Республиканский семинар

"Актуальные вопросы по обеспечению качества лекарственных средств в аптечных

учреждениях здравоохранения Республики Татарстан"

21 ноября 2008 года

1.  Немного про историю ОАО "Татхимфармпрепараты".

ОАО "Татхимфармпрепараты", одно из старейших фармацевтических предприятий в России. История берет свое начало от фирмы, созданной в конце 19 века русским подданным, магистром фармации Фердинандом Грахе. Ф. Грахе был ближайшим сотрудником A. M. Бутлерова, который возглавлял в то время химическую школу казанского университета и оказывал значительную помощь в разработке новых лекарственных препаратов. В производственной аптеке Грахе изготавливались лекарства и минеральные воды.

После революции на базе аптеки Грахе была организована производственная лаборатория центрального аптечного склада Казани, в 1931 году преобразованная в фармацевтическую фабрику. Одновременно в Казани был построен единственный в стране кетгутный завод, производящий шовно-хирургический материал, завод к 80-м годам был построен заново на новой площадке.

В 2006 году отметило свой 75-летний юбилей. Сегодня предприятие представляет собой высокоразвитый промышленный комплекс, мощности которого позволяют выпускать более 400 млн. упаковок готовых лекарственных средств и 12 млн. погонных метров шовного хирургического материала в год более 100 типоразмеров. О качестве лекарственных препаратов и медицинских изделий говорит целый ряд отечественных и международных премий, полученных предприятием.

НЕ нашли? Не то? Что вы ищете?

Общество обладает высоким научно-техническим потенциалом и располагает производственными мощностями, позволяющими ежегодно выпускать более 100 наименований готовых лекарственных средств, в виде таблеток, настоек, мазей, сиропов, растворов и паст различных фармакотерапевтических групп.

Всегда в ассортименте широкий спектр рассасывающихся и нерассасывающихся нитей: кетгут, шелк, фторест, полипропилен, поликапроамид, полигликолид, эндопротез-сетка. Многие виды хирургических нитей комплектуются атравматическими иглами, различными по кривизне, длине, диаметру.

В этом году предприятие стало победителем конкурса «1000 лучших предприятий России».

С 2004 года предприятие возглавляет . Заняв должность генерального директора, Азат Киямович начал с самого важного – модернизации оборудования и перемен в кадровой структуре. Была принята программа технического перевооружения, которая предусматривает реконструкцию производственных участков, капитальный ремонт зданий и сооружений, закупку оборудования, переустройство химико-галенового производства, модернизация таблеточного производства, производства мазей и глазных капель, строительство производства инъекционных растворов.

На сегодняшний день практически завершены ремонт и реконструкция производственных участков действующего производства по выпуску твердых лекарственных форм и химико-галенового производства, завершается ремонт участка по производству мазей, проведено переоснащение современными средствами анализа и контроля службы качества и исследовательской лаборатории. В настоящее время на предприятии завершено строительство нового производства твердых лекарственных форм (таблетированных и капсулированных) в соответствии с требованиями европейского стандарта GMP. Нашим партнером в этом проекте выступает чешская инжиниринговая фирма FAVEA engineering, специализирующаяся на реконструкции фармацевтических производств. 17 ноября состоялась презентация цеха в присутствии "высоких" гостей, в том числе президент РТ.

Мощности нового производства составят 1,5 млрд. таблеток (из них до 50 процентов - таблеток, покрытые оболочкой) и 250 млн. капсул в год. Планируется нарастить объемы производства продукции с нынешнего 1 миллиарда рублей до полутора миллиардов в 2009 году.

Ремонт и реконструкция действующего производства и переоснащение лаборатории проведены за счет средств инвестиционно-венчурного фонда Республики Татарстан на сумму 100 млн. руб. и более 150 млн. руб. составили собственные средства.

В строительство нового производства по выпуску таблетированных препаратов вложено около 15 млн. евро, в том числе 10,2 млн. евро - заемные средства.

Финансирование строительства осуществляется за счет экспортного кредита со сроком погашения семь лет. Он был получен с помощью FAVEA engineering у Чешского коммерческого банка. Срок окупаемости производства - около трех лет.

Также на сегодняшний день разработаны бизнес-планы модернизации производства глазных мазей, наружных мазей и гелей, в соответствии с требованиями европейского стандарта GMP. Для производства гелей разработана специальная основа, улучшающая проникающую способность лекарственных веществ. Планируемая мощность производства наружных мазей и гелей составит 10 млн. туб/год, а глазных мазей - около 20 млн. туб/год. Стоимость этого проекта около 5 млн. евро. Сейчас прорабатывается несколько вариантов финансирования. активно ведет работу по привлечению стратегических партнеров.

2.  Система обеспечения качества производства – GMP

Концепция правил GMP была разработана в 60-х годах в США и в 70-х годах в Европе.

GMP – система требований к порядку организации производства и контроля качества ЛС, относящаяся к: помещениям, оборудованию, персоналу, ведению документации, производству. В России в настоящее время действует ГОСТ Р «Правила производства и контроля качества лекарственных средств».

Основное назначение системы обеспечения качества:

1) гарантировать, что выпускаемый продукт всегда соответствует требованиям НД

2) гарантировать невозможность выпуска "несоответствующего" продукта.

Что же является гарантией качества продукта? Неправильным, слишком узким является отождествление этого понятия с соответствием готового продукта его спе­цификации. В действительности не только готовый продукт, но и весь процесс его производства, а также вся деятельность, от которой зависит качество продукта, должны соответствовать специальным требованиям. Эти требования дол­жны быть определены и записаны во внутренних документах предприятия: специ­фикациях на входящее сырье, материалы, оборудование, на полупродукты и го­товые продукты, в стандартных операционных процедурах и про­цедурах по всем видам деятельности предприятия. Совокупность требований, описанных в документах предприятия, предъявляемых к процессу, итогом которо­го является выпуск готового продукта, определяет его качество.

Основные элементы системы обеспечения качества

Руководством предприятия разработаны основные направления и цели развития предприятия.

Ответственность и полномочия персонала

Определены основные виды деятельности на предприятии, которые влияют на качество продукта. Это - общее руководство предприятием, работа по обес­печению качества, производство, контроль качества, ведение документации, закупка сырья, материалов, оборудования, реализация продукта, работа инженерного и контрольно-измерительного оборудования, работа с потребителем.

В соответствии с этим выделены и прописаны основные и вспомогательные процессы.

Обучение персонала

На предприятии ведется большая работа по подготовке кадров. Разработаны комплексные программы обучения, включающие в себя как стандартное обучение по охране труда, так и специальное обучения по освоению требований правил GMP и требований СМК. Ежегодное обучение производственного персонала проводят специалисты предприятия прошедшие обучение в специализированных организациях Москвы, С.-Петербурга, Казани.

Уполномоченное лицо

Приказом по предприятию ежегодно назначается уполномоченное лицо. В обязанности Уполномоченного лица входит подтверждение того что:

a.  Выдает разрешение на использование поступающего сырья и материалов в производстве ЛП;

b.  серия готовой продукции и процесс ее производства соответствуют лицензионным требованиям;

c.  серия произведена в соответствии с требованиями НД;

d.  основные процессы производства и методы контроля аттестованы с учетом фактических условий производства и протоколов на серию продукции;

e.  любые отклонения или запланированные изменения в технологическом процессе или контроле качества были утверждены ответственными лицами;

f.  проведены все необходимые проверки и испытания (в т. ч. дополнительный отбор проб, проверки и испытания, вызванные отклонениями в технологическом процессе или плановыми изменениями);

g.  документация по производственному процессу и контролю качества оформлена в установленном порядке;

h.  проведены аудиты в соответствии с требованиями системы обеспечения качества;

i.  приняты во внимание все факторы, которые по мнению Уполномоченного лица являются существенными для качества данной серии продукции. Уполномоченное лицо может исполнять дополнительные обязанности в соответствии с законодательством Российской Федерации или должностными инструкциями.

Уполномоченное лицо должно быть обучено по соответствующей программе в организациях имеющих на это лицензию. У нас Уполномоченным лицом является зам. ген. директора по качеству.

Система документации

Документацию производственного предприятия можно разделить три типа документов.

1)  Руководящие процедуры, описывающие политику предприятия и действия по обеспечению качества в каждом вопросе, касающемся качества продукта (Пр, общие СОП, ПР, ТИ);

2)Спецификации и операционные (рабочие) инструкции, описы­вающие ход процессов или методик контроля;

3)Регистрирующие документы, куда входят различные протоколы и от­четы, подтверждающие выполнение действий, предусмотренных документами.

Разработкой и поддержанием документации на предприятии занимается несколько отделов: ОГТ, ООК и др. В настоящее время на предприятии разработано и действует более 150 процедур и СОП. На производство каждого препарата есть утвержденные актуальные Промышленные регламенты и технологические инструкции.

На все основное сырье и большую часть вспомогательных материалов разработаны спецификации, где указаны требования согласно НД и дополнительные требования определенные нашими специалистами.

Производитель основного действующего сырья прописан в ФСП и РУ на препарат. А в настоящее время сырье отечественного производства на рынке России составляет менее 10%. В следствие чего иногда возникают проблемы с сырьем иностранного производства.

Система регистрации данных о качестве

Основной принцип правил GMP – что не записано, то не существует.

Регистрацион­ные документы представляют собой набор бланков, разработан­ных и используемых предприятием для записи параметров качества (Протоколы производства). Порядок разработки, согласования, утверждения, обращения и хранения бланков со­ответствует Системе документации, принятой на предприятии. В процессе ра­боты, бланки заполняются в компьютере или от руки. Заполненный бланк дол­жен быть подписан сотрудниками, в чью обязанность входит получение и реги­страция результатов по качеству и принятие решения по дальнейшему обращению с тестируемым продуктом или процессом.

Работа с поставщиками

На предприятии разработана и внедрена система работы с поставщиками, гарантирующая поступление на предприятие только той про­дукции и услуг, которая отвечает заданным требованиям.

Для обеспечения соблюдения этого принципа, определено, какая закупаемая предприятием про­дукция является критической, то есть непосредственно влияющей на каче­ство производимого продукта. К критическому относится сырье, используемое в процессе производства, материалы, входящие в со­став конечного продукта, оборудование, используемое в процессе произ­водства и контрольно-измерительное оборудование.

На основании составленного перечня, из всех поставщиков предприятия выделена категория поставщиков сырья, материалов и услуг. Каждому поставщику, в зависимости от степени его надежности присвоен статус, который определяет в какой степени предприятие должно контролировать поступающую от данного поставщика продукцию. Результатом работы по оценке поставщиков стал Реестр «одобренных» поставщиков предприятия. Но у отдела снабжения часто возникает проблема с приобретением зарегистрированного сырья в РФ, указанного в НД на препарат ввиду окончания регистрации данного сырья в РФ или с явно завышенной ценой из-за того что они являются монополистами.

Проведение внутренних аудитов (самоинспекций) на предприятии

Одним из требований Правил GMP и СМК является проведение внутренних аудитов (самоинспекций). С целью проверки соответствия деятельности предприятия требованиям внутренних и внешних нормативных документов; оценка эффективности Системы обеспечения каче­ства и ее отдельных элементов; выявление несоответствий и проверка эффек­тивности корректирующих действий. Аудит проводят обученные специалисты предприятия.

Обеспечение «прослеживаемое» в процессе производства

На предприятии планируется внедрение системы кодирования компонентов производственного процесса (сырья и материалов). В настоящее время система ведения документации на предприятии обеспечивает возможность прослежи­вания всей цепочки производства продукта, охватывая при этом, как основные, так и вспомогательные процессы. Этот документ называется Протокол или досье на серию. Зная номер серии (или индивидуальный номер) конечного продукта, можно установить: какое сырье и материалы были использованы для изготовления продукта, какое сырье и ма­териалы были использованы при проведении контролем в процессе его производства, какое оборудование использовалось при производстве и контроле, какой персонал участвовал в процессе производства, проведении контроля и вспомогательных про­цессах, в каких производственных условиях был произведен данный продукт, в каких условиях хранился данный продукт до момента реализации, кому был реализован.

Обеспечение контроля над процессами

На предприятии определены все процессы, которые могут оказать влияние на качество продукта, данные процессы контролируются, то есть любое отклонение параметров процесса, которое может привести к появлению «несоответ­ствующего» продукта, фиксируется. В понятие «процесс» в данном случае вклю­чаются как процессы, выполняемые оборудованием (например: таблетирование, фасовка мазей в тубы), так и персоналом (например: определе­ние механических примесей в глазных каплях оператором).

Контроль над процессами ведется путем прямой регистрации его параметров (например: температура, влажность, давление). Однако часто прямой контроль за процессом невозможен или нарушения в процессе могут выявиться уже после того, как продукт перешел на следующую стадию производства. В этих случаях стабильность процесса гарантируется его валидацией, использованием квалифи­цированного оборудования и валидацией персонала, участвующего в процессе.

Контроль качества сырья, материалов, полупродуктов и готового продукта

На предприятии разработаны и утверждены спецификации на сырье, материалы, полупродукты и готовые продукты, а также операционные (рабочие) про­цедуры, описывающие методы их контроля и критерии приемлемости результатов.

Входной контроль. Все входящее сырье и материалы, до включения их в производственный процесс, проверены на соответствие спецификации. Порядок те­стирования и объем контроля одного и того же сырья может различаться в за­висимости от того, входит ли поставщик данного сырья в список «одобренных поставщиков» и какой уровень инспекции предусмотрен для него документом, описывающим работу с поставщиками. В настоящее время используется сырье только зарегистрированных в РФ производителей.

Во время производственного процесса проводится межоперационный контроль. Все полупродукты, до момента передачи их на следующую стадию произ­водства, проверяются на соответствие спецификации.

Если производственный процесс имеет особенности, требующие немедленно­го использования сырья и материалов, допускается их использование до завер­шения анализа. В этом случае обеспечивается возмож­ность прекращения процесса и изъятия всех полупродуктов, полученных из дан­ного сырья, если при завершении его тестирования обнаружится несоответствие спецификации. То же правило действует и в отношении полупродуктов, переда­ваемых на следующую стадию производства до завершения их тестирования.

Готовый продукт не может быть выпущен до завершения его тестирования на соответствие спецификации.

На предприятии разработан порядок выдачи разрешений на использование сырья в производстве, передачи полупродукта на следующую стадию и выпуска готовой продукции. Документы, подтверждающие, что каж­дый из этих компонентов производственного процесса прошел предусмотрен­ный для него контроль качества и получил письменное одобрение сотрудника, ответственного за качество продукта, должны храниться в производственной документации, например, в досье на серию.

На предприятии разработан порядок маркировки сырья, ма­териалов, полупродуктов и продуктов, в зависимости от их статуса в отноше­нии проводимого контроля качества. Каждый из перечисленных компонентов производственного процесса может иметь статус: «соответствует», «отобран на контроль», «карантин», «забраковано».

Соблюдение требований, перечисленных в данном разделе, гарантирует, что в производстве не будет использовано «несоответствующее» сырье или полупродукт, а «несоответствующий» продукт не будет выпущен, то есть со­блюден основной принцип Системы обеспечения качества.

Работа с оборудованием

Определен список критического оборудования, от которого зависит качество продукта. Для этого определен порядок проведения квалификации нового оборудования и обо­рудования, прошедшего капитальный ремонт.

Для каждой единицы оборудования разработана, на основа­нии документации поставщика, инструкцию по эксплуатации. Кроме того, не­обходимо, чтобы уполномоченная организация проводила регулярную поверку критического оборудования, относящегося к средствам измерения. Периоди­ческая поверка и калибровка измерительного оборудования проводится службой Главного метролога или ТатЦСМ. Ежегодно составляются графики и планы по­верки, калибровки, осмотров и ремонтов оборудования, а также процедуры их проведения.

Работа с «несоответствующим» продуктом

На предприятии разработана, описана и внедрена система мероприятий, предотвращающих использование сырья, материалов и полу­продуктов несоответствующих спецификации в производстве, а также выпуск «несоответствующего» готового продукта. Дальнейшие действия в отношении «несоответствующих» компонентов определены политикой пред­приятия отдельно для каждого компонента, группы компонентов и готового продукта, в зависимости от конкретных причин их «несоответствия» и возможных последствий. Действия могут включать: переработку с целью приведения в соот­ветствие со спецификацией; прием для дальнейшего использования в соответствии с логическим обоснованием; уничтожение.

Корректирующие и предупреждающие действия

Любые действия производителя по устранению недостатков («несоответ­ствий») готового продукта, процесса производства или Системы обеспечения качества называются корректирующими.

Мы должны обеспечить тщательное документирование всех вы­явленных несоответствий, их расследование, разработку корректирующих дей­ствий и контроль за их проведением.

Проводится регистрация всех поступающих рекла­маций и претензий. По каждой рекламации проводится расследо­вание. Для обеспечения правильной работы с рекламациями разработана системы регистрации рекламаций, назначен сотрудник, ответ­ственный за работу с рекламациями. Расследование рекламации заканчива­ется после того, как подготовлен и отправлен ответ потребителю, приславше­му рекламацию. Если в процессе расследования выясняется, что выпущенный продукт представляет опасность для потребителя или окружающей среды или наносит вред репутации производителя, предприятие принимает решение об отзыве продукта с рынка.

Задачей предупреждающих действий является предотвращение появления рек­ламаций и «несоответствий» в ходе процесса производства. Кроме того, спе­циальным подходом, позволяющим выявить проблемы в работе предприятия и запланировать превентивные действия, является анализ рисков.

Поставка готового продукта

Это элемент Системы обеспечения качества требует от производителя не только организовать хранение своего продукта в оптимальных для него усло­виях, но и разработать целый ряд мер, обеспечивающих качество продукта после его выпуска: упаковку, предотвращающую как повреждение самого продукта, так и попадание его компонентов в окружающую среду; маркиров­ку, обеспечивающую принцип «прослеживаемости» и содержащую необхо­димую для потребителя информацию; наружную маркировку, информирую­щую транспортировщика обо всех ключевых условиях, которые должны со­блюдаться при хранении и транспортировке.