Новая форма наследственной нейродегенерации с накоплением железа в мозге: клинические и молекулярно-генетические характеристики , ФГБНУ «Медико-генетический научный центр», Москва (стр. 4 )

Список молекулярно расшифрованных ННЖМ быстро пополняется. Представляет интерес хронологически последняя Х-сцепленная доминантная форма BPAN (по названию белка), обусловленная мутациями гена WDR45. Эта атипичная по течению и наследованию болезнь характеризуется ранней задержкой психоречевого (особенно) и моторного развития с ограниченной положительной динамикой до подросткового или молодого возраста и последующим развитием дистонии, паркинсонизма, деменции. В периоде регресса при МРТ выявляется картина ННЖМ (без «глаза тигра») в сочетании с нарастающей церебральной атрофией. Болезнь, вначале названная SENDA (Static Encephalopathy of childhood with NeuroDegeneration in Adulthood; непрогрессирующая детская энцефалопатия с нейродегенерацией во взрослом возрасте),  встречается повсеместно, семейных случаев нет, женщины болеют значительно чаще мужчин, но межполовых различий клинической картины нет. T. Haack и соавт. [16] идентифицировали ген WDR45 в локусе Хp11.23 и у 20 больных (17 женщин и 3 мужчин) нашли 19 разных мутаций, возникших de novo. Очевидно, как при многих Х-сцепленных доминантных болезнях, для большинства мужчин мутации летальны, но одинаковая тяжесть у женщин и выживших мужчин пока не нашла объяснения. H. Saitsu и соавт. [17] диагностировали BPAN у 5 японок 28–50 лет, обнаружив 5 новых мутаций WDR45. Оценка вклада этой формы в структуру ННЖМ, указанная в таблице, предварительна.

Значительную часть случаев ННЖМ пока не удается диагностировать на молекулярном уровне, что имеет место и в нашей практике. Новые методы ДНК-анализа и нейровизуализации будут способствовать их генетической расшифровке. 

Таблица. Нейродегенерации с накоплением железа в мозге (ННЖМ)

Название (синонимы)	Ген	Локус	Наследо-вание	Доля среди  ННЖМ1 %
ННЖМ-1 (PKAN, б-нь Галлервордена–Шпатца)	PANK2	20p13	АР	35–50
ННЖМ-2 (PLAN)#	PLA2G6	22q12	АР	15–20
ННЖМ-3 (нейроферритинопатия)	FTL	19q13	АД	< 1
ННЖМ-4 (MPAN)	C19orf12	19q12	АР	6–10
Ацерулоплазминемия	CP	3q23	АР	< 1
SENDA (BPAN)	WDR45	Xp11	ХД**	1–2 (?)
FAHN (SPG35)##	FA2H	16q23	АР	< 1
С-м Куфор-Ракеб (паркинсонизм-9)	ATP13A2	1p36	АР	< 1
С-м Вудхауса-Cакати	DCAF17	2q22	АР	< 1

Наследование: АР – аутосомно-рецессивное, АД – аутосомно-доминантное,

  ХД – Х-сцепленное доминантное 

PKAN – Pantothenate Kinase-Associated Neurodegeneration

PLAN – PLA2G6-Associated Neurodegeneration

MPAN – Mitochondrial membrane Protein-Associated Neurodegeneration

SENDA – Static Encephalopathy of childhood with NeuroDegeneration in Adulthood

(непрогрессирующая детская энцефалопатия с нейродегенерацией во взрослом возрасте)

BPAN – Beta-Propeller scaffold protein-Associated Neurodegeneration

FAHN – Fatty Acid Hydroxylase-associated Neurodegeneration

*  с учетом молекулярно не расшифрованных случаев

**  все случаи – мутации de novo

# аллельные фенотипы: младенческая нейроаксональная дистрофия,

  дистония–паркинсонизм (паркинсонизм 14

##  аллельные фенотипы: SPG35  (спастическая параплегия, тип 35) 

  лейкодистрофия со спастическим парапарезом и дистонией

Литература

OMIM  http://www. ncbi. nlm. nih. gov/omim Hartig M, Iuso A, Haack T et al. Absence of an Orphan Mitochondrial protein, C19orf12, causes a distinct clinical subtype of neurodegeneration with brain iron accumulation. Amer J Hum Genet 2011; 89: 543–550. ,  Наследственные болезни нервной системы с двигательными расстройствами: «новые» формы, редкие фенотипы, молекулярная диагностика. Болезнь Паркинсона и расстройства движений. Рук-во для врачей по материалам II Национального конгресса. М 2011; 286–294. Hogarth P, Gregory A, Kruer M et al. New NBIA subtype: genetic, clinical, pathologic, and radiographic features of MPAN. Neurology 2013; 80:268–275. Dogu O, Krebs C, Kaleagasi H et al.  Rapid disease progression in adult-onset mitochondrial membrane protein-associated neurodegeneration. Clin Genet. 2013;  84: 350–355.  Horvath R, Holnski-Feder E, Neeve V et al. A new phenotype of brain iron accumulation with dystonia, optic atrophy, and peripheral neuropathy. Mov Disord 2012; 27: 789–793. Schulte E, Claussen M, Jochim A et al. Mitochondrial membrane protein associated neurodegeneration: A novel variant of neurodegeneration with brain iron accumulation. Mov Disord 2013; 28: 224-227. Dezfouli M, Alavi A, Rohani M et al. PANK2 and C19orf12 mutations are common causes of neurodegeneration with brain iron accumulation. Mov Disord. 2013; 28: 228–232. Panteghini C, Zorzi G, Venco P et al. C19orf12 and FA2H mutations are rare in Italian patients with neurodegeneration with brain iron accumulation. Semin Pediatr Neurol 2012; 19: 75–81.  Deschauer M, Gaul C, Behrmann C et al. C19orf12 mutations in neurodegeneration with brain iron accumulation mimicking juvenile amyotrophic lateral sclerosis. J Neurol 2012; 259: 2434–2439.  Gregory A, Hayflick S. Neurodegeneration with Brain Iron Accumulation Disorders Overview. GeneReviews http://www. ncbi. nlm. nih. gov/books/NBK121988/ Schottmann G, Stenzel W, Lьtzkendorf S et al. A novel frameshift mutation of C19ORF12 causes NBIA4 with cerebellar atrophy and manifests with severe peripheral motor axonal neuropathy. Clin Genet 2013; Mar 25. doi: 10.1111/cge.12137. [Epub ahead of print] Keogh M, Chinnery P. Current concepts and controversies in neurodegeneration with brain iron accumulation. Semin Pediat Neurol 2012; 19: 51–56. Schneider S, Bhatia K. Syndromes of neurodegeneration with brain iron accumulation. Semin Pediatr Neurol 2012; 19: 57–66.  Zorzi G, Zibordi F, Chapparini L, Nardocci N. Therapeutic advances in neurodegeneration with brain iron accumulation. Semin Pediatr Neurol 2012; 19: 82–86.  Haack T, Hogarth P, Kruer M et al. Exome sequencing reveals de novo WDR45 mutations causing a phenotypically distinct, X-linked dominant form of NBIA. Am J Hum Genet. 2012; 91:1144–1149. Saitsu H, Nishimura T, Muramatsu K et al. De novo mutations in the autophagy gene WDR45 cause static encephalopathy of childhood with neurodegeneration in adulthood. Nat Genet 2013; 45: 445–449.

Резюме

Нейродегенерация с накоплением железа в мозге, тип 4 (ННЖМ-4) – описанная в 2011 г. аутосомно-рецессивная болезнь, связанная с геном C19orf12 и проявляющаяся прогрессирующим многосимптомным поражением ЦНС с характерной МРТ-картиной. ННЖМ-4 вносит значимый вклад в структуру ННЖМ, анализ ДНК позволяет подтвердить диагноз и проводить медико-генетического консультирование в отягощенных семьях Представлены первые российские наблюдения ННЖМ-4 и обзор литературы. У трех неродственных русских больных в гене C19orf12 найдена общая мутация Gly69ArgfsX10 – самая  частая  в восточноевропейских популяциях. Девушка 19 лет и юноша 16 лет с типичными для ННЖМ-4 клинической картиной и изменениями МРТ являются гомозиготами по этой мутации. У больной 35 лет, страдающей синдромом Ашера и не имеющей клинических симптомов ННЖМ-4, МРТ-картина ННЖМ-4 оказалась неожиданной находкой; мутация у нее найдена в гетерозиготном состоянии, аллельная мутация не выявлена; обсуждаются возможные причины этого атипичного случая. 

Ключевые слова: нейродегенерация с накоплением железа в мозге 4-го типа, ген C19orf12, частая мутация у славян, клиническое разнообразие, атипичный случай

A new form of hereditary neurodegeneration with brain iron accumulation:

clinical and molecular genetic characteristics 

E. Yu. Zakharova, G. E. Rudenskaya

Medical Genetics Research Center, Moscow

Neurodegeneration with brain iron accumulation, type 4 (NBIA4, or MPAN) is an autosomal recessive disease produced by С19org12 mutations. NBIA group includes also most common NBIA1 or PKAN (formerly Hallervorden-Spatz disease) NBIA2 or PLAN, and few others.  Common NBIA features are onset in childhood or adolescence, progressive movement disorders (spasticity, dystonia, parkinsonism), dysarthria, optic atrophy, cognitive and neuropsychatric disorders, and MRI picture of iron accumulation in globus pallidum and substantia nigra. Though only recently recognized, NBIA4 was reported in many populations and seems to be not rare. We diagnosed NBIA4 in three non-consanguineous Russian families. Case 1, 19-year-old female, had slowly progressing leg spasticity since 12 yrs, moderate dystonia in neck, hands and feet since 17–18 yrs, optic atrophy detected in 18 yrs and mild cognitive impairment; MRI was normal in 14 yrs, but in 17 yrs showed typical NBIA signs. Case 2, 16-year-old male, had slowly progressing spasticity, dystonia, ataxia and mild dementia since 11–12 yrs; MRI was normal up to 16 yrs when NBIA signs appeared; optic atrophy was seen at the same age. In both patients homozygosity for C19orf12 mutation с.204_214del11 (Gly69ArgfsX10) was detected. The mutation is most common in Polish and other East European populations. Case 3 is atypical in several aspects. The patient is 35-year-old female with Usher syndrome, autosomal recessive disease including congenital sensorineural deafness and retinitis pigmentosa; her junior sister is also affected. MRI was performed because of headaches and unexpectedly detected NBIA picture (MRI in the sister could not be performed due to technical contra-indications). No NBIA symptoms were seen in 35 and in 36.5 yrs. Heterozygosity for the same C19orf2 mutation Gly69ArgfsX10 was detected in the patient, but not in the sister; allelic mutation was not found by now. We consider the case as co-existence of two independent disorders: typical Usher syndrome in two sisters and atypical, subclinical NBIA4 in senior one.

Key words:  NBIA4, MPAN, gene C19orf12, common Slavic mutation, clinical variability, atypical case

, Подписи к рисунку.

МРТ при нейроденерации с накоплением железа в мозге, тип 4 (ННЖМ-4) Двусторонние очаги гипоинтенсивного сигнала в Т2W изображении в области бледного шара у больных П. (a), К. (в), Н (г) и черной субстанции у больной П. (б).

Рис.1А.  Рис. 1Б.

 

Рис. 1В.                                         Рис. 1Г.