Технология лекарственных полимеров (стр. 5 )

2) клеточная деструкция;

3) бактериальная деструкция;

4) механодеструкция.

По источникам компонентов, участвующих в деструктивном процессе, биодеструкцию имплантата можно разделить на два типа: неклеточная и клеточная. К первому типу относится неферментативный гидролиз, т. е. гидролитическая деструкция в слабых электролитных растворах, которыми является тканевая жидкость или сыворотка. К клеточному типу разрушения относятся все остальные процессы, поскольку именно клетки являются основными источниками ферментов, перекиси водорода. Кроме того, клетки утилизируют продукты распада биоматериала, обладая фагоцитарной активностью. Механические нагрузки и в том и в другом случае усиливают эффект протекающих процессов.

Основные понятия, которые необходимо знать после изучения материала данной лекции: полимерлі нанобөлшектердің құрылысы, қасиеттері, медицинада және фармацияда қолданылуы

Вопросы для самоконтроля:

Полимерлі нанобөлшектектер фармацияда қолданылуын сипаттаныз Полимерлі нанобөлшектер дегеніміз не? Полимерлі нанобөлшектерінің қасиеттері?

Рекомендуемая литература:

1. Высокомолекулярные соединения: Учебник для вузов. М.: Академия, 2010, 368 с. С.4-18

2. , Физиологически активные полимеры. –М.: Химия, 1986. С. 5-11.

3. Полимеры в фармации / Под редакцией . – М.: Медицина, 1985. С. 7-10.

Лекция 15-18  – Физиологически активные полимеры

План лекции:

Собственная физиологическая активность водорастворимых полимеров Механизм действия ФАП Стратегия синтеза. Тактика синтеза. Реакции, применяемые в синтезе физиологически активных полимеров. 

Под собственной физиологической активностью полимеров понимают активность, которая связана с полимерным состоянием и не свойственна низкомолекулярным аналогам или мономерам. Механизмы проявления собственной физиоло­гической активности включают в себя физические эффекты, связанные с большой мас­сой, осмотическим давлением, конформационными перестройка­ми а также могут быть связаны с межмолекулярными взаимодействиями с биополимерами организма.

По проявляемой физиологической активности синтетические полимеры могут быть разделены на пять больших групп.

Нейтральные полимеры с неспецифической активностью Поликатионы Полианионы Синтетические аналоги нуклеиновых кислот. Полимеры с различными другими функциональными группами.

Возможны два основных механизма действия ФАП. В соответствии с первым из них ФАП на всех этапах действует как полимерное соединение и действующее  начало не выделяет. Такие полимеры иногда называют «истинными» ФАП, они напоминают ФАП с собственной активностью, но в отличие от последних низкомолекулярные аналоги этих ФАП тоже активны. Другой механизм действия ФАП «прививочного» типа заключается в том, что в тот или иной момент ФАП отщепляет действующее начало, которое оказывает эффект в низкомолекулярном виде. В этом случае полимер выполняет ряд вспомогательных функций, в основном — транспортных, повышая эффективность действия ФАВ.

Для ФАП суще­ствует две главных стратегии синтеза. Первая из них заклю­чается в создании полимерной цепи посредством (со)полимери­зации или (со)поликонденсации соответствующих мономеров, вторая состоит в химической модификации готовых полимер­ных молекул.

В соответствии с первой стратегией синтез ФАП начинается с получения соответствующих мономеров - виниловых, акриловых и аллиль­ных. Эти мономеры обычно получают введением не­насыщенных групп в молекулы ФАВ. Синтез ФАП из указанных мономеров обычно заклю­чается в радикальной полимеризации. Остаток ФАВ, который содержит различные функциональные группы, не должен участвовать в процессе полимеризации. Особенно нежелательна даже минимальная химиче­ская модификация остатка ФАВ в ходе полимеризации, кото­рая может привести к изменению ожидаемой физиологической активности полимера. Общая схема синтеза ФАП (со) полимеризацией приведена на рис. 1.

Рисунок 1. Схема синтеза ФАП со(полимеризацией)

Преимущества синтеза ФАП (со)полимеризацией: простота и уни­версальность этого метода для карбоцепных полимеров.

Основной вопрос тактики синтеза заключается в выборе опти­мальных способов образования связей полимера-носителя со «вставкой» (X) и «вставки» с ФАВ (X'). Существенным моментом тактики синтеза ФАП является выбор реакционной среды. Желательно проводить модификацию полимеров в растворе во избежание получения композиционного неоднородного ФАП. Растворитель должен обеспечивать наиболее развернутую конформацию модифицируемого полимера как до, так и после ре­акции. Растворитель не должен вызывать агрегацию полимера. Если полимер не растворим в применяемом раст­ворителе, то он должен в нем хорошо набухать, чтобы свести диффузионные ограничения к минимуму. Низкомолекулярные компоненты реакции в этом случае должны быть растворимы­ми.

Хорошая очистка синтезированных водорастворимых ФАП очень существенна для проявления физиологической активно­сти. Она включает два этапа. Первый из них заключается в освобождении полимера от низкомолекуляр­ных примесей: солей, исходных реагентов, продуктов реакции. Для этой цели используют переосаждение, диализ, ультрафиль­трацию и молекулярно-ситовую хроматографию. Второй этап очистки синтезированных ФАП заключается во фракционировании полимерных продуктов реакции по составу и М. Используемые на данном этапе методы в основном хроматографические.

Основ­ные требования к реакциям модификации: высокая эффективность; проведение реакции в условиях, не вызывающих существен­ной деструкции или сшивания полимера; сведение к минимуму побочных реакций, приводящих к вве­дению в полимер новых функциональных групп или к нежела­тельной модификации присоединяемого ФАВ; однозначность протекания реакции, приводящая к един­ственному типу связи ФАВ с полимером-носителем.

В физиологических условиях полимеры-носители должны быть химически инертны. Для присоединения ФАВ или ФАВ со «вставкой» к полимеру-носителю один из двух участников реакции приходится активировать — переводить в реакционно-способное, часто мало устойчивое соединение. Превращения ак­тивированных групп в большинстве случаев неоднозначны. По­мимо образования нужной химической связи они превращают­ся в исходные соединения и дают побочные продукты.

Для образования прочных связей X между полимером-носи­телем и ФАВ, ФАВ с «вставкой» или с «вставкой» обычно используют 0-, Н - или С-алкилирование. Более приемлемы эпоксиды, реагирующие в относитель­но мягких условиях и образующие дополнительную гидроксильную группу у б-углеродного атома:

Эпоксидные циклы входят в состав эпоксипропильных групп, которые присоединены к полимерам в виде простых или пространственно затрудненных сложных эфиров.

Наиболее популярный и самый мягкий метод образования гидролитически стабильных связей — восстановительное N-алкилирование. Оно состоит во взаимодействии альдегидов с пер­вичными аминами и последующем восстановлении, обычно борогидридами.

Ацилазиды (смешанные ангидриды карбоновой и азотистоводородной кислот) менее активны, чем эпоксиды. Способы их получения многостадийны, что приводит к образо­ванию различных функциональных групп из-за незавершенно­сти промежуточных реакций, а также из-за побочных реак­ций распада ацилазидных групп.

Основные понятия, которые необходимо знать после изучения материала данной лекции: Собственная физиологическая активность водорастворимых полимеров, механизм действия ФАП, стратегия синтеза, тактика синтеза, реакции, применяемые в синтезе физиологически активных полимеров. 

Вопросы для самоконтроля:

Что такое физиологически активные полимеры? На чем основано действие ФАП? Каков механизм действия ФАП?

Рекомендуемая литература:

1. Высокомолекулярные соединения: Учебник для вузов. М.: Академия, 2010, 368 с. С.4-18

2. , Физиологически активные полимеры. –М.: Химия, 1986. С. 5-11.

3. Полимеры в фармации / Под редакцией . – М.: Медицина, 1985. С. 7-10.

Лекция 19, 20  – Полимерные наночастицы

План лекции:

Полимерные наночастицы: структура, строение Области применения полимерных наночастиц в медицине

Наночастица (nanoparticle) – изолированный твёрдофазный объект размером 1–100 нм, имеющий отчётливо выраженные границы. По строению различают:

- простые наночастицы (состоящие из одного химического соединения, например, наночастицы оксида бора или серебра);

- сэндвич-наночастицы;

- многокомпонентные (многофункциональные) наночастицы для достав - ки лекарств.

Содержат внутреннее ядро, которое может быть твердым (напри - мер, квантовые точки), жидким (например, липосомы) или содержать препарат в типичном для него агрегатном состоянии.

Примеры применения наночастиц в медицине:

- наночастицы золота способны деспирализовать ДНК («unzipping» process). Данное направление исследований актуально с точки зрения понима - ния возможной токсичности наночастиц и упрощения техники манипуляции отдельными генами;

- золотые наночастицы используются в качестве носителя антиканцеро - генного препарата доксорубицина (doxorubicin, DOX; допущен к использова - нию FDA), связанного с молекулами ДНК. Одна золотая наночастица диамет - ром 15,5 нм способна связать до 100 молекул DOX.

Полимерные материалы обладают рядом преимуществ, определяющих эффективность их применения в технологиях доставки: биосовместимость, способность к биодеградации, функциональная совместимость. Типичными соединениями, которые представляют основу для создания полимерных наночастиц, являются полимолочная и полигликолевая кислоты, полиэтиленгликоль, поликапралактон и др., а также их различные сополимеры.