ЛГК на Юго-Востоке
(ЛГК ГБОУ Московский Химический Лицей 1303)
Изучение реакции восстановительного аминирования без внешнего источника водорода. Применение ее продуктов в асимметрическом синтезе, исследование их биологической и каталитической активности.
Исследовательская работа
Кандидат химических наук
(старший научный сотрудник)
Москва, 2017
Оглавление
1. Паспорт проектной работы стр 1
2.Введение стр 2-4
2.1 Литературный обзор стр 2
2.2 Цель работы стр 3-4
2.Основная часть: обсуждение результатов стр 4-9
2.1 Синтез и проверка фунгицидов стр 4-6
2.2 Синтез и проверка хиральных лигандов стр 7-9
2.3 Изучение прегруппировки стр 9
3. Выводы стр 9-10
4. Дальнейшие планы стр 10
5. Литература стр 11
6. Приложения (Экспериментальная часть) стр 11-18
Паспорт проектной работы
Название работы: Изучение реакции восстановительного аминирования без внешнего источника водорода. Применение ее продуктов в асимметрическом синтезе, исследование их биологической и каталитической активности.
Работу выполнила: , ученица 11ого класса ЛГК на Юго-Востоке.
Научный руководитель: Кандидат химических наук .
Цели и задачи: изучение нового метода одностадийного селективного образования одинарных C-N связей при помощи реакции восстановительного аминирования без внешнего источника водорода. Проверка ее продуктов на наличие каталитической и биологической активности для наглядного представления преимуществ данной реакции в синтезе катализаторов и биопрепаратов.
Результаты проекта: путем применения изучаемой реакции в синтезе потенциально биологически и каталитически активных веществ показан ряд ее преимуществ над традиционными методами. Также получен новый активный фунгицид, проявляющий активность, сравнимую с коммерчески доступными препаратами, а порой превосходящую их. Также получены два новых активных хиральных лиганда, проверенные в реакции Меервейна-Понндорфа-Верлея. Были получены хорошие результаты (достигнуто соотношение энантиомеров равное 81,5:18,5).
Основные этапы: декабрь 2015-сентябрь 2016 : синтез фунгицидов и их проверка, октябрь 2016-ноябрь2016 : синтез хиральных лигандов и их проверка, декабрь 2016-февраль 2017: изучение перегруппировки в пирролидин.
Техническое обеспечение проекта: ЯМР спектрометр Инеос РАН (Москва), масс-спектрометр и лабораторное оборудование ЛГК на Юго-Востоке (Лицей 1303, Москва), хиральный газовый хроматограф Korean Science Academy (Busan).
1.Введение
В современном мире одной из важнейших проблем является загрязнение окружающей среды токсичными отходами промышленных процессов. Одним их них является монооксид углерода - побочный продукт производства стали. Он ядовит и его утилизация необходима. Она может быть осуществлена посредством окисления монооксида углерода до углекислого газа, который гораздо менее токсичен и используется растениями для дыхания и регенерации кислорода.
Литературный обзорОкислить монооксид углерода до углекислого газа позволяет реакция сдвига водяного газа: CO + H2O CO2 + H2
У данного метода есть как преимущества, так и недостатки: он хорош тем, что продуктом данного синтез является водород, однако процесс требует наличия высокой температуры, повышенного давления.
Иной способ - прямое окисление монооксида углерода кислородом:
CO + Ѕ O2 = CO2
Недостаток данного метода заключается в том, что в роли окислителя выступает кислород, который для вышеуказанных нужд придется забрать из атмосферы.
Мы задались вопросом, можно ли использовать восстановительные свойства монооксида углерода в полезных целях и без затраты необходимых для жизни человека веществ (H2O, O2). Ответом на поставленный вопрос оказалось применение реакции восстановительного аминирования в присутствии монооксида углерода, которая изучается в данной работе. Упомянутая реакция позволяет осуществить одностадийное образование C-N связей, без образования промежуточного продукта: основания Шиффа, и последующего его восстановления, что является новым способом синтеза замещенных аминов.
В литературе описано множество способов синтеза аминов, ведь они, являясь биологически активными веществами, очень важны в медицине и биологии. Амины получают замещением галогенов аммиаком или амидами щелочных металлов по механизму SN2 (в случае алифатических галогенидов) или же по механизму SE2Ar или SNарин. (в случае ароматических галогенидов), восстановлением амидов, нитрильных и нитрогрупп (вышеперечисленными способами получают первичные амины). Далее проводят реакции с алкилгалогенидами или же спиртами в присутствии Al2O3, однако недостатком является неизбежное полиалкилирование.
Селективным способом получения вторичных аминов - это конденсация монозамещенных аминов с карбонильными соединениями с получением двойной C=N связи и ее последующим восстановлением. Этого можно избежать добавляя в реакционную смесь 1-1.2 эквивалента эфира Ганча, который является источником водорода:
Однако эфиры Ганча - реагенты дорогостоящие: 1 грамм вещества стоит около 100 евро.
Изучив уже описанные способы синтеза замещенных аминов и оценив их преимущества и недостатки, мы решили изучить иной способ одностадийного образование одинарных C-N связей.
Цель работыВ нашей работе мы исследуем каталитические процессы, в которых монооксид углерода, участвуя в реакциях восстановительного аминирования, окисляется до углекислого газа. Помимо утилизации токсичного отхода промышленности изучаемая реакция открывает ряд новых возможностей в органическом синтезе, которые были изучены в данной работе:
Во-первых, она является заменой традиционным двухстадийным методам образования одинарных C-N связей, а именно конденсации аминов с карбонильными соединениями и последующего восстановления промежуточных продуктов водородом, упрощая синтез и делая его одностадийным. Также не требуется внешний источник водорода, для получения которого нужна дополнительная энергия.
Во-вторых, в ходе изучаемой реакции сохраняются чувствительные к восстановлению функциональные группы, которые были бы восстановлены в ходе традиционного двухстадийного синтеза (напрмер: нитрогруппа, нитрильная группа и др.).
И в-третьих, становится возможным новый одностадийный метод синтеза различных замещенных пирролидинов:
С помощью изучаемой реакции восстановительного были
синтезированы потенциальные фунгициды: производные
((пара-нитробензил)окси)анилина с чувствительными к
восстановлении функциональными группами:
Также была выявлена зависимость их фунгицидной активности от положения окси-п-нитробензильного заместителя в бензольном кольце в сравнении с высокоэффективными противогрибковыми препаратами, такими как: флуконазол (рис 2а), клотримазол (рис 2б), триадимефон (рис 2в).
Рисунок 2а Рисунок 2б Рисунок 2в
Для синтеза была выбрана следующая схема:
Полученные амины были очищены с помощью колоночной хроматографии, охарактеризованы с помощью ЯМР, масс-спекрометрического и хроматографического анализов. Позже их фунгицидная активность была проверена на биологических тестах, результаты которых представлены в следующих графиках:
(1)
Реакция восстановительного аминирования применялась для синтеза веществ, потенциально обладающих не только биологической активностью, но и каталитической. Были получены следующие продукты (рис 3а, 3б):
рис 3а рис 3б рис 3в
Многие производные циклогексилдиамина используются как хиральные лиганды, например производные лиганда Салэна3 (Salen ligand) (рис 3в), который используется в гомогенном катализе, а именно в реакции ассиметрического эпоксидирования алкенов. Насыщенные аналоги лиганда Салэна обычно синтезируется в 2 стадии: первая-реакция конденсации карбонильного соединения с амином, вторая-восстановление боргидридом натрия в метаноле (схема 1).
Однако с помощью реакции восстановительного аминирования данные лиганды можно получить в одну стадию, без дополнительного источника водорода. Данный метод синтеза был использован ранее, диамины были получены из их солей под действием соответствующих альдегидов в присутствии монооксида углерода, ацетата родия (1 мольный процент) и поташа (схема 2). Схема 2
В ранее проделанных работах была проверена каталитическая активность (1R,2R)-N1,N2-бис(4-метоксибензил)циклогексан-1,2-диамина и (1R,2R)-N1,N2-бис(пиридин-2-илметил)циклогексан-1,2-диамина в реакции альдольной конденсации для получения альфа-гидрокси-гама-кетоэфиров1. Мы же использовали их в качестве хиральных лигандов в реакции Меервейна-Понндорфа-Верлея (схема 3) уже синтезированный (4-метоксибензил)циклогексилдиамин и полученный традиционным методом бис(пиридин-2-илметил)циклогексилдиамин. Определение соотношение энантиомеров в реакционной смеси было осуществлено с помощью хиральной газовой хроматографии (Chiral Gas Chromatorgaphy).
Схема 3
Условия | Выход | er |
| 15% t-BuOK, 1% Ru3(CO)12, лиганд 2 (5%) , t℃ | 1.3 | 56.5:43.5 |
| 15% KOH, 1% Ru3(CO)12, лиганд 2 (5%), t℃ | 20 | 51.5:48.5 |
| 15% KOH, 1% Ru3(CO)12, лиганд 1 (5%) , t℃ | 97 | 75:25 |
| 15% KOH, 3% Ru3(CO)12, лиганд 1 (15%), 40℃ | 4 | 81.5:18.5 |
(1R,2R)-N1,N2-бис(пиридин-2-илметил)циклогексан-1,2-диамина показал сходные с предыдущими опытами результаты, соотношение энантиомеров не превысило 56.5:43.5. Однако в присутствии (1R,2R)-N1,N2-бис(4-метоксибензил)циклогексан-1,2-диамина, додекакарбонила рутения III и гидрокисда калия при температуре равной 40℃ удалось достигнуть соотношения энантиомеров 81.5:18.5 (важно заметить, что температура в остальных реакциях гораздо выше-около 120-150 градусов, реакции проводились при кипячении). Это означает, что в данных условия возможно селективно получить один изомера хирального продукта, и лиганд-2 также можно тестировать и в других реакциях, катализируемых додекакарбонилом рутения III.
2.3 Изучение перегруппировки
Было замечено, что если в изучаемой реакции восстановительного аминирования в качестве карбонильного реагента используется метилциклопропилкетон, то наблюдается следующая перегруппировка:
Механизм перегруппировки пока неизвестен. Было решено произвести оптимизацию реакции, ведь тогда появится возможность с помощью изучаемой реакции в зависимости от надобности получать как продукты обычного восстановительного аминирования, так и азоциклические соединения. Варьируя температуру, количество мольных процентов катализатора и растворители мы попыталсиь найти оптимальные условия для данной реакции, определяя выхода продуктов по результатам ЯМР-анализа.
Реакция была проведена между п-анизидином и метилциклопропилкетоном :
После долгой оптимизации условий реакции лучшие условия для перегруппировки были найдены: 4 % каталиазтора, этано, 110 ℃, 30 бар CO, 24 часа с выходом 73%. В предыдущих работах были оптимизированы условия реакции восстановительного аминирования (получение продукта без перегруппировки)2. Теперь возможно получить оба продукта в зависимости от надобности в высокими выходами.
Выводы:
С помощью реакции восстановительного аминирования в присутствии монооксида углерода были синтезированы вещества, (п-нитробензил(окси))анилины, которые могут эффективно бороться с грибковыми заболеваниями растений, вызываемыми такими видами патогенных грибков как Rhizoctonia solani, Fusarium oxysporum и др, которые являются причиной весьма большой потери урожая у фермеров многих стран. Была исследована зависимость фунгицидной активности этих веществ от положения заместителей в бензольном кольце и было выявлено оптимальное: пара-положение окси-п-нитробензила.
Также была изучена активность синтезированных с помощью изучаемой реакции диаминов в качестве хиральных лигандов. (1R,2R)-N1,N2-бис(4-метоксибензил)циклогексан-1,2-диамин показал хорошие результаты в реакции Меервейна-Понндорфа-Верлея: удалось достигнуть соотношения энантиомеров, равного 81,5:18,5.
Была оптимизирована реакция получения N-((п-метокси)фенил)2-метил-пирролидина в изучаемой реакции, были подобраны оптимальные условия для наибольшего выхода продукта перегруппировки.
Дальнейшие планы:
Выявить зависимость фунгицидной активности от положения нитро-группы в бензольном кольце (п-нитробензил(окси))анилинов, а также ее замена на другие функциональные группы.
Тестирование активности (1R,2R)-N1,N2-бис(4-метоксибензил)циклогексан-1,2-диамина в реакциях, катализируемых рутением и другими переходными металлами.
Проверка возможности перегруппировки в различных субстратах и оптимизация реакции.
Литература:
«Synthesis of N, N’-alkylated cyclohexane diamines and their application as assymetric ligands and organocatalysts for the synthesis of alcohols.» (A. Tsygankov, Man-Seog C., A. Samoylova, Seongyeon K., Y. Kreschenova, Suhyeon K., Euijin S., Jinho O., T. Strelkova, V. Kolesov, S. Semenov, I. Fedyanin, D. Chusov, Synlett, 2016 D. Chusov «Reductive amination without an external hydrogen source», Angew. Chem. Int. Ed. Engl., 2014, 53(20): 5199-5201. Производные лигнада Салена в ассиметрическом синтезе:Mike Brochu «Mechanism and application of Salen ligands in Asymmetric catalysis», MacMillan Group Meeting, 2003.
Примеры аминов в роли фунгицидов: Hernбndez, A., Herrera-Palau, R., Madroсal, J. M., Albi, T., Lуpez-Lluch, G., Perez-Castiсeira, J. R. « A. Vacuolar H+-Pyrophosphatase AVP1 is Involved in Amine Fungicide Tolerance in Arabidopsis thaliana and Provides Tridemorph Resistance in Yeast.», Frontiers in Plant Science, 2016, 7, 85.Приложения
Экспериментальная часть.
Синтез мета-((пара-нитробензил)окси)анилина
N-Бок-3-аминофенол
3-аминофенол (4,14 г, 38ммоль) растворили в метаноле (41 мл) , 4,2 г триэтиламина (41,6 ммоль, 5,8 мл) и 10,00 г ди-трет-бутил дикарбоната (46 ммоль, 1,1 экв.) С магнитной мешалкой оставили перемешиваться на неделю. Контроль реакции проводили методом ТСХ. Темно-коричневый маслянистый продукт экстрагировали дихлорметаном. Органическую часть осушили над сульфатом натрия и удалили растворитель на роторном испарителе при пониженном давлении, получив светло-оранжевый маслянистый продукт.
Выход: 8,55 г (99 %)
Rf продукта 0,3 ( гексан:этилацетат 4:1 ).
1H ЯМР (400 MГц, CDCl3).10 (т, J = 8.1 Гц, 1H), 7.075-7.02 (уш с, 1H), 6.76 (д, J = 8.0 Гц, 1H), 6.52 (д, J = 8.0 Гц, 2H), 6.28 (уш с, J = 15.4 Гц, 1H), 1.51 (с, 9H).
Мета-(пара-нитробензил(окси))N-Бок-3-аминофенол
4,9г N-Бок-3-аминофенола (23,4 ммоль) и 4,7 г пара-нитробензилбромид (23,4 ммоль) растворили в 55 мл ацетонитрила. Прокалили 6 г карбоната калия (47 ммоль, 2 экв) и добавили в смесь веществ. Оставили перемешиваться с магнитной мешалкой на неделю. Контроль реакции проводили методом ТСХ. Неорганический осадок отфильтровали, растворитель удалили на роторном испарителе при пониженном давлении. С помощью колоночной хроматографии выделили чистое кристаллическое вещество бежевого цвета (градиентное элюирование гексан:этилацетат 5:1-2:1).
Выход:5,1 г (63 %).
Rf продукта 0,28 ( гексан:этилацетат 4:1 ).
Температура плавления 171-173 °С.
1H ЯМР (400 MГц, CDCl3).24 (д, J = 8.6 Гц, 1H), 7.61 (д, J = 8.6 Гц, 1H), 7.33 (с, 1H), 7.18 (т, J = 8.0 Гц, 1H), 6.79 (д, J = 8.0 Гц, 1H), 6.64 (д, J = 8.2 Гц, 1H), 6.41-6.56 (уш с, 1H), 5.16 (с, 2H), 1.52 (с, 9H).
Мета-((пара-нитробензил)окси)анилин
0,48 г (пара-нитробензил(окси))N-Бок-3-аминофенола (1,345 ммоль) растворили в 6 мл дихлорметана, добавили 1,79 г (1,2 мл, 16 ммоль ) трифторуксусной кислоты при постоянном перемешивании. Оставили реакцию на неделю. Растворитель удалили на роторном испарителе при пониженном давлении и обработали насыщенным раствором карбоната калия. Продукт 3 раза экстрагировали этилацетатом. Объединенную органическую часть осушили сульфатом натрия, удалили растворитель и очистили с помощью колоночной хроматографии (элюэнт гексан:этилацетат 1:1).
Выход:59 % (0,2 г)
Rf продукта 0,33 ( гексан:этилацетат 3:1 )
Температура плавления 121-122 °С.
1H ЯМР (200 MГц, ).24 (д, J = 8.8 Гц, 2 H), 7.59 (д, J = 8.8 Гц, 2 H), 7.05 (т, J = 7.6 Гц, 1 H), 6,38-6,33(м, 2H), 6.32 (c, 1 H), 5.13 (с, 2 H), 3.75-3.50 (уш с, 2 H).
Реакция мета-((пара-нитробензил)окси) анилина с
4-цианобензальдегидом
Реакция была проведена в автоклаве между в присутствии оксида углерода (II) и хлорида рутения (III) в ИНЭОС РАН. Автоклав продувают 3 раза 10 бар СО, потом закачивают 30 бар СО, помещают автоклав в предварительно нагретую баню.
Выход: 93 %
Синтез орто-(пара-нитробензил)окси))анилина
N-Бок-2-аминофенол
2-аминофенол (0,5 г, 4,6 ммоль) растворили в метаноле (5 мл) , добавили 0,51 г триэтиламина (5 ммоль) и 1,2 г ди-трет-бутил дикарбоната (5,5 ммоль,1,1 экв.). С магнитной мешалкой оставили перемешиваться на неделю. Контроль реакции проводили методом ТСХ. Темно-коричневый маслянистый продукт экстрагировали дихлорметаном. Органическую часть осушили над сульфатом натрия и удалили растворитель на роторном испарителе при пониженном давлении, получив темно-коричневый маслянистый продукт.
Выход: 0,81 г (84 %)
Rf продукта 0,35 ( гексан:этилацетат 4:1 ) .
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3).48 – 7.24 (уш с, 1H), 7.16 (д, J = 7.6 Гц, 1H), 7.06 – 6.93 (м, 2H), 6.85 (т, J = 7.6 Гц, 1H), 6.78-6.72 (уш с, 1H), 1.53 (с, 9H).
Орто-(пара-нитробензил(окси))N-Бок-2-аминофенол
0,79 г N-Бок-2-аминофенола (3,8 ммоль) и 0,81 г пара-нитробензилбромид (3,8 ммоль) растворили в 15 мл ацетонитрила. Прокалили 1 г карбоната калия (7,6 ммоль, 2 экв) и добавили в реакционную смесь. Оставили перемешиваться с магнитной мешалкой на неделю. Контроль реакции проводили методом ТСХ. Неорганический осадок отфильтровали, растворитель удалили на роторном испарителе при пониженном давлении. Провели колоночную флэш-хроматографию с элюэнтом гексан:этилацетат 3:1, так как ТСХ показала, что присутствует единственная примесь с Rf=0. Выделили чистое кристаллическое вещество оранжевого цвета.
Выход: 0,572 г (57 %).
Rf продукта 0,44 ( гексан:этилацетат 3:1 ) .
1H ЯМР (200 MГц, CDCl3).26 (д, J = 8,6 Гц ), 7.58 (д, J = 8.6 Гц), 7.05 – 6.71 (m, 5 H), 5.27 (с, 2 H), 1.53 (c, 9 H).
Орто-((пара-нитробензил)окси)анилин
0,53 г (пара-нитробензил(окси))N-Бок-3-аминофенола (1,54 ммоль) растворили в 6,6 мл дихлорметана, добавили 1,98 г (1,33 мл, 17,4 ммоль ) трифторуксусной кислоты при постоянном перемешивании. Оставили реакцию на два дня. Растворитель удалили на роторном испарителе при пониженном давлении, смесь обработали насыщенным раствором K2CO3. Продукт 3 раза экстрагировали этилацетатом. Объединенную органическую часть осушили сульфатом натрия, растворитель удалили на роторном испарителе при пониженном давлении и очистили с помощью колоночной хроматографии (элюэнт - гексан:этилацетат 1:1).
Выход:53 % (0,2 г)
Rf продукта 0,43 (гексан:этилацетат 3:1 )
1H ЯМР (200 MГц, , CDCl3).21 (д, J = 8,6 Гц, 1 H ), 7.59 (д, J = 8,6 Гц), 6.90 – 6.74(м, 4 H), 5.19 (c, 2 H), 3.6-3.4 (уш с, 2 H).
Синтез хиральных диаминов
(1R,2R)-N1,N2-бис(4-метоксибензил)циклогексан-1,2-диамин
Реакция была проведена в автоклаве в ИНЭОС РАН. Автоклав продувают 3 раза 10 бар СО, потом закачивают 30 бар СО, помещают автоклав в предварительно нагретую баню.
(1R,2R)-N1,N2-бис(пиридин-2-илметил)циклогексан-1,2-диамин
Циклогескандиамин и 2-формилпиридин смеашли в абсолюном этаноле. Сразу же выпал оранжевый кристаллический осадок. С ним же поставили реакцию восстановление: 2 эквивалента боргидрида в метаноле. Реакционную смесь упарили, растворили в дихлорметане, добавили силикагель и упарили. Очистку проводили с помощью автоматической колоночной хроматографии. Продукт имеет следующий ЯМР-спектр:
1H ЯМР (400 MГц, , CDCl3).25 (д, 2 H ), 7.7 (м, 2 H), 7.5(м, 2 H), 7.2 (м, 2 H), 4-3.8 (м, 4 H), 3.2-2.9 (м, 4 H), 2.2-2 (м, 2 H), 4-3.8 (м, 4 H), 1.9-1.7 (м, 2 H), 1.2-0.8 (м, 2 Н).
a-гидрокси-а-(нитро)метил-метилбензоат
Растворитель-нитрометан. Сначала растворяли трифлат меди и лиганд в нитрометане, после полного расторения добавляли кетоэфир. Условия указаны в таблице в тексте работы.
Спектр продукта следующий:
1H ЯМР (400 MГц, , CDCl3).7-8.65 (м, 2 H ), 8.6-8.4 (м, 3 H ), 5.25 (д, 1 H), 4.65(д, 1 H), 4.23 (с, 1 H),3.95 (с, 3 H).
А-гидрокси-этилбензол
Реакцию проводили в изопропаноле. Сначала в нем расторяли катализатор и лиганд, потом добавляли ацетофенон, все это при активном перемешивании. Условия реакции указаны в таблицах выше. Спектр продукта следующий:
1H ЯМР (400 MГц, , CDCl3).1-7.2 (м, 5 H ), 5-4.9 (пен, 1 H ), 2.07 (с, 1 H), 1.5-1.4(кв, 3 H).
N-((п-метокси)фенил)2-метил-пирролидин
Метилциклопропилкетон добавлялся в реакционную смесь последним и в избытке (1,5 эквивалентов). Затем автоклав 3 раза продували 10 бар СО, потом закачивали 30 бар СО и помещали в заранее нагретую баню. Условия реакции указаны в таблицах, расположенных выше. Спектр реакционной смеси двух продуктов следующий: 
