Новая форма наследственной нейродегенерации с накоплением железа в мозге: клинические и молекулярно-генетические характеристики , ФГБНУ «Медико-генетический научный центр», Москва (стр. 2 )

Наблюдение 3. У больной Н. 35 лет, жительницы Москвы, ННЖМ была заподозрена по МРТ-картине. Семья русская, по линии отца есть польские корни, по линии матери – отдаленные немецкие, кровного родства родителей нет, родители и 12-летний сын здоровы.  Больная и ее единственная сестра 25 лет страдают врожденной нейросенсорной глухотой и пигментной дегенерацией сетчатки, развившейся у больной в школьном, у сестры – в юношеском возрасте; наблюдаются с диагнозом: синдром Ашера (Usher; аутосомно-рецессивная болезнь, характеризующаяся этим сочетанием, обычно без других симптомов) [1]. ДНК-диагностика синдрома Ашера, отличающегося выраженной  генетической гетерогенностью, в МГНЦ не проводится; в плане дифференциальной диагностики ранее лабораторно исключены болезнь Рефсума и синдром MERRF.

МРТ была проведена больной из-за головных болей (отсутствующих у сестры) и выявила очаги гипоинтенсивности в бледном шаре и черной субстанции в Т2-режиме (рисунок); при синдроме Ашера такие изменения не описаны. Сестра имеет противопоказания к МРТ (металлосодержащая заплата межпредсердной перегородки).

В связи с неожиданной находкой при МРТ семья вновь обратилась в МГНЦ. При осмотре у обеих сестер не найдено общемозговых и очаговых неврологических симптомов, кроме нейросенсорной глухоты. При анализе ДНК в гене C19orf19 у больной выявлена мутация Gly69ArgfsX10 в гетерозиготном состоянии, отсутствующая у сестры; аллельная мутация  рутинными методами ДНК-анализа не найдена. Больная повторно осмотрена через 1,5 года: головные боли прекратились, новых жалоб и симптомов нет. По нашему мнению, в семье независимо сочетаются две аутосомно-рецессивные болезни: типичный синдром Ашера у двух сестер и атипичная субклиническая ННЖМ-4  у старшей сестры;  одно из подтверждений – отсутствие мутации С19orf12 у младшей сестры.

Обсуждение

Наши наблюдения дополняют данные литературы о ННЖМ-4. Первооткрыватели болезни, M. Hartig и соавт. [2], исследовали группу 52 поляков с ННЖМ, диагностированной по МРТ-картине, которые были детально обследованы клинически. Вначале был проведен поиск мутаций PANK2 (найдены у 28 больных), а также PLA2G6, FTL и CP (отсутствовали). Выборкой для поиска нового гена послужили остальные 24 семьи и патологоанатомический случай из Германии с посмертно проведенной ДНК-диагностикой. В одной из семей с 3 больными провели  картирование по гомозиготности с последующим секвенированием гена-кандидата, которым оказался ген  C19оrf12 в локусе 19q12. Обнаружена гомозиготность по мутации с.204­_214del11 (Gly69ArgfsX10) – той же, что и у наших больных. Эта мутация найдена в большинстве семей выборки в состоянии гомозиготности (13 семей) или компаунд-гетерозиготности с разными миссенс-мутациями (3 семьи); 1 больной оказался компаунд-гетерозиготой по миссенс-мутациям, 2 – гомозиготами по миссенс-мутациям. В целом мутации C19orf12 найдены в 19 семьях с 24 больными: 18 польских и немецкой; молекулярная основа ННЖМ осталась невыясненной лишь в 5 семьях.

В дальнейщем за короткое время были опубликованы описания ННЖМ-4 в семьях разной этнической принадлежности: турецких [5, 6, 7], иранских [8], итальянских [9], новых польских [4, 7] и немецких [10], американских, боснийской, украинской, индийской и других [4]. Часть работ выполнялась почти одновременно с первым из упомянутых исследований [2], их авторы тоже проводили картирование по гомозиготности и секвенирование гена [6, 9]. Доля новой формы в структуре ННМЖ оценивается по разному: если в польской выборке она составила 37% (19 из 52 семей) [2] и столько же в иранской (4 из 11) [8], то в итальянской – всего 3% (3 из 105) [9]. P. Hogarth и соавт. [4] провели поиск мутаций C19orf12 у больных из регистра ННЖМ, ведущегося более 20 лет и объединяющего больных из США и 37 других стран. Многонациональная группа (161 больной, жители 5 континентов) была отобрана для ДНК-диагностики по клинической картине и МРТ-признакам (в частности, отсутствию «глаза тигра»); у большинства ранее были исключены мутации PANK2  и PLA2G6. Мутации C19orf12 найдены у 23 больных из 19 семей. Во всем регистре, включающем 459 семей, доля HHЖМ-4 составила 4% (ННЖМ-1 – 35%, ННЖМ-2 –20%, неустановленные и очень редкие формы – около 40%). Обзорные данные [11] приведены в таблице. С накоплением наблюдений  цифры уточнятся, уже показано, что ННЖМ-4 не является редкостью. 

Ген С19orf12 принадлежит к генам open reading frame(открытая  рамка считывания),  которыми являются около 1250 генов генома человека. Небольшие размеры гена (менее 17 т. п.н.) облегчают ДНК-диагностику. Белок c190orf12, две изоформы которого кодирует ген, локализован в митохондриальной мембране клеток мозга, крови, адипоцитов; предположительно он участвует в биогенезе жирных кислот и распаде ряда аминокислот (валин, лейцин, изолейцин). У больных белок отсутствует. В  мышечном биоптате больных находят тонкие признаки патологии митохондрий (компенсаторная пролиферация), указывающие на их роль в патогенезе [2, 4]. В связи с митохондриальной природой белка предложено название MPAN [2], использующееся наряду с ННЖМ-4.

Среди зарегистрированных мутаций С19orf12 мутация Gly69ArgfsX10, преобладающая в польской группе, остается самой частой и обнаруживается в большинстве семей восточноевропейского происхождения, чаще в гомозиготном состоянии [4, 7]; наши наблюдения согласуются с этими данными. Анализ гаплотипов в польских семьях с мутацией выявил эффект основателя, имевший место не менее 50–100 поколений назад [2]. Эта делеция 11 пар нуклеотидов со сдвигом рамки считывания ведет к  образованию преждевременного стоп-кодона и аномально укороченного белка. Среди других описанных мутаций – миссенс-мутации (в основном),  нонсенс-мутации, мутации со сдвигом рамки считывания. Большинство из них найдены в единичных семьях, но миссенс-мутация c.32C>T (p. Thr11Met) описана неоднократно в состоянии гомозиготности или компаунд-гетерозиготности с другими мутациями в семьях разной этнической принадлежности: двух польских [2], двух немецких [7, 10],  двух иранских [8], двух турецких [5]. Очевидно, эту мутацию можно считать второй по частоте, причем без этнической избирательности. Почти у всех больных найдены обе аллельные мутации C19orf12, лишь в одной итальянской семье [9] и 4 семьях из международного регистра [4] вторая мутация не обнаружена (хотя в работе с регистром использовали и метод MLPA, выявляющий крупные перестройки гена); родословные этих семей соответствовали аутосомно-рецессивному наследованию, за исключением одной, не исключающей аутосомно-доминантное наследование.

Основные представления о клинической картине ННМЖ-4 сложились при анализе первой группы 19 польских семей с 24 больными в возрасте 11лет –31 года. [2]. Возраст начала заболевания варьировал от 4 лет до 21 года, но более 60% (15/24) заболели на 2-м десятилетии; в одном из семейных случаев разница в возрасте начала заболевания достигала 10 лет. Первыми признаками чаще были дизартрия и  нарушения ходьбы, в ходе болезни преобладали пирамидные симптомы (особенно) и экстрапирамидные раcстройства: ДОФА-резистентные дистония (оромандибулярная или  генерализованная) и паркинсонизм. Взрослые больные чаще утрачивали ходьбу на 3-м десятилетии. У большинства имелась АЗН разной степени, ни у кого не приведшая к слепоте. Случаев эпилепсии не было. Когнитивные расстройства были умеренными; лишь у 6 больных отмечены негрубые расстройства психики: импульсивное или компульсивное поведение, депрессия, эмоциональная лабильность. Авторы пришли к выводу, что ННЖМ-4 отличается от «классической» ННЖМ-1 более поздним началом, более медленным течением, менее выраженными нарушениями интеллекта и психики, а также преобладанием пирамидных симптомов над экстрапирамидными. Неожиданной находкой стала высокая частота аксональной полинейропатии при ЭНМГ. Отмечены отличия МРТ-картины: как при ННЖМ-1 и других ННЖМ, у всех больных имелось поражение бледного шара и черной субстанции – снижение интенсивности Т2-сигнала, но повышенная интенсивность сигнала с переднемедиальной части бледного шара, характерная для ННЖМ-1 и дающая картину «глаза тигра», найдена лишь в 1 случае. Нетипичность «глаза тигра» для ННЖМ-4, подтвердившаяся в других работах, – очень важный дифференциально-диагностический признак ННЖМ на долабораторном этапе. МРТ – основной и высокоинформативный инструментальный метод диагностики, но характерные изменения появляются не до клинических симптомов (как при ряде наследственных болезней) и даже не одновременно с ними,  а спустя время, нередко годы, причем в динамике не нарастают (как и у наших больных). Последующие описания, подтвердив в целом первые данные, расширили представления о клинической картине ННЖМ-4. Выборка международного регистра по объему (24 больных из 19 семей) почти совпадает с польской, ее преимуществом является этническое (и мутационное) разнообразие, а недостатком – то, что лишь 1/3 больных клинически обследована авторами, в остальных случаях анализировались медицинские документы, иногда неполные [4]. Возраст больных к периоду начала заболевания варьировал от 4 до 30 лет (средний возраст 11 лет), в двух парах сибсов совпадал, в семье с 3 больными разница не превышала 2 лет; 19 больных достигли 3-4-го десятилетий жизни с разной степенью инвалидизации. Спастичность, дизартрия, АЗН имелись почти у всех больных, дистония – у 75%, паркинсонизм – у 50%, аксонопатия при ЭНМГ – у 9 из 14 обследованных, многие страдали недержанием мочи. Когнитивные расстройства были у всех, причем в отличие от ННЖМ-1 прогрессировали до тяжелой деменции. Общим признаком явились также  разнообразные расстройства психики: гиперактивность, дефицит внимания, эмоциональная лабильность, депрессия, тревожность, импульсивно-компульсивное поведение, галлюцинации, персеверации, в ряде случаев сочетанные нарушения; у четверых давно болеющих имелись двигательные стереотипии. Случаев эпилепсии и эпилептической активности при ЭЭГ не было. При МРТ  помимо отложения железа в бледном шаре (у всех) и черной субстанции (у большинства пациентов) без «глаза тигра» (его отсутствие было критерием отбора) у 7 больных найдена генерализованная атрофия коры полушарий, у 3 – мозжечка. По этим данным (в сравнении с польскими), фенотипический спектр ННЖМ-4 в среднем сдвинут в сторону большей тяжести по возрасту начала и вовлечению высших психических функций. Наши случаи клинически ближе к польской выборке.