномально гликозилированным IgA1 и растворимыми CD89-IgA и IgG-IgA комплексами: общими механизмами для различных заболеваний
Emilie Tissandiй1,2, Willy Morelle3,8, Laureline Berthelot1,2,8, Franзois Vrtovsnik1,2,4, Eric Daugas1,2,4, Francine Walker2,5, Didier Lebrec2,5,6, Jean-Marie Trawalй2,5,6, Claire Francoz2,5, Franзois Durand2,5,6, Ivan C Moura1,2, Valйrie Paradis2,5,7, Richard Moreau2,5,6 and Renato C Monteiro1,2
Kidney International (2011) 80, 1352–1363
Inserm U699, Paris, France Site Bichat, Facultй de Mйdecine, Universitй Paris Diderot, Paris, France Unitй Mixte de Recherche CNRS/USTL 8576, IFR 147, Universitй des Sciences et Technologies de Lille 1, Villeneuve d’Ascq, France Service de Nйphrologie, Hфpital Bichat-Claude Bernard, Paris, France Inserm U773, Centre de Recherche Biomйdicale Bichat-Beaujon CRB3, Paris, France Service de Hйpatologie, Hфpital Beaujon, Assistance Publique Hфpitaux de Paris, Clichy, France Service d’Anatomie-Pathologique, Hфpital Beaujon, Assistance Publique Hфpitaux de Paris, Clichy, France
Корреспонденция: Renato C. Monteiro, Inserm U699, 16, Rue Henri Huchard. F-75870 Paris 18, Paris, France. E-mail: renato. *****@***fr
РЕЗЮМЕ
При алкогольном циррозе возникают IgA аномалии, в том числе мезангиальные IgA депозиты с возможным развитием вторичной IgA нефропатии (IgAN). Так как о циркулирующих иммунных комплексах в случаях вторичной IgAN мало известно, мы проанализировали IgA-связанные параметры в сыворотке 32 больных как с компенсированным, так и с прогрессирующим алкогольным циррозом печени. Дефицит галактозы и снижение сиалилирования IgA1, а также увеличение количества аномально гликозилированного полимерного IgA1, были обнаружены в сыворотке больных с прогрессирующим алкогольным циррозом. Кроме того, аберрантная IgA1 формирует комплексы с IgG и растворимым CD89 в сыворотке крови больных с прогрессирующим алкогольным циррозом печени, аналогичные тем, которые формируются при первичной IgAN. IgA1 при циррозе печени, однако, имеет модифицированное N-гликозилирование, не присутствующее при первичной IgAN. У пациентов с алкогольным циррозом печени и IgAN, IgA депозиты были связаны со сверхэкспрессией CD71 в мезангиальных областях, указывая на то, что CD71 может быть вовлечен в образование депозитов. Несмотря на то, IgA1, присутствующийпри алкогольным циррозе более широко связан с мезангиальными клетками человека, чем контрольный IgA1, отличие от первичной IgAN состоит в том, что пролифераця мезангиальных клеток не вызывается. Таким образом, аномально гликозилированный IGA1 и растворимые CD89-IgA и IgA-IgG комплексы, особенности первичной IgAN, также присутствуют при алкогольном циррозе. Таким образом, заболевания различных происхождения, делят общие механизмы, что указывает на то, что общие факторы окружающей среды могут влиять на развитие IgAN.
Ключевые слова:
Алкогольный цирроз печени; гликозилирование; IgA; нефропатия; рецепторы
КОММЕНТАРИИ
Изменения метаболизма иммуноглобулина (Ig) при алкогольном циррозе (AC) были описаны уже три десятилетия назад. Это заболевание рассматривалось как IgA-ассоциированное расстройство. IgA дисфункции при AC, в основном, характеризуются повышением уровней сывороточных IgA, связанных с обеими формами IgA, полимерной и мономерной, и с гранулированно1 структурой депозитов IgA в тканях, преимущественно в клубочковом мезангиуме и реже в печеночных синусоидах и капиллярах кожи и тонкой кишки.
В некоторых случаях, явная вторичная IgA нефропатия (IgAN) может клинически наблюдаться с прогрессированием до почечной недостаточности, которая часто является проблемой для трансплантации печени, требуя совместного почечного аллотрансплантата.
Данное исследование проливает свет на патогенез нефропатии IgA депозитов.
В данном исследовании участвовали пациенты с алкогольноым циррозом печени, подтвержденным биопсией. Были исследованы 12 пациентов с компенсированным циррозом печени (8 мужчин и 4 женщины), 20 пациентов с поздними стадиями цирроза (14 мужчин и 6 женщин), и 20 здоровых добровольцев (8 мужчин и 12 женщин). В сыворотке AC пациентов, наблюдалось повышение обоих подклассов, IgA1 и IgA2. Секреторный IgA (SIgA), продукт, генерируемый эпителиальными клетками после трансцитоза димерного IgA и расщепления поли-Ig-рецептора, также был повышен в сыворотке пациентов с циррозом, но не наблюдался в тканях.
Были изучены факторы, участвующие в повышение уровней IgA в сыворотке больных циррозом печени. Они включают в себя увеличение синтеза IgA и нарушенный клиренсIgA и IgA-циркулирующих иммунных комплексов (IgA-CIC) в связи с нарушениями в экспрессии и гликозилировании CD89 (IgA Fc рецептор 1 типа или FcбRI) в моноцитах крови больных алкогольным циррозом.
Недавно было показано, что Toll-подобное рецептор-9 примирование В-клеток стоит за гиперуровнями IgA, наблюдаемыми в сыворотке пациентов с циррозом, указывая на то, что увеличение синтеза IgA может быть связано с бактериальной транслокацией и/или инфекцией.
Патогенетический механизм, лежащий в основе первичной IgAN, включает в себя иммунные комплексы и аномальное гликозилирование IgA1. Олигосахариды играют важную роль в структуре и функции иммуноглобулинов. Сахара необходимы для стабильности, устойчивости к протеазам, и четвертичной структуры иммуноглобулинов, а также для взаимодействия антител с другими молекулами.
В отличие от IgA2, IgA1 является наиболее гликозилированной формой, в основном за счет прикрепления О-связанных гликанов в их шарнирной области к остаткам серина или треонина. При первичной IgAN, отклонения IgA1 приводят к увеличению стимуляции остатков терминал N-ацетилгалактозамина (GalNAc) из-за отсутствия галактозы и остатков сиаловой кислоты. Это нарушение IgA1 гликозилирования генерирует нео эпитопы, которые выявляются по натурально появляющимся IgG и IgA антителам со специфичностью для анти-шарнирной области. Такие изменения индуцируют образование недо галактозилированных IgA1-IC, которые осаждаются в мезангиуме.
Выявление внутренних нарушений IgA у пациентов с АС имеет важное значение для понимания молекулярных механизмов, участвующих во вторичной IgAN с целью разработки новых методов лечения для предотвращения прогрессирования почечной недостаточности. Сравнение IgA нарушений у больных с алкогольным циррозом печени и больных с первичной IgAN должно выявить важнейшие характеристики, обычно общие для этих патологий, и, следовательно, важные для их возникновения и прогрессирования. Цель исследования заключалась в анализе гликозилирования IgA1, а также характеризации CIC компонентов у пациентов с алкогольным циррозом печени в зависимости от тяжести заболевания печени. Проводились дополнительные эксперименты по сравнению некоторых аспектов структурных изменений IgA1 при циррозе со вторичной IgAN и при первичной IgAN, особенно на предмет их способности связывать мезангиальные клетки и индуцировать клеточную пролиферацию.
У пациентов с прогрессирующим циррозом, дефектное О - и N-гликозилирование IgA1 и IgA1-содержащего CIC может играть важную роль в патогенезе вторичной IgAN. Пациенты с компенсированным циррозом демонстрируют менее заметные нарушения в О - и N-гликозилирования, указывая на то, что изменения структуры IgA1, начинаются в начале течения заболевания. Другие важные выводы данного исследования заключаются в наличии IgA-CD89 или IgG-IgA комплексов, даже на ранних стадиях цирроза.
Pr. Jacques CHANARD
Профессор нефрологии
