Лекция 10 факторы неспецифической резистентности (Конститутивные факторы защиты) (стр. 7 )

Понимание того, каким именно путем комплемент оказывает воздействие на клетку, неминуемо ставит вопрос о регуляции этого процесса. Поскольку все пути активации обязательно включают связанные с ферментативным воздействием этапы, длительное сохранение активности формирующихся при активации ферментов было бы явно нежелательно для организма, так как приводило бы к нерациональному, избыточному превращению компонентов системы. И действительно, каждый из ферментативных этапов активации подвержен контролю, для чего в плазме крови присутствуют специализированные молекулы.

Первый этап активации системы комплемента по классическому пути контролируется белком C1EI - ингибитором С1-эстеразы или серпином (ил.6). Этот сывороточный белок способен связывать и инактивировать субъединицы С1, а именно C1r и C1s, не допуская тем самым образования избыточных количеств активированного С1. Следующий этап - формирование С3-конвертазы - и в классическом и в альтернативном путях также находится под контролем сывороточных белков. Образованию избыточных количеств С3-конвертазы классического пути препятствует С4-связывающий белок (сокращенно C4bp от англ. C4 binding protein), конкурирующий с С1-эстеразой в плане присоединения С4 и способный, кроме того, вытеснять С2а из уже сложившихся комплексов C4bC2a. Помимо этого, белок C4bp может играть роль кофактора для ингибитора С5-конвертаз обоих путей активации - фактора I. Хотя основной точкой приложения для фактора I являются комплексы C4bC2aC3b и (C3b)2Bb (т. е. С5-конвертазы обоих путей), при наличии кофакторов C4bp и фактора Н он способен вызывать диссоциацию и обладающих С3-конвертазной активностью комплексов. Собственно действие фактора I заключается в расщеплении иммобилизованного С3Ь, которое он осуществляет в трех участках молекулы.

Кроме описанных выше сывороточных ингибиторов обнаружены специфические мембранные молекулы, препятствующие активации комплемента на поверхности собственных клеток организма.

Таковыми являются: 1) фактор, ускоряющий диссоциацию (сокращенно ФУД или в английской аббревиатуре DAF от decay-activating factor), по современной номенклатуре поверхностных белков обозначаемый как CD55; 2) рецептор комплемента первого типа CR1 (он же CD35) и 3) мембранный кофакторный белок (сокращенно МКБ или в англ. MCP), он же CD46. Показано, что DAF и CR1 препятствуют связыванию С2 с C4b и способны вытеснять С2а из уже существующих комплексов C4bC2a, а СR1 и MCP проявляют себя как кофакторы для инактивирующего действия фактора I. Аналогично действуют эти мембранные регуляторы и при образовании С3-конвертазы в альтернативном пути активации.

О значении регуляторных белков можно судить по описанным медиками патологическим состояниям, связанным с наследственными дефицитами регуляторных белков. При отсутствии у человека белка C1EI проявляется ангионевротический отек, вызываемый избыточными количествами С4а и С3а, но при этом не происходит истощения сыворотки по основным белкам комплемента, поскольку срабатывает регуляция на следующих этапах. При отсутствии же фактора I наблюдается полное истощение сыворотки крови по белку С3, так как он при запуске активации системы комплемента весь превращается в белок C3b благодаря упоминавшейся ранее петле усиления.

Несмотря на то, что комплемент исследуется уже более 100 лет, полное значение этой конститутивной защитной системы, вероятно, еще не установлено. По мере изучения других иммунологических реакций выяснялась причастность комплемента к целому ряду событий, что позволяет говорить о его более широком биологическом действии, чем просто уничтожение имеющих клеточное строение патогенов (ил. 8).

Имеются четкие доказательства влияния комплемента на другие конститутивные защитные факторы, в частности на фагоцитоз. О значении молекул C3b как опсонинов уже упоминалось выше, но следует подчеркнуть, что наличие у фагоцитирующих клеток специфических рецепторов для образующихся в ходе активации фрагментов С4а, С3а и С5а является основой для хемотаксического обнаружения фагоцитами чужеродных клеток. Повышение концентрации этих хемоаттрактантов служит сигналом для направленного перемещения нейтрофилов и макрофагов к местам локализации чужеродных агентов и, кроме того, активирует эти и другие фагоцитирующие клетки, стимулируя реакции кислородного взрыва и процессы дегрануляции.

Присоединение молекул С4а, С3а и С5а к рецепторам базофилов и тучных клеток также способствует дегрануляции последних, что сущест­венно ускоряет развитие воспалительной реакции в местах внедрения чужеродных объектов. Помимо такого опосредованного тучными клетками усиления воспалительной реакции проявляется и прямое действие молекул С5а как медиатора воспаления - под влиянием этого белка происходят изменения в сокращении клеток гладкой мышечной ткани и повышается проницаемость стенок капилляров для клеток и молекул. Именно благодаря этим эффектам все эти соединения комплемента получили название анафилотоксинов, т. е. веществ усиливающих воспалительную и анафилактическую реакции. Последняя является индуцибельной защитной реакцией (проявлением гиперчувствительности немедленного типа) и тем самым наглядно проявляется еще одна связь комплемента как фактора врожденного иммунитета с факторами приобретенного иммунитета (другая из таких связей уже упоминалась выше и заключается в участии иммуноглобулинов в активации комплемента по классическому пути).

Влияет комплемент и на развитие одной из главных реакций приобретенного иммунитета - иммунного ответа на тимусзависимые антигены. Такое влияние заключается в том, что соединения комплемента облегчают прикрепление антигенов к поверхности В-лимфоцитов и антигенпредставляющих клеток (на их поверхностях также имеются рецепторы для белков комплемента) и, кроме того, способствуют локализации иммунных комплексов в герменативных центрах лимфатических узлов, что важно для развития В-клеток иммунной памяти.