Роль матриксных металлопротеиназ в развитии гиперпластических процессов эндометрия у женщин в перименопаузе

На правах рукописи

РЕЙСНЕР ЕКАТЕРИНА АЛЕКСЕЕВНА

Роль матриксных металлопротеиназ в развитии гиперпластических процессов эндометрия у женщин в перименопаузе

14.01.01 - акушерство и гинекология

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени

кандидата медицинских наук

Москва 2010

Работа выполнена в Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Российский государственный медицинский университет Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию»

Научный руководитель:

доктор медицинских наук,

профессор

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук,

профессор

доктор медицинских наук,

профессор

Ведущая организация: ГУ Московский областной научно-исследовательский институт акушерства и гинекологии Министерства здравоохранения Московской области.

Защита состоится «31» мая 2010 года в 14.00 часов на заседании диссертационного совета Д 208.072.12 при ГОУ ВПО РГМУ Росздрава

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГОУ ВПО РГМУ Росздрава

Автореферат разослан «22» апреля 2010 года

Ученый секретарь диссертационного совета
доктор медицинских наук, профессор 

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность исследования обусловлена ростом заболеваемости гиперпластическими процессами эндометрия (ГПЭ) в перименопаузе (, 2005), а также высоким риском малигнизации этих наиболее распространенных патологических процессов в матке у женщин в любом возрасте. К примеру, при атипической гиперплазии эндометрия риск малигнизации составляет 25%, а по ряду данных – до 30% (, 2008).

Проблема патогенеза и ранней диагностики патологических состояний эндометрия в настоящее время активно изучаются и довольно широко освещены в литературе последних лет. Однако многие вопросы патогенеза, своевременного выявления гиперпластических процессов эндометрия остаются недостаточно изученными. Также актуальной остается проблема выбора способов динамического контроля за эффективностью проводимой гормональной терапии данных патологических процессов.

Основными методами диагностики ГПЭ на современном этапе являются цитологическое исследование аспирата из полости матки, трансабдоминальное и трансвагинальное ультразвуковое исследование органов малого таза, гидросонография и гистероскопия. Однако окончательно верифицировать диагноз можно только после гистологического исследования эндометрия (, и соавт. 2008).

С целью скрининга патологии эндометрия и контроля за проводимой терапией ГПЭ применяется цитологическое исследование аспирата из полости матки. Данный метод позволяет определить выраженность пролиферативных изменений эндометрия, но не дает четкого представления о его патоморфологической структуре (, и соавт. 2005).

Также для ранней диагностики и поиска более эффективных методов определения состояния эндометрия в динамике на фоне проводимой гормональной терапии большое внимание уделяется использованию ряда дополнительных методов исследования, таких как: цитогенетические, морфометрические, цитоморфологические, морфофункциональные, методы анализа светооптической структуры хроматина интерфазных ядер (, , 2000).

Однако все эти методы нельзя назвать рутинными в силу того, что объектом исследования во всех случаях является ткань эндометрия, и следовательно, необходимо проведение инвазивных процедур, в том числе раздельного диагностического выскабливания слизистой матки под контролем гистероскопии.

Учитывая тот факт, что подбор гормональной терапии ГПЭ зависит от множества показателей, в том числе от возраста пациентки и ее индивидуальных особенностей, в процессе лечения возможна смена тактики и схемы проводимой терапии. Именно в этих случаях особенно необходимо определение оптимального метода контроля за лечением, так как не всегда возможным и целесообразным является получение представлений о морфологии эндометрия при выскабливании слизистой матки ( и соавт. 2006).

При гиперпластических процессах эндометрия происходит дискоординация деятельности всех ферментных систем. Нарушение или сдвиг адаптации звена взаимосвязи между многочисленными клеточными элементами в эндометрии приводит к изменению эпителиально-стромальных взаимоотношений и, как следствие, к развитию патологического процесса (, 2001).

Матриксная металлопротеиназа-2 (желатиназа А, ММП-2) и матриксная металлопротеиназа-9 (желатиназа В, ММП-9), являясь ключевыми эффекторами тканевого ремоделирования, участвуют во всех процессах клеточной пролиферации, дифференциации, миграции, апоптоза и ангиогенеза (Mary Jo Murnane, Jinguo Cai et al. 2009). ММП синтезируются, главным образом, клетками стромы репродуктивной системы, в том числе фибробластоподобными клетками стромы эндометрия, и, образуют целостную связь между гормональными влияниями гипоталамо-гипофизарно-яичниковой системы и комплексными клеточными и субклеточными изменениями женских половых органов при физиологических и патологических процессах (Hilary A. Kenny, Swayamjot Kaur, Lisa M. Coussens, and Ernst Lengyel, 2008).

Изучена экспрессия металлопротеиназ 2-й и 9-й в эндометрии во время менструального цикла, при имплантации, во время беременности, родов и послеродовой инволюции, а также в яичниках. Однако нет данных об уровне этих регуляторов клеточных и межклеточных взаимодействий при гиперпластических процессах эндометрия.

Таким образом, актуальность работы может определяться высокой распространенностью гиперпластических процессов эндометрия, необходимостью их раннего выявления и четкого контроля за эффективностью проводимой гормональной терапии, а также отсутствием данных об активности ММП при ГПЭ и отсутствием данных о гормональной регуляции синтеза ММП в эндометрии при данных процессах.

На основании вышеизложенного целью нашего исследования явилось исследование системы матриксных металлопротеиназ для оптимизации диагностики гиперпластических процессов эндометрия и совершенствование тактики ведения больных с различными типами гиперпластических процессов эндометрия в перименопаузальном периоде.

В рамках цели исследования были поставлены следующие задачи:

1. Выявить показатели активности ММП-2 и ММП-9 у практически здоровых женщин в перименопаузе.

2. Изучить роль матриксных металлопротеиназ 2-ой и 9-й в развитии гиперпластических процессов эндометрия в перименопаузальном периоде, а также в диагностике данных патологических процессов.

3. Определить зависимость активности ММП-2 и ММП-9 от уровня прогестерона при различных типах гиперпластических процессов и аденокарциноме эндометрия.

4. Определить возможности исследования активности ММП-2 и ММП-9, как способа контроля за проводимой гормональной терапией гиперпластических процессов эндометрия в перименопаузальном периоде.

Научная новизна

В работе впервые выявлены новые аспекты патогенеза различных типов гиперпластических процессов эндометрия в перименопаузальном периоде, отражающие изменения в системе ферментов, участвующих в поддержании гомеостаза в эндометрии, и, следовательно, влияющих на все этапы клеточной пролиферации и дифференцировки; установлено значение активности ММП-2 и ММП-9 для диагностики различных типов гиперпластических процессов эндометрия у женщин в перименопаузе; изучена гормональная регуляция активности ММП-2 и ММП-9 при гиперпластических процессах эндометрия, а также установлена возможность определения активности ММП-2 и ММП-9 как скрининг-контроля за состоянием эндометрия на фоне гормональной терапии гиперпластических процессов эндометрия у пациентов перименопаузального периода.

Практическая значимость:

Использование метода определения сывороточной активности ММП-2 и ММП-9 при обследовании больных с патологией эндометрия в перименопаузе способствует решению вопросов диагностики гиперпластических процессов эндометрия.

Также доказана целесообразность определения уровней ММП-2 и ММП-9 в оценке эффективности проводимой комплексной терапии гиперпластических процессов эндометрия.

Положения, выносимые на защиту

1.  Высокая активность ММП-2 и ММП-9 в тканях и сыворотке крови у пациенток в перименопаузе с гиперпластическими процессами эндометрия позволяет рассматривать эти ферменты, как одно из звеньев патогенеза данных пролиферативных процессов эндометрия.

2. Определение активности ММП-2 и ММП-9, способствует получению наиболее полной информации о структурно-функциональном состоянии железистого и стромального компонентов эндометрия и повышает точность диагностики гиперпластических процессов эндометрия.

3.  Наибольшая сывороточная и тканевая активность ММП-2 и ММП-9 установлена при аденокарциноме эндометрия (РЭ), наименьшая – при простой гиперплазией эндометрия без атипии. Выявление высокой активности матриксных металлопротеиназ у больных различными типами гиперпластических процессов эндометрия в перименопаузе позволяет отнести их в группу риска по развитию рака эндометрия. Комплексная гиперплазия эндометрия без атипии характеризуется достоверно высокой активностью ММП-2 и ММП-9 в сыворотке крови и в тканях эндометрия.

4.  Снижение уровня прогестерона в плазме крови достоверно коррелирует с повышением активности матриксных металлопротеиназ в сыворотке крови и в тканях. Выявлена достоверно низкая концентрация прогестерона у пациенток с атипической гиперплазией эндометрия и с аденокарциномой эндометрия.

Внедрение

Полученные результаты внедрены в практику клиники акушерства и гинекологии лечебного факультета Российского государственного медицинского университета, гинекологического отделения родильного дома № 1 и ГКБ №4 г. Москвы.

Апробация диссертации

Основные положения диссертации доложены на второй и третьей Международных конференциях молодых ученых «Современные вопросы акушерства и гинекологии» (Москва,15 марта 2008 г и 15 марта 2009 г), а также на научно-клинической конференции кафедры акушерства и гинекологии лечебного факультета Российского государственного медицинского университета и сотрудников родильного дома № 3 г. Москвы.

Публикации

По материалам диссертации опубликованы 9 научных работ, из них 2 в изданиях, рекомендованных ВАК Министерства образования и науки.

Объем и структура диссертации

Диссертационная работа изложена на 90 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования 5 глав собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций и указателя литературы, включающего в себя 21 отечественных и 96 иностранных источников, иллюстрирована 15 таблицами, 11 диаграммами, 11 рисунками и 2 фотографиями.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

В основу работы положены результаты комплексного клинико-лабораторного обследования 121 больных в перименопаузе, проведенного на базе кафедры акушерства и гинекологии лечебного факультета РГМУ (зав. кафедрой - профессор ).

Первую группу составили 60 больных с диагнозом гиперплазии эндометрия без атипии. Во вторую группу были включены 30 больных с атипической гиперплазией эндометрия (АГЭ).

Третью группу составили 16 больных с гистологическим диагнозом: аденокарцинома высокой степени дифференцировки.

Группу контроля составили 15 практически здоровых женщин в перименопаузе без патологических изменений эндометрия и инфекционной патологии. Контрольная группа была обследована с целью определения сывороточных норм для активности исследуемых ферментов (ММП-2 и ММП-9), оценка которых ранее в научной практике не проводилась.

Критериями включения в исследование явились:

1.  Гистологически подтвержденный диагноз аденокарциномы эндометрия высокой степени дифференцировки, гиперплазии эндометрия без атипии и атипической гиперплазии эндометрия.

2.  Все больные находились в периоде перименопаузы

3.  Отсутствие тяжелой экстрагенитальной патологии (декомпенсированных сердечно-сосудистых заболеваний, тяжелого сахарного диабета, почечной и печеночной недостаточности, острого тромбофлебита).

4.  Отмена гормонотерапии в течение 6 месяцев предшествующих проводимому обследованию.

Для выполнения работы помимо общеклинического исследования использовали:

Ультразвуковое исследование органов малого таза аппаратами сложного сканирования «Aloka SSD 1200,2000» и «Toshiba SSA-240» с использованием трансабдоминального и эндовагинального датчиков с частотой 3,5 и 5 МГц.

Диагностическое выскабливание и вакуум-кюретаж эндометрия.

Гистероскопия с применением жесткого 7 миллиметрового гистероскопа фирмы « Karl Stоrz» (Германия).

Метод зимографии (при помощи визуальной оценки интенсивности полос в геле).

Иммуногистохимические исследования

Морфологические методы исследования (исследование соскобов эндометрия).

Результаты исследования и их обсуждение

Анализ сывороточной активности матриксных металлопротеиназ 2-й и 9-й в группе практически здоровых женщин в перименопаузе выявил достаточно однородные показатели: сывороточная активность ММП-2 составила «1+», ММП-9- «1,13+-0,34». Эти данные были приняты нами за возрастную норму. Сывороточная активность ММП-2 и ММП-9 была изучена у 90 пациенток с ГПЭ в перименопаузе, в том числе у 60 (средний возраст 50,2±0,9 лет) с гиперплазией эндометрия без атипии, у 30 (средний возраст 50,33±1,02 лет) с атипической гиперплазией эндометрия.

В контрольной группе активность ММП-2 составила «1+». В группе больных гиперплазией эндометрия без атипии этот показатель составил «2,41+»±0,51; у больных атипической гиперплазией эндометрия – «2,66+»±0,35; соответственно. Достоверно различными были результаты активности ММП-2 у больных простой и комплексной гиперплазией эндометрия без атипии.

Результаты исследований приведены на рисунке 1.

Рисунок 1: Сывороточная активность ММП-2 в исследуемых группах

Таким образом, наибольшая активность ММП-2 в сыворотке крови наблюдалась у больных атипической гиперплазией эндометрия и была достоверно выше (ά=0,05; критическое значение q=2,829,q=4,125) активности ММП-2 у больных простой гиперплазией эндометрия без атипии. Нами не было выявлено достоверных различий в активности ММП-2 у больных атипической гиперплазией эндометрия и комплексной гиперплазией эндометрия без атипии (ά=0,05; критическое значение q=2,829,q=1,050, что меньше q критического). Минимальная активность ММП-2 наблюдалась в контрольной группе (q=5,330). Результаты, полученные для простой гиперплазии эндометрия без атипии, были достоверно выше (q=6,230) активности ММП-2 в контрольной группе.

В исследуемых группах отмечена схожая динамика сывороточной активности ММП-9 . В контрольной группе активность ММП-9 составила «1,13+»±0.34. В группе больных гиперплазией эндометрия без атипии этот показатель составил «2,57+»±0,47; у больных атипической гиперплазией эндометрия – «2,91+»±0,60; соответственно. Также достоверно различными были результаты активности ММП-9 у больных простой и комплексной гиперплазией эндометрия без атипии. Результаты исследований представлены на рисунке 2.

Рисунок 2:Сывороточная активность ММП-9 в исследуемых группах

Наибольшая активность ММП-9 в сыворотке крови также наблюдалась у больных атипической гиперплазией эндометрия и была достоверно выше

(ά =0,05; критическое значение q=2,829) активности ММП-9 у больных простой гиперплазией эндометрия без атипии. Нами не было выявлено достоверных различий в активности ММП-9 у больных атипической гиперплазией эндометрия и комплексной гиперплазией эндометрия без атипии (ά=0,05; критическое значение q=2,829, q=1,010, что меньше q критического). Минимальная активность ММП-9 наблюдалась в контрольной группе (q=2,910). Результаты, полученные для простой гиперплазии эндометрия без атипии были достоверно выше (q=4,860) результатов в контрольной группе.

Полученные результаты свидетельствовали о высокой активности желатиназ при атипической гиперплазии и комплексной гиперплазии эндометрия без атипии, что отражало активную перестройку железистого и стромального компонентов эндометрия при этих типах ГПЭ.

С целью определения активности протеаз непосредственно в эндометрии при различных типах исследуемой патологии нами были отобраны образцы тканей, полученные при гистероскопии и раздельном диагностическом выскабливании больных, включенных в исследование.

Полученные данные представлены в таблице 1:

Таблица 1: Тканевая активность ММП-2 и ММП-9 у больных ГПЭ

Активность желатиназ	Гиперплазия без атипии	Атипическая гиперплазия эндометрия
ММП-2	2,42±0,44	3,50±0,38
ММП-9	3,42±0,71	4,52±0,51
Число больных - N	60	30

Примечание: уровень значимости ά=0,05; интервал сравнения l=2, число степеней свободы ΰ=88, критическое значение q=2,829 (Критерий Ньюмана-Кейлса).

qММП-2 =17,100

qММП-9 =11,300

В группе больных простой гиперплазией эндометрия были получены следующие результаты:

Таблица 2: Тканевая активность ММП-2 и ММП-9 у больных гиперплазией эндометрия без атипии.

Активность желатиназ	Простая гиперплазия без атипии	Комплексная гиперплазия без атипии
ММП-2	2,1±0,16	2,74±0,23
ММП-9	2,99±0,31	3,85±0,16
Число больных - N	30	30

Примечание: уровень значимости ά=0,05; интервал сравнения l=2, число степеней свободы ΰ=58,критическое значение q=2,829 (Критерий Ньюмана-Кейлса).

qММП-2 =17,780

qММП-9 =19,110

Результаты иммуногистохимической реакции для MMP-2,-9 оценивались полуколичественным методом в баллах по количеству позитивно окрашенных клеток. Как видно из таблицы, распределение показателей активности желатиназ соответствовало таковому в сыворотке крови. Максимальная активность ММП-2 и ММП-9 наблюдалось в группе больных с атипической гиперплазией эндометрия. При комплексной гиперплазии гиперплазии эндометрия без атипии активность ММП-2 и ММП-9 была меньше. Наименьшая тканевая активность желатиназ наблюдалась у больных простой гиперплазией эндометрия без атипии.

Данными корреляционного анализа, выявили статистически значимые различия между сывороточной активностью ММП-2 и ММП-9 в исследуемых группах (ά=0,05; при l=2, ΰ=88, критическое значение q= 2,829; значение критерия Ньюмана-Кейлса для исследуемых групп выше критического).

Полученные данные отображены на рисунке 3:

Рис.3: Активность желатиназ в эндометрии при различных типах ГЭ

Таким образом, наше исследование показало, что в эндометрии, подверженном гиперпластическим процессам, отмечается повышенная активность матриксных металлопротеиназ 2 и 9, что соответствует повышению активности этих ферментов в сыворотке крови. Обращает на себя внимание схожая тенденция к более высокой активности ММП-9 в тканях и сыворотке крови по сравнению с ММП-2. Распределение тканевых показателей зависит от типа гиперпластических процессов эндометрия: максимальные показатели протеолитической активности получены в группе с атипической гиперплазией эндометрия, минимальные - при простой гиперплазии без атипии. В предыдущей главе были получены похожие показатели для сывороточной активности исследуемых ферментов: максимальная активность ММП-2 и ММП-9 наблюдалась у больных атипической гиперплазией эндометрия, минимальные показатели были получены для простой гиперплазии эндометрия без атипии.

Учитывая отсутствие единой точки зрения в отношении риска малигнизации различных типов гиперпластических процессов эндометрия, а также данные исследований в отношении системы матриксных металлопротеиназ при различных онкологических процессах (Hilary A. Kenny, Swayamjot Kaur, Lisa M. Coussens, 2008), нами была исследована сывороточная и тканевая активность ММП-2 и ММП-9 в группе больных аденокарциномой эндометрия в перименопаузальном периоде.

Результаты измерения сывороточной активности желатиназ у пациенток с аденокарциномой эндометрия высокой степени дифференцировки представлены в таблицах 3 и 4:

Таблица 3: Сывороточная активность ММП-2 и ММП-9 у больных РЭ.

Активность желатиназ	Аденокарцинома эндометрия
ММП-2	«2,88+»±0,33
ММП-9	«3,31+»±0,57

Далее в таблице приведены данные об активности исследуемых нами ферментов в тканях:

Таблица 4: Тканевая активность ММП-2 и ММП-9 у больных РЭ.

Активность желатиназ	Аденокарцинома эндометрия
ММП-2	4,38±0,92
ММП-9	5,44±0,78

Результатом нашего исследования явилось определение высоких уровней системной и тканевой активности ММП-2 и ММП-9 у больных аденокарциномой эндометрия в перименопаузе.

Однако наиболее интересной и актуальной могла быть только сравнительная оценка исследованных нами показателей у больных различными типами гиперпластических и неопластических процессов эндометрия.

При проведении общей сравнительной оценки всех полученных данных относительно сывороточной активности желатиназ, был выявлен рост показателей активности ММП-2 у больных АГЭ, РЭ по сравнению группой больных простой ГЭ без атипии. При этом активность ММП-2 у больных РЭ была достоверно выше (ά=0,05), чем у больных атипической гиперплазией эндометрия. Схожая динамика определялась при исследовании показателей активности ММП-9 в сыворотке крови. Активность ММП-9 в группах больных с АГЭ и РЭ была достоверно выше (ά=0,05), чем при простой ГЭ без атипии. Активность ММП-9 при РЭ была достоверно выше, чем при АГЭ (ά=0,05). Активность ММП-2 и ММП-9 при комплексной гиперплазии эндометрия без атипии достоверно приближалась к показателям, полученным для атипической гиперплазии эндометрия.

Полученные нами данные представлены на рисунке 4:

Рисунок 4: Сывороточная активность ММП-2 и ММП-9 при различных видах патологии эндометрия у пациенток в перименопаузе.

Активность ММП-2 и ММП-9 в тканях больных аденокарциномой эндометрия была достоверно выше, чем у больных АГЭ (ά=0,05; при l = 2, ΰ=44, критическое значение q=2,858, qммп2=3,790; qммп9=3,300), и, соответственно выше показателей у больных гиперплазией эндометрия без атипии. Таким образом, при РЭ была выявлена максимальная активность исследованных нами протеолитических ферментов. Показатели тканевой активности исследуемых нами ферментов при комплексной гиперплазии без атипии достоверно приближались к показателям, полученным для атипической гиперплазии эндометрия.

Полученные данные представлены на рисунке 5:

Рисунок 5: Тканевая активность ММП-2 и ММП-9 у больных ГПЭ и РЭ.

Полученные результаты показали, что активность протеолитических ферментов при аденокарциноме эндометрия в сыворотке крови и на тканевом уровне выше, чем при всех типах гиперпластических процессов эндометрия.

Учитывая отсутствие данных о гормональной регуляции синтеза протеаз в эндометрии при гиперпластических процессах эндометрия у женщин в перименопаузе, одним из этапов нашего исследования стало изучение концентрации прогестерона у больных с гиперпластическими и неопластическими процессами эндометрия в перименопаузе.

Полученные в ходе исследования результаты представлены в таблице 5.

Таблица 5: Концентрация прогестерона в плазме крови пациенток с ГПЭ и РЭ

Концентрация Прогестерона (нг/мл)	Простая гиперплазия без атипии	Комплексная гиперплазия без атипии	Атипическая гиперплазия	РЭ
	0,74±0,09	0,48±0,08	0,47±0,06	0,31±0,02

Примечание: уровень значимости ά=0,05; интервал сравнения l от 2 до 4, число степеней свободы ΰ=от 58 до 44,критическое значение q=от 2,829 до 3,737 (Критерий Ньюмана-Кейлса).

Полученные данные свидетельствовали о том, что у больных гиперпластическими процессами эндометрия в перименопаузе наблюдалась обратная связь между активностью желатиназ и концентрацией прогестерона плазме крови: наибольшей активности ММП-2 и ММП-9 соответствовала наименьшая концентрация прогестерона. Самые низкие уровни прогестерона крови были получены у больных раком эндометрия. Эти показатели полностью подтверждают полученные ранее данные об ингибирующем действии прогестерона на систему матриксных металлопротеиназ.

ВЫВОДЫ

1. Нормальная активность ММП-2 и ММП-9 у практически здоровых женщин в перименопаузе составляет «1+» и «1,13+» соответственно. Включение в комплекс исследований патологических состояний эндометрия в перименопаузальном периоде методов определения активности ММП-2 и ММП-9, способствует получению наиболее полной информации о структурно-функциональном состоянии железистого и стромального компонентов эндометрия и повышает точность диагностики при различных пролиферативных процессах в эндометрии.

2.  Различные типы гиперпластических процессов эндометрия у больных периода перименопаузы сопровождаются повышенной активностью ММП-2 и ММП-9 в сыворотке крови и в тканях эндометрия. Наибольшая сывороточная и тканевая активность желатиназ наблюдается у больных атипической гиперплазией эндометрия, наименьшая – у больных простой гиперплазией эндометрия без атипии. Аденокарцинома эндометрия высокой степени дифференцировки характеризуется всегда высокой активностью ММП-2 и ММП-9 в сыворотке крови и в тканях, определение которой у больных различными типами гиперпластических процессов эндометрия позволяет отнести их в группу риска по развитию рака эндометрия. Высокая активность ММП-2 и ММП-9 в тканях и сыворотке крови больных гиперпластическими процессами эндометрия позволяет рассматривать эти ферменты, как одно из звеньев патогенеза этих патологических состояний эндометрия.

3.  У всех больных гиперпластическими процессами эндометрия в перименопаузе наблюдается снижение концентрации прогестерона в плазме крови. Это снижение достоверно коррелирует с повышением активности матриксных металлопротеиназ в сыворотке крови и в тканях. Наиболее низкая концентрация прогестерона отмечается у пациенток с атипической гиперплазией эндометрия и с аденокарциномой эндометрия.

4. Определение активности желатиназ в сыворотке крови и в тканях эндометрия необходимо при выборе тактики ведения больных с патологическими процессами в эндометрии. Комплексная гиперплазия эндометрия без атипии является процессом опасным в отношении риска малигнизации.

5.  Показатели сывороточной активности ММП-2 и ММП-9 могут быть использованы в качестве скринингового метода контроля за эффективностью проводимой гормональной терапии гиперпластических процессов эндометрия.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1.  В комплекс обследования больных с патологическими процессами эндометрия в перименопаузальном периоде наряду с клиническими и морфологическими методами исследования рекомендуется включить определение активности ММП-2 и ММП-9 в сыворотке крови методом зимографии. Это позволяет с высокой достоверностью определить степень ремоделирования эпителиального и стромального компонентов эндометрия, что необходимо при построении индивидуального прогноза и выборе тактики ведения больных с пролиферативными процессами эндометрия.

2.  Определение активности ММП-2 и ММП-9 в сыворотке крови методом зимографии позволяет определить степень перестройки всех компонентов эндометрия при различных типах гиперпластических процессов эндометрия и выделить группы риска по развитию рака эндометрия.

3.  У больных комплексной гиперплазией эндометрия без атипии наблюдается высокая активность ММП-2 и ММП-9 в сыворотке крови, что делает возможным их включение в группу высокого риска по развитию рака эндометрия.

4.  Исследование активности желатиназ может быть рекомендовано в качестве одного из методов контроля за эффективностью проводимой гормональной терапии гиперпластических процессов эндометрия.

5.  Определение сывороточной активности ММП-2 и ММП-9 методом зимографии может быть рекомендовано для использования в гинекологических стационарах и женских консультациях в комплексе с клиническими и морфологическими методами.

Список работ, опубликованных по теме диссертации

1. , , // Диагностика сывороточной активности протеолитических ферментов у пациенток перименопаузального периода с гиперпластическими процессами эндометрия. // Вестник РГМУ-М. 2009- №4 С.91-93.

2. , , // Анализ сывороточной активности желатиназ (ММП-2 и ММП-9) у пациенток с гиперпластическими процессами эндометрия и у пациенток с аденомиозом. // Вестник РГМУ-М. 2008- №3/62/ С.118.

3., , // Анализ сывороточной активности протеолитических ферментов у больных различными видами аденомиоза. // Лечебное дело Специальный выпуск –М.2009-С.119

4., , // Значение желатиназ (ММП-2,ММП-9) для развития гиперпластических процессов эндометрия в перименопаузе. // Проблемы репродукции Специальный выпуск-М.2008- С.312.

5. , , . // Сравнение сывороточной активности ММП-2 у больных с железистой и железисто-кистозной гиперплазиями эндометрия в перименопаузе. // Проблемы репродукции Специальный выпуск-М.2008- С.312-313.

6. Н. В Стрижова, Г. Т Сухих, Г. М Соболева, А. И Ибрагимов, Ж. Л Холодова, Е. А Рейснер // Оценка протеолитической активности ферментов при различных видах гиперпластических процессов эндометрия. // Проблемы репродукции Специальный выпуск-М.2009- С.321

7. Н. В Стрижова, Г. Т Сухих, Г. М Соболева, А. И Ибрагимов, Ж. Л Холодова, Е. А Рейснер // Роль протеолиза в развитии аденомиоза у женщин в перименопаузе. // Проблемы репродукции Специальный выпуск-М.-2009- С.321-322.

8. Н. В Стрижова, Г. Т Сухих, Г. М Соболева, А. И Ибрагимов, , Ж. Л Холодова, Е. А Рейснер // Железистая и железисто-кистозная гиперплазия эндометрия у женщин в перименопаузе. // Материалы четвертого съезда акушеров-гинекологов России-М.2009- С.491.

9. Н. В Стрижова, Г. Т М, Соболева, А. И Ибрагимов, , Ж. Л Холодова, Е. А Рейснер // Значение желатиназ (ММП-2 и ММП-9) для развития адеомиоза у женщин в перименопаузе. // Материалы четвертого съезда акушеров-гинекологов России-М.2009- С.491-492.