Обзоры (стр. 3 )

Цитокины и ростовые факторы как потенциальные фармакодинамические мишени

В профессиональной литературе описан существенный вклад некоторых факторов роста в развитие и прогрессирование миомы матки [53]. К числу таких веществ, безусловно, можно отнести группу инсулиноподобных факторов роста (IGF), выдающаяся роль которых в патобиологии лейомиомы была продемонстрирована в серии научных работ. L. Peng и соавт. [54] в своей публикации отмечают, что нарушение регуляции передачи сигнала IGF наблюдается как минимум в трети наблюдений больных с миомой матки. Ученые провели серию экспериментов (анализ с помощью микрочипов, иммуногистохимии, вестерн-блоттинга и др.) на образцах миомы, взятых в ходе гистерэктомии, и обнаружили повышенную экспрессию IGF-2 на уровне мРНК и белка, тогда как повышение уровня IGF-1 не сопровождалось изменениями концентрации транскрипта. В дополнение к перечисленному, ученые обнаружили, что существует корреляция между уровнем IGF-1 и активацией сигналинга AKT. Последний, как упоминалось ранее, играет одну из центральных ролей в молекулярной биологии лейомиомы. В другом исследовании на крысах линии Eker было показано, что экспрессия IGF-1 в тканях миомы в 7,5 раза превышает таковую в нормальных тканях. Кроме того, авторы продемонстрировали выраженную интенсификацию процессов тирозинового фосфорилирования IRS-1 — одного из внутриклеточных трансдукторов сигнала от IGF-1, в клетках миомы [55]. Эксперты также обращают внимание на то, что сигналинг IGF-1 во многом регулируется эстрогенами. Так, в работе С. Swartz и соавт. [56] было установлено, что воздействие эстрадиола на клетки лейомиомы матки in vitro приводит к апрегуляции генов IGF-1 и Myb (транскрипционный фактор, способствующий прогрессии клеточного цикла). Учитывая, что уже существуют таргетные препараты (в том числе моноклональные антитела), воздействующие на систему IGF, этот ростовой фактор представляется крайне перспективной фармакодинамической мишенью [57]. Эпидермальный ростовой фактор (EGF) является активирующим лигандом каскадов PI3K и ERK Ѕ, что отражает значительную роль этого вещества в онкобиологии лейомиомы матки. Y. Fayed и соавт. [58] изучали последствия связывания EGF, PDGF и инсулина с рецепторами в клетках лейомиомы и здорового миометрия. Ученые обнаружили, что упомянутые сигнальные молекулы стимулировали синтез белка в клетках обоих типов. В работе M. Liang и соавт. [59] была зафиксирована повышенная экспрессия PDGF по сравнению с окружающим миометрием. Кроме того, ученые выяснили, что экзогенный PDGF повышает экспрессию так называемого ядерного антигена пролиферирующих клеток (PCNA, от англ. proliferating cells nuclear antigen), который, в полном соответствии со своим названием, повышает митотическую активность и рост клеток. Наконец, те же авторы показали, что PDGF способствует повышенной продукции коллагена б1. Таким образом, можно с уверенностью утверждать, что воздействие данного ростового фактора способствует интенсификации процессов пролиферации и фиброза в миоматозных узлах.

Повышенная экспрессия сосудисто-эндотелиального фактора роста (VEGF) и его рецепторов (VEGFR-1 и VEGFR-2) была продемонстрирована как в нормальном миометрии, таки и в тканях лейомиомы [60—62]. Используя различные методики иммуногистохимического окрашивания, C. Gentry и соавт. [63] обнаружили, что в клетках миомы наиболее интенсивно экспрессируется особый тип этого ростового фактора — VEGF-A. Следует отметить, что наличие VEGF абсолютно необходимо для роста и пролиферации миоматозных ксенографтов (ткань взятая у одного организма для пересадки другому) in vivo [64]. Таким образом, VEGF представляет собой потенциально привлекательную фармакодинамическую мишень для медикаментозного лечения больных с миомой матки. Дополнительным подтверждением этого стала работа Q. Xu и соавт. [65]. Ученые обнаружили, что применение экспериментального препарата из группы селективных модуляторов прогестероновых рецепторов (CDB-2914) определенно приводит к снижению пролиферации VEGF.

Факторы роста фибробластов (FGF, от англ. — «fibroblast growth factor»), по данным литературы, также могут играть определенную роль в патогенезе миомы матки [66]. Существует два ключевых подтипа этого ростового фактора: кислый (aFGF, от англ. — acidic) и основный (bFGF, от англ. — basic). aFGF, также известный под названием FGF-1, экспрессирует как в здоровом миометрии, так и в тканях лейомиомы, однако в случае последней экспрессия имеет более выраженный характер. Аналогичная закономерность справедлива и для bFGF (другое название — FGF-2) [67, 68]. C. Anania и соавт. [69] продемонстрировали изменения экспрессии рецепторов 1-го типа к bFGF у женщин с маточным кровотечением на фоне миомы матки, в том числе отсутствие синхронизации с фазами менструального цикла, свойственной здоровым женщинам. Результаты опубликованного недавно иммуногистохимического исследования свидетельствуют о том, что FGF-2 экспрессируется в 85% случаев миомы матки, при этом наличие данного маркера ассоциируется с более высокой частотой рецидива опухоли и менее благоприятным прогнозом, что свидетельствует о большой патофизиологической значимости FGF [70].

TGF-в активизирует сигнальные каскады Smad и ERK Ѕ, что приводит к усилению пролиферации опухолевых клеток миомы. В литературе описаны три изоформы этого белка, которые встречаются в организме человека: TGF-в1, TGF-в2 и TGF-в3. Эти изоформы экскретируются в экстрацеллюлярный матрикс миомы, после чего происходит их активация под действием тканевых протеаз. Таким образом, TGF-в становится активным лигандом, связывается с одним из своих рецепторов (TGF-в-R1, TGF-в-R2 или TGF-в-R3) и запускает один из вышеупомянутых каскадов вторичных мессенджеров [71]. TGF-в1 и TGF-в2 в равной степени встречаются в клетках как миомы, так и здорового миометрия, тогда как сверхэкспрессия TGF-в3 характерна только для опухолевых клеток [72]. B. Lee и соавт. [73] обнаружили, что концентрации мРНК TGF-в3 в 5 раз выше в клетках лейомиомы по сравнению с клетками здорового миометрия. В дополнение к этому они продемонстрировали рефрактерность миомы к потенциальным антипролиферативным эффектам TGF-в1 и TGF-в3, проявляемым в отношении миометриальных миоцитов. Таким образом, был сделан вывод о том, что в клетках лейомиомы имеется искажение сигнальных путей TGF-в. A. Arici и I. Sozen [74] зафиксировали сверхэкспрессию TGF-в3 в тканях лейомиомы в сравнении с нормальным миометрием. Кроме того, они обнаружили, что TGF-в3 индуцирует секрецию фибронектина опухолевыми клетками и, таким образом, способствует усилению фибротических процессов в миоматозных узлах. Профибротическое действие TGF-в3 было описано и в других публикациях: так, в одной из лабораторных работ было продемонстрировано усиление экспрессии коллагена I и III типа в клетках миомы в результате воздействия этого ростового фактора [75].  Обоснованность рассмотрения TGF-в как потенциального объекта для фармакологического воздействия подтверждается в серии экспериментальных работ. Так, в ходе упомянутого исследования B. Lee и соавт. [73] показали, что применение антител, нейтрализующих TGF-в, приводит к снижению количества мРНК коллагена I и III типов в клетках миомы, что снижает их потенциал к опухолевому росту и фиброзированию. В другой публикации отмечается, что введение специфического ингибитора сигналинга TGF-в (SB-525334) крысам линии Eker in vivo ассоциируется с уменьшением размеров и количества миоматозных узлов [76].

Таким образом, результаты проведенных экспериментальных исследований позволяют рассматривать все описанные цитокины и факторы роста как одно из направлений разработки новых лекарственных средств для лечения больных с миомой матки.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Литература/References

1.        Markowski DN, Holzmann C, Bullerdiek J. Genetic alterations in uterine fibroids — a new direction for pharmacological intervention? Expert Opin Ther Targets. 2015;19:11:1485—1494. https://doi. org/10.1517/14728222.2015.1075510

2.        , , Сочетанная таргетная и иммунотерапия миомы матки. Вестник Кыргызско-Российского Славянского Университета. 2013;13:6:166—169. [Mukasheva S. A., Manabaeva Z. A., Kenbaeva D. bined target and immunotherapy of uterine fibroids. Vestnik Kyrgyzsko-Rossijskogo Slavyanskogo Universiteta. 2013;13:6:166—169. (In Russ.)]. УДК: 618.14-006.36:615.37

3.        Gibas Z, Griffin CA, Emanuel BS. Clonal chromosome rearrangements in a uterine myoma. Cancer Genet Cytogenet. 1988;32:1:19—24. http://doi. org/10.1016/0165-4608(88)90306-8

4.        Turc-Carel C, Dal Cin P, Boghosian L, Terk-Zakarian J, Avery A. Sandberg Consistent breakpoints in region 14q22-q24 in uterine leiomyoma. Cancer Genet Cytogenet. 1988;32:1:25—31. http://doi. org/10.1016/0165-4608(88)90307-X

5.        Sandberg AA. Updates on the cytogenetics and molecular genetics of bone and soft tissue tumors: leiomyoma. Cancer Genet Cytogenet. 2005;158:1:1—26. http://doi. org/10.1016/j. cancergencyto.2004.08.025

6.        , , Эпигенетика и эпигенетические абберации при миоме матки. Вестник РУДН. Серия: Медицина. 2016;2:160—170. [Eseneeva F. M., Kiselev V. I., Salimova L. Ya. Epigenetics and epigenetic abberations in uterine myoma. Vestnik RUDN. Seriya: Meditsina. 2016;2:160—170. (In Russ.)].

7.        Schoenmakers EF, Jan MW, Geurts, Patrick F. J. Kools, Raf Mols, Christel Huysmans, Jцrn Bullerdiek, Herman Van Denberghe, Wim JM, Van Deven. A 6-Mb yeast artificial chromosome contig and long-range physical map encompassing the region on chromosome 12q15 frequently rearranged in a variety of benign solid tumors. Genomics. 1995;29:3:665—678.  https://doi. org/10.1006/geno.1995.9952

8.        Schoenmakers EF, Raf Mols, Herman Van Denbrghe, Wim JM, Van Deven.  Recurrent rearrangements in the high mobility group protein gene, HMGI-C, in benign mesenchymal tumours. Nat Genet. 1995;10:4: 436—444. http://doi. org/10.1038/ng0895-436

9.        Schoenmakers EFPM, Huysmans C, Ven WJM. Van De. Allelic knockout of novel splice variants of human recombination repair gene RAD51B in t(12;14) uterine leiomyomas. Cancer Res. 1999;59:1:19—23. PMID: 9892177