Влияние реамберина и α-липоевой кислоты на расстройства поведения и метаболизма при экспериментальном сахарном диабете (стр. 2 )

Рис. 1. Влияние α-липоевой кислоты (А) и реамберина (Б) на переокисление липидов головного мозга крыс in vitro

Примечание к рис. 1:

1) инкубационная смесь содержала исследуемые лекарственные средства растворенные в 1,8 мл 0,04М фосфатного буфера приготовленного на 0,9% растворе NaCl (рН=7,4) и 0,2 мл 20% гомогената мозга крыс; инкубацию проводили в течение 60 мин при температуре 37°С в условиях контакта с атмосферным воздухом; контрольные пробы не содержали изучаемых лекарственных средств;

2) показатели прироста содержания продуктов ПОЛ (ТБК-реактивных веществ) представлены в % от исходного уровня;

3) показатели ПОЛ-модулирующего действия α-липоевой кислоты (А) и реамберина (Б) представлены в виде средних значений результатов 5-ти кратной постановки эксперимента in vitro.

Выраженный прооксидантный эффект обоих препаратов проявлялся, начиная с микромолярных концентраций ЛС, и достигал наибольшей выраженности при их миллимолярных концентрациях.

Выявленная прооксидантная активность α-ЛК и реамберина (рис. 1) позволяет считать, что в основе и их инсулин-потенциирующего действия лежит усиление редокс-трансдукции гормонального сигнала (Goldstein B. J. et al., 2005). Важно подчеркнуть, что α-ЛК, сокращавшая латентность развития инсулиновой комы в 1,9 – 2,7 раза от контрольных значении (табл. 2), превосходила реамберин по способности усиливать ПОЛ in vitro (рис. 1). Меньшая выраженность ПОЛ-стимулирующего действия реамберина была связана с дозозависимым ускорением развития инсулиновой комы лишь в 1,6 – 1,8 раза от контрольных значений. Полученные данные укладываются в рамки представлений о прямой зависимости между интенсивностью функционирования митохондриальных электрон-транспортных цепей (ЭТЦ) и чувствительностью к инсулину (Storozheva Z. I. et al., 2008).

Выраженный инсулин-потенциирующий эффект α-ЛК и реамберина был связан с неоднозначными сдвигами толерантности к сахарной нагрузке (табл. 3). Было установлено, что ½ ЭСТД α-ЛК оказалась единственной дозой этого ЛС, способной увеличивать толерантность к глюкозе. Это проявилось достоверным снижением показателя гликемии через 60 минут после введения глюкозы. Не исключено, что α-ЛК вызывает лишь слабовыраженное увеличение толерантности к глюкозе из-за чрезмерного потенцирования аутокринного действия инсулина на панкреатические β-эндокриноциты (Loreti L. et al., 1974). Подобное усиление аутокринного сигнала отрицательной обратной связи может ограничивать секрецию эндогенного инсулина в ответ на сахарную нагрузку. Вероятно, аналогичная закономерность лежит и в основе парадоксального снижения толерантности к глюкозе под действием реамберина. Все дозировки этого производного янтарной кислоты увеличивали содержание глюкозы в крови через 2 часа после сахарной нагрузки. Применение ½ ЭСТД реамберина дополнительно повышало гликемию через 60 минут после нагрузки. Важно подчеркнуть, что через 30 минут после введения всех доз реамберина достоверно возрастали даже преднагрузочные показатели гликемии (табл. 3). Качественные отличия влияния реамберина на показатели ТТГ от соответствующего эффекта α-ЛК могут быть связаны также со стимулирующим действием янтарной кислоты на орфановый рецептор GPR91, что приводит к активации ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (He W. et al., 2004) и может вызвать вторичную активацию симпато-адреналовой системы со снижением толерантности к глюкозе.

Таблица 2.

Влияние a-липоевой кислоты и реамберина на латентность развития инсулиновой комы у интактных крыс (M±m)

Показатели Группа	Латентность инсулиновой комы (минуты)
a-липоевая кислота
Контроль (n= 10)	236,50±5,49
½ ЭСТД (25 мг/кг; n =10)	125,60±5,01 *
ЭСТД (50 мг/кг; n= 10)	91,40±5,21 *
2 ЭСТД (100 мг/кг;n= 10)	86,60±5,49 *
Реамберин
Контроль (n= 10)	236,50±5,49
½ ЭСТД (12,5 мл/кг; n=10)	147,40±7,33 *
ЭСТД (25 мл/кг; n=10)	135,40±15,73 *
2 ЭСТД (50 мл/кг; n=10)	129,60±6,29 *

Примечание к табл. 2:

1) сразу после внутрибрюшинного введения ЛС или 0,9% раствора NaCl крысам проводили струйную внутривенную инфузию нейтрального раствора инсулина для инъекций (Хумулин регуляр, «Eli Lilly», Франция) в дозе 40 IU/кг, о наступлении инсулиновой комы судили по неспособ­ности животных выходить из физиологически неестественного положе­ния (провисание на горизонтальном стержне, подведённом под область живота, в течение 60 секунд) [ и др.,1993, 2000];

11

2) контрольным крысам вместо a-липоевой кислоты и реамберина вводили эквиобъемные количества 0,9% раствора NaCl;

3) * - различия с группой контроля достоверны (p < 0,05 по критерию Манна-Уитни).

В целом, полученные результаты свидетельствуют о выраженном инсулин-потенциирующим действии α-ЛК и реамберина, обусловленном их прооксидантной активностью.

Таблица 3.

Влияние a-липоевой кислоты и реамберина на показатели теста толерантности к глюкозе у интактных крыс (M±m)

Показатели Группа	Тест толерантности к глюкозе
гликемия до нагрузки (мМоль/л)	гликемия через 1 час после нагрузки (мМоль/л)	гликемия через 2 часа после нагрузки (мМоль/л)
a-липоевая кислота
Контроль (n= 10)	4,12±0,17	10,11±0,37 *	7,68±0,26 +,*
½ ЭСТД (25 мг/кг; n =10)	4,20±0,32	8,79±0,26**	7,07±0,26
ЭСТД (50 мг/кг; n= 10)	3,85±0,38	10,07±0,77	8,38±0,47
2 ЭСТД (100 мг/кг;n= 10)	3,71±0,27	10,44±0,48	8,42±0,41
Реамберин
Контроль (n= 10)	4,12±0,17	10,11±0,37 *	7,68±0,26 +, *
½ ЭСТД (12,5 мл/кг;n=10)	5,93±0,25**	12,17±0,46 **	9,90±0,45**
ЭСТД (25 мл/кг; n= 10)	5,43±0,13**	11,01±0,53	9,38±0,54**
2 ЭСТД (50 мл/кг; n= 10)	5,22±0,16**	11,34±0,62	8,84±0,31**

Примечание к табл. 3:

1) через 30 минут после однократного введения ЛС животным вводили глюкозу в дозе 2 г/кг (5 мл/кг 40% раствора глюкозы, внутрибрюшинно), контрольным крысам вместо a-липоевой кислоты и реамберина вводили 0,9% раствора NaCl;

2) значимость отличий от преднагрузочного уровня гликемии через 60 минут после сахарной нагрузки оценивали с помощью парного критерия Уилкоксона; значимость различий с контрольной группой оценивали с помощью критерия Манна-Уитни;

3) * - p < 0,05 по сравнению с преднагрузочными значениями гликемии (только для контрольных групп); + - p < 0,05 по сравнению с гликемией через 1 час после сахарной нагрузки (только для контрольных групп), ** - p< 0,05 в группах экспериментальной терапии по сравнению с соответствующими значениями контроля.

Из двух изученных ЛС лишь α-ЛК обладала отчетливым антигипоксическим действием, т. е. вызывала увеличение латентности асфиксической гибели мышей в 1,1 – 1,3 раза по сравнению с контролем (n=10; p=0,000 – 0,035) в прямой зависимости от дозы.

Однократное введение ЭСТД α-ЛК мышам существенно уменьшало выраженность эдемогенного действия формалина. Это проявилось уменьшением выраженности формалинового отека с 41,64 % в контроле до 30,50 % у мышей, получавших α-ЛК (в обоих случаях n=10; p=0,013). Реамберин не оказывал влияния на выраженность формалинового отека ни в одной из изученных доз.

В целом, данные предварительных экспериментов иллюстрируют преимущества α-ЛК над реамберином не только по инсулин-потенциирующему действию и на толерантность к сахарной нагрузке, но и по антигипоксическому и противоспалительному действию. Полученные результаты согласуются с характером влияния изученных ЛС на течение экспериментального СД.

Таблица 4.

Влияние реамберина на длительность «поведения отчаяния», активность в «открытом поле» и выраженность гипергликемии при аллоксановом диабете у мышей (M±m)

Показатели Группа, курс введения	Горизон- тальная активность (смена секторов)	Ориентиро- вочная активность (верти-кальные стойки)	Исследова- тельская активность (выгляды-вания через отверстия)	Длительность «поведения отчаяния» (секунды)	Глюкоза ( мМоль/л)
Интактный контроль	1введение (n= 14)	68,57±9,91	12,43±2,20	13,29±2,66	118,64±11,67	5,01±0,76
7введений (n= 10)	93,60±3,06	42,40±1,75	39,50±1,73	85,20±4,84	5,43±0,49
14введений (n= 15)	69,00±5,15	32,27±1,37	30,93±1,92	98,27±4,94	7,23±0,56
Аллоксано-вый диабет (контроль)	1введение (n= 12)	25,58±9,34*	6,75±3,01*	4,83±2,25*	182,83±37,69*	21,60±3,89*
7 введений (n= 12)	30,92±2,60*	17,08±2,23*	15,25±1,80*	183,67±5,78*	25,24±1,39*
14введений (n= 13)	24,08±2,70*	12,00±1,53*	11,62±1,50*	213,69±13,57*	23,69±1,86*
½ ЭСТД (25 мл/кг)	1введение (n= 15)	57,80±9,59**	14,07±2,45**	9,87±1,87**	177,53±28,24	11,23±3,29**
7 введений (n= 11)	63,64±5,64**	29,00±2,96**	25,45±2,73**	138,91±8,14**	25,43±3,21
14введений (n= 11)	32,36±3,87	18,82±2,21**	18,00±2,66**	173,55±18,68**	16,92±2,62**
ЭСТД (50 мл/кг)	1введение (n= 16)	43,25±9,60	7,56±2,42**	6,75±2,14**	170,31±24,09	15,59±3,25
7 введений (n= 11)	57,36±5,11**	26,45±2,69**	24,27±2,58**	140,18±7,92**	25,76±3,84
14введений (n= 11)	39,45±2,48**	19,27±1,34**	24,91±1,18**	149,64±8,79**	14,52±1,91**
2 ЭСТД (100 мл/кг)	1введение (n= 15)	34,20±8,49	7,13±2,40**	5,80±2,20**	181,20±31,86	13,25±3,08
7 введений (n= 11)	58,64±8,09**	29,36±3,86**	25,45±3,65**	144,73±12,33**	23,89±3,77
14введений (n= 11)	42,55±2,30**	26,55±1,13**	23,73±1,32**	138,55±7,10**	12,86±1,58**

Примечания к табл. 4:

1) в таблице представлены результаты регистрации актов поведенческой активности, полученные в течение пятиминутного наблюдения за животными в «открытом поле»; длительность «поведения отчаяния» оценивали в 6-минутном тесте подвешивания за хвост (Steru L. et al., 1985);

2) интактным мышам вместо аллоксана, реамберина и инсулина вводили 0,9% раствора NaCl; контрольным мышам с аллоксановым диабетом вместо реамберина вводили эквиобъемное количество 0,9% раствора NaCl;

3) * - p < 0,05 по сравнению с интактным контролем; ** - p< 0,05 по сравнению с контрольной группой мышей с аллоксановым диабетом;

4) значимость межгрупповых различий оценивали с помощью непараметрических критериев Манна-Уитни, Вальда-Вольфовица, Колмогорова-Смирнова.

В результате проведенного исследования было установлено, что введение аллоксана приводит к 2-4 кратному возрастанию концентрации глюкозы в крови мышей на всех сроках эксперимента (табл. 4, 5). Через 96 часов после индукции экспериментального диабета в контрольных группах животных была отмечена летальность от 22,2% до 42,1%. Базисная инсулинотерапия оказалась недостаточной для коррекции гипергликемии, но эффективно предотвращала гибель больных животных. В отсутствии инсулинотерапии использованная доза аллоксана вызывала 100 % летальность мышей на 7 сутки после введения.

Таблица 5.

Влияние α-липоевой кислоты на длительность «поведения отчаяния», активность в «открытом поле» и выраженность гипергликемии при аллоксановом диабете у мышей (M±m)

Показатели Группа, курс введения	Горизон- тальная активность (смена секторов)	Ориентиро- вочная активность (верти-кальные стойки)	Исследова- тельская активность (выглядыва- ния через отверстия)	Длительность «поведения отчаяния» (секунды)	Глюкоза ( мМоль/л)
Интактный контроль	1введение (n= 18)	80,67±7,48	13,83±2,33	13,17±1,62	107,89±6,70	8,42±1,03
7введений (n= 10)	62,40±5,67	29,60±2,50	28,00±2,33	90,20±5,75	5,91±0,36
14введений (n= 11)	60,82±3,93	31,10±1,45	29,91±1,86	97,64±4,82	7,52±0,67
Аллоксано-вый диабет (контроль)	1 введение (n= 14)	44,64±8,49*	11,36±2,37	9,71±1,91	181,79±22,31*	17,82±2,26*
7 введений (n= 10)	24,80±2,56*	13,60±1,88*	11,00±1,42*	212,00±12,61*	23,29±1,56*
14введений (n= 10)	22,00±3,03*	12,00±1,86*	11,80±1,93*	212,10±17,32*	25,85±1,68*
½ ЭСТД (50 мг/кг)	1 введение (n= 14)	43,67±11,04	4,00±1,33**	5,13±1,94	139,87±17,17**	25,67±5,49
7 введений (n= 15)	35,40±2,90**	20,33±2,03**	20,93±1,87**	140,20±13,92**	16,10±0,98**
14введений (n= 13)	43,46±3,28**	25,00±1,89**	24,15±1,31**	118,54±6,75**	10,13±1,10**
ЭСТД (100 мг/кг)	1 введение (n= 13)	48,86±8,01	7,07±1,61	6,29±2,07**	149,64±23,34	20,76±4,28
7 введений (n= 12)	33,42±2,96	21,00±2,15**	17,83±1,66**	160,67±10,25**	16,33±0,85**
14введений (n= 11)	39,91±2,63**	21,91±1,04**	22,18±1,26**	126,73±5,28**	9,13±1,25**
2 ЭСТД (200 мг/кг)	1 введение (n= 15)	50,59±6,49	7,18±1,45**	5,24±1,38**	155,18±16,93	20,29±2,18
7 введений (n= 10)	40,50±4,70**	22,00±2,05**	21,80±1,94**	127,90±8,30**	17,74±1,03**
14введений (n= 11)	41,45±3,27**	21,45±1,44**	22,36±1,61**	121,91±6,61**	9,17±0,56**

Примечания к табл. 5: соответствуют примечаниям к таблице 4.

Выраженная гипергликемия сопровождалась существенным снижением активности животных в «открытом поле» и нарастанием продолжительности «поведения отчаяния». В объединенных выборках контрольных животных с аллоксановым диабетом на все сроках эксперимента длительность «поведения отчаяния» отрицательно коррелировала с изученными показателями поведения в «открытом поле» (rs= - 0,487 – - 0,875; Р=0,001 - <0,001). Данная закономерность свидетельствует о том, что в основе угнетения мотивации к исследованию незнакомого пространства лежит депрессивное расстройство поведения (ДРП), т. к. иммобильность в тесте подвешивания за хвост у мышей гомологична депрессии у человека (Steru L. et al., 1985).

Лишь через 17 суток с момента индукции аллоксанового диабета была выявлена прямая зависимость продолжительности «поведения отчаяния» от показателей гликемии (rs=0,571; Р<0,001). По-видимому, этот срок характеризуется формированием состояния, гомологичного диабетической энцефалопатии человека, при которой хроническая гипергликемия становится основным фактором метаболического поражения головного мозга с сопутствующим развитием депрессии ( и др., 2003, 2004; и др., 2006).

Введение α-ЛК и реамберина мышам с аллоксановым диабетом привело к существенным изменениям показателей «поведения отчаяния» и активности животных в «открытом поле». Направленность и выраженность эффекта исследуемых средств существенно зависели от дозы и длительности их применения. Однократное введение α-ЛК и реамберина привело к диаметрально противоположным изменениям поведения больных животных. Через 24 часа после разового применения реамберина было отмечено существенное нарастание активности в «открытом поле» (табл. 4). Наиболее эффективной оказалась минимальная доза (½ ЭСТД), вызвавшая двукратное увеличение всех видов активности больных мышей в «открытом поле». Использование более высоких дозировок (ЭСТД и 2 ЭСТД) привело к интенсификации исследовательской и ориентировочной активности больных мышей, но не оказало значимого влияния на их двигательную активность. В изученном диапазоне доз однократно вводимый реамберин не повлиял на длительность «поведения отчаяния» у мышей с аллоксановым диабетом.

Однократное применение относительно высоких доз α-ЛК (ЭСТД и 2 ЭСТД), в отличие от реамберина, вызвало слабовыраженное, но статистический достоверное уменьшение исследовательской активности больных мышей (табл. 5). Разовое введение минимальной дозы α-ЛК приводило к более чем двукратному снижению ориентировочной активности в «открытом поле» и достоверному сокращению длительности «поведения отчаяния». 7 и 14 кратное введение всех изученных доз α-ЛК вызывали достоверную редукцию «поведения отчаяния» и параллельное увеличение всех видов активности больных животных в «открытом поле» (табл. 5). Единственное исключение составила двигательная активность мышей с аллоксановым диабетом, получавших ЭСТД α-ЛК. Данный показатель оставался неизменным по сравнению с контролем в течение первой недели курса и достоверно возрастал лишь через 14 дней от начала применения α-ЛК.

Курсовое применение реамберина тоже вызывало значимую коррекцию расстройств поведения у мышей с экспериментальным СД (табл. 4). При 7 и 14 кратном введении всех доз реамберина наблюдалось достоверное увеличение активности больных мышей в «открытом поле» и сокращение периода иммобильности в тесте подвешивания за хвост. Полученные данные согласуются с результатами клинического исследования, продемонстрировавшими развитие выраженного тимоаналептического эффекта у больных СД, получавших курсовое лечение реамберином ( и др., 2005). Исключение составила двигательная активность животных, получавших ½ ЭСТД реамберина в течение двух недель. В этом случае показатель поведенческой активности статистически не отличался от соответствующего параметра контрольной группы.

Отдельного внимания заслуживает динамика гликемии у животных с аллоксановым диабетом в процессе применения α-ЛК и реамберина. Как видно (табл. 5), α-ЛК не влияла на выраженность гипергликемии при однократном введении, но существенно снижала содержание глюкозы в крови при 7 и 14 дневном применении всех изученных доз. Аналогичный эффект реамберина развивался быстрее, зависел от дозы и носил двухфазный характер. Уже однократное введение минимальной дозы реамберина почти в два раза снизило показатели гликемии у больных мышей (табл. 4). Разовое введение ЭСТД и 2 ЭСТД не отразилось на выраженности гипергликемии. То же самое касается 7 дневного введения всех изученных доз. Лишь двухнедельное применение реамберина привело к уменьшению гипергликемии при всех режимах дозирования. Полученные данные позволяют считать, что антидепрессивный эффект α-ЛК и реамберина при аллоксановом диабете в значительной степени связан с их корригирующем влиянием на расстройства углеводного обмена.

Через 96 часов после введения аллоксана в группе контрольных животных отмечалась гибель 8 из 19 мышей (42,1 %, p=0,005). У животных, получавших ½ ЭСТД реамберина, летальность не отмечалась вообще (n=15; p=0,042), а у мышей, получавших ЭСТД, погибло лишь одно животное из 17 в группе (5,9 %, p=0,015).

Полученные данные свидетельствуют, что реамберин превосходит α-ЛК по темпу развития корригирующего эффекта в отношении расстройств мотивированного поведения, углеводного обмена и эффективно предотвращает гибель больных животных при аллоксановом диабете у мышей.

В экспериментах на крысах было установлено, что однократное введение аллоксана вызывает развитие гипергликемии, не полностью корригируемой базисной инсулинотерапией. На всех сроках эксперимента уровень глюкозы в крови больных крыс превышал значения интактного контроля в 2,5 – 3,2 раза (табл. 6, 7). Нарушения углеводного обмена у экспериментальных животных сопровождались отчетливыми дислипидемическими расстройствами. Это проявилось значимым нарастанием триглицеридемии через 4 и 17 дней после введения аллоксана, а также статистически значимой гиперхолестеринемией на заключительном этапе исследования. Отмеченные дислипидемические расстройства сопровождались слабовыраженными сдвигами в состоянии системы ПОЛ-АОЗ (табл. 6, 7). Это проявлялось статистически значимым уменьшением КД и СТ [г] через 10 дней после введения аллоксана. Уровень ДК[и] тоже снижался через 17 дней после моделирования аллоксанового диабета. Одновременно со снижением продуктов ПОЛ на заключительном этапе эксперимента было выявлено достоверное увеличение концентрации циркулирующего ЦП, который рассматривается в качестве основного антиоксиданта (АО) плазмы крови (Stocks J. et al., 1974).

Расстройства метаболизма у контрольных животных с аллоксановым диабетом сопровождались ярко выраженными нарушениями поведения в «открытом поле» (табл.8). Это проявилось усугубляющимся в динамике снижением показателей исследовательско-ориентировочной и двигательной активности животных, что отражает нарушение мотивации к исследованию незнакомого пространства у лабораторных грызунов ( И и др., 1991). Параллельно, отмечалось усиление груминга и анксиогенной дефекации, которые рассматриваются в качестве проявления тревожных реакций у крыс ( И и др., 1991). Отмеченные расстройства аффективного статуса сопровождались прогрессирующим во времени снижением показателя качества УРАИ, что иллюстрирует развитие когнитивного дефицита в динамике экспериментального сахарного диабета.

Курсовое применение изученных ЛС вызывало заметную коррекцию этологических расстройств у животных с СД. Прежде всего, это касается α-ЛК, которая оказала существенное корригирующее влияние на параметры поведения крыс с аллоксановым диабетом. Введение даже минимальной дозы α-ЛК (½ ЭСТД) корригировало этологические показатели тревоги у крыс с аллоксановом диабетом. Это проявилось достоверным снижением интенсивности груминга, а также 2 – 4 кратным уменьшением показателя анксиогенной дефекации при 7 – 14 дневном введении ½ ЭСТД. При этих режимах введения минимальная доза α-ЛК вызвала существенное возрастание всех показателей исследовательско-ориентировочной, а также двигательной активности больных крыс в «открытом поле». Важно добавить, что при однократном применении ½ ЭСТД α-ЛК отмечалось более чем двукратное увеличение показателя качества формирования УРАИ. Аналогичный, но менее выраженный сдвиг был зарегистрирован при двухнедельном введении минимальной дозы α-ЛК.

Относительно высокие дозы (ЭСТД и 2 ЭСТД) α-ЛК вызвали однотипные изменения показателей груминга (табл. 8). Использование этих дозировок α-ЛК вызывало значимое уменьшение груминга только при повторном (7 и 14 кратном) введении. То же самое касалось влияния максимальной дозы α-ЛК на показатели анксиогенной дефекации. ЭСТД α-ЛК уменьшало выраженность анксиогенной дефекации при всех режимах введения. Применение относительно высоких доз, α-ЛК в отличие от минимальной дозы этого ЛС, корригировало показатель качества УРАИ только при курсовом (7 и 14 кратном) введении.

Применение реамберина также приводило к коррекции расстройств поведения и условнорефлекторного обучения крыс с аллоксановым диабетом (табл. 8). При этом временная динамика психотропных эффектов реамберина принципиально отличалась от действия α-ЛК. Прежде всего, это касалось минимальной дозировки реамберина, которая в отличие от ½ ЭСТД α-ЛК оказывала не только анксиолитическое и ноотропное действие, но и существенно увеличивала показатели исследовательско-ориентировочной реакции крыс в «открытом поле». Стоит добавить, что более высокие дозы реамберина (ЭСТД и 2 ЭСТД) повышали активность больных животных в «открытом поле» только при повторном (7 и 14 кратном) введении, также как соответствующие дозировки α-ЛК. Однако, в отличие от α-ЛК, все дозы реамберина уменьшали уровень анксиогенной дефекации при всех изученных режимах введения. Важно отметить двухфазный характер влияния ½ ЭСТД реамберина на показатели груминга, которые при однократном введении реамберина достоверно возрастали относительно контрольных значении, а при повторном применении оказались существенно ниже по сравнению с аналогичными показателями контрольных крыс с аллоксановым диабетом. Более высокие дозировки реамберина (ЭСТД и 2 ЭСТД) вызывали достоверные изменения груминга только при 1 и 7 кратном введении. При этом, максимальная доза реамберина, также как его минимальная дозировка, вызывала значимое, более чем трехкратное увеличение интенсивности груминга при однократном применении.

Отдельного внимания заслуживает анализ временной динамики ноотропного действия реамберина в условиях экспериментального СД. Прежде всего, это касается минимальной и максимальной доз данного ЛС. Как видно (табл. 8), лишь однократное применение ½ ЭСТД и 2 ЭСТД реамберина вызывало достоверное возрастание показателя качества формирования УРАИ. Повторное применение этих доз реамберина не корригировало когнитивный дефицит у больных животных. Лишь единственная доза реамберина (ЭСТД) значимо корригировала нарушения формирования УРАИ только при повторном (7 и 14 кратном) введении.