Пути улучшения результатов комплексной терапии рака полости рта

УДК 616.:615.036 На правах рукописи

АДИЛБАЙ ДАУРЕН ГАЛЫМУЛЫ

Пути улучшения результатов комплексной терапии рака полости рта

14.00.14 – онкология

Автореферат

диссертации на соискание ученой степени

кандидата медицинских наук

Республика Казахстан

Алматы, 2010

Работа выполнена в Казахском научно-исследовательском институте онкологии и радиологии Министерства здравоохранения Республики Казахстан

Научные руководители: Академик РАМН, доктор

медицинских наук, профессор

доктор медицинских наук

Официальные оппоненты: доктор медицинских наук, профессор

доктор медицинских наук, профессор

Ведущая организация АО «Медицинский университет Астана»

Защита состоится «___»__________2010г. в_____ часов на заседании диссертационного совета Д 09.11.01 при Казахском научно-исследовательском институте онкологии и радиологии по адресу: 050022 г. Алматы пр. Абая 91.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Казахского научно-исследовательского института онкологии и радиологии.

Автореферат разослан «___»_________2010г.

Ученый секретарь

диссертационного совета

доктор медицинских наук, профессор

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность проблемы

Рак слизистой оболочки полости рта по заболеваемости занимает второе место среди опухолей головы и шеи, уступая только раку гортани. При этом заболеваемость этого вида локализации имеет тенденцию к росту в течение последних десяти лет[, , 2009].

Несмотря на визуальную доступность рака полости рта, его ранняя выявляемость остается низкой: более 60% больных обращаются с местнораспространенными формами заболевания зачастую с уже развившимися регионарными метастазами, т. е. в основном у них диагностируются III и IV стадии рака. Стандартный подход лечения, принятый в странах западной Европы и в США в виде расширенной хирургической операции с последующей лучевой терапией, остается не только недостаточно эффективным, показатели пятилетней выживаемости колеблются от 25% до 55%, но психологически и функционально калечащим (потеря языка, дна полости рта, нижней челюсти) [Shah J. P., 2001, , 2000].

Целесообразность проведения предоперационной терапии местнораспространенного рака полости рта, широко применяемой в последние годы, остается недостаточно изученной. Проведенные многоцентровые рандомизированные исследования различных схем комплексного лечения указывают на незначительное повышение общей выживаемости при проведении неоадъювантной химиотерапии по сравнению с группой больных, получивших на первом этапе хирургическое лечение, [Sayed S. E., Nelson N., 1998]. Однако следует учитывать факт, что предоперационная химиотерапия способствует уменьшению процента комбинированных операций с калечащей резекцией нижней челюсти с 52% до 31%, что является важным аргументом в пользу их дальнейшего исследования [Licitra L., Grandi C., 2003].

Учитывая разногласия в подходах лечения местнораспространенного рака полости рта, большинство исследований направлены на поиск повышения эффективности цитостатической и лучевой терапии и их комбинаций.

На сегодняшний день в отношении плоскоклеточного рака головы и шеи наиболее эффективными считаются платиносодержащие схемы, при применении которых объективный эффект достигается в 50-60% случаев. Долгие годы «золотым стандартом» оставалась схема цисплатин+5ФУ [, 2000]. В последнее время высокую эффективность показали режимы с доцетакселом, одного из наиболее эффективных противоопухолевых препаратов на сегодняшний день при плоскоклеточном раке головы и шеи. Комбинированная химиотерапия с включением таксотера с цисплатином повысила терапевтический эффект опухоли до 70-90%. Но высокая эффективность схемы сопряжена с более выраженными гематологическими и негематологическими побочными эффектами. Так гематологическая токсичность, в частности, нейтропения 3-4 степени при применении доцетаксела с цисплатином наблюдается у% пациентов, эметический синдром - у 80%, алопеции - у 98% [, , 2002, Manzione L., Caponigro F., 1999]. Все это требует разработки новых высокоэффективных схем и режимов химиотерапии с минимальным токсическим эффектом. Использование регионарной химиотерапии имеет ряд преимуществ перед системным введением, такие как: подведение более высоких доз химиопрепарата к опухоли, снижение токсического влияния на организм, возможность создания постоянной концентрации препарата в течении более длительного времени без увеличения числа побочных эффектов. В настоящее время отмечается тенденция к применению внутриартериальной химиотерапии при плоскоклеточном раке головы и шеи во всем мире[Tohnai I., Fuwa N., 2006, 2009].

Из литературных источников известно, что лучевая терапия, проводимая в нестандартном режиме фракционирования доз c включением радиомодификаторов, способствует повышению эффективности ее результатов[Spring P. M., Valentino J., 2005]. Одним из перспективных препаратов, обладающих радиомодифицирующими свойствами, является арглабин. В последние годы разностороннее изучение арглабина показало, что препарат также обладает иммуномоделирующим, радиомодифицирующим и химиосенсибилизирующим свойствами. Сочетанное применение данного препарата с облучением открывает перспективу его использования не только в качестве радиомодификатора, но и иммуномодулятора при химиолучевой терапии [, 2008, 2009, , 2008].

С целью улучшения результатов лечения местнорасространенных форм рака полости рта в последние годы все чаще стали применять химиотерапию совместно с облучением, что позволило улучшить отдаленные результаты комбинированного лечения на 8% по данным мета-анализа [Pignon J. P., Bourhis J., 2009]. Несомненно, одним из возможных путей оптимизации лечения является одновременное применение внутриартериальной химиотерапии и облучения, который предусматривает максимальную редукцию и девитализацию клеток опухоли, а также достижение радиосенсибилизации первичной опухоли при проведении последующего облучения и суммацию эффекта от химио - и лучевого методов лечения.

Таким образом, использование химиотерапии и лучевой терапии, применяемых одновременно или последовательно, а также сокращение длительности плановых перерывов может быть одним из перспективных направлений в улучшении эффективности лечения больных злокачественными опухолями головы и шеи[Koukourakis M. I., Giatromanolaki A., 2002, Slotman G. J., Doolittle C. H. 2006]. Однако при клинических исследованиях не выявлено одной наиболее эффективной и в то же время безопасной схемы лечения.

Цель работы – повышение эффективности комплексной терапии рака полости рта путем оптимизации методов химиолучевой терапии.

Задачи исследования

1.  Разработать и изучить лечебный эффект комплексного метода лечения рака полости рта, включающего ВАПХТ и лучевую терапию, проводимых в одновременном режиме.

2.  Изучить радиомодифицирующие свойства арглабина, вводимого внутриартериальным способом при химиолучевой терапии рака полости рта.

3.  Изучить частоту и тяжесть побочных явлений разработанного метода химиолучевой терапии.

4.  Оценить особенности хирургического этапа лечения местнораспространенного рака органов полости рта после проведенной химиолучевой терапии.

5.  Изучить результаты комплексного лечения больных по показателям общей и безрецидивной трехлетней выживаемости.

Научная новизна

- Для лечения больных с местнораспространенными формами рака полости рта разработан метод химиолучевой терапии с применением препаратов цисплатина и таксотера, вводимых внутриартериальным способом с одновременнным проведением лучевой терапии динамическим фракционированием доз. Предлагаемая методика по сравнению со стандартным методом химиолучевой терапии позволила повысить эффективность лечения по показателям полной регрессии опухоли с 60±8,9% до 70,3±7,5%%(p<0,01), а по показателям 3-летней выживаемости с 70% до 81%, а также на 25,2% уменьшить частоту расширенно-комбинированных операций (патент РК № 000 от 01.01.2001).

- Впервые установлены радиомодифицирующие свойства арглабина в дозе 70мг/м2, вводимого внутриартериально за 30 минут до начала сеанса лучевой терапии. Проведенный анализ эффективности выявил достоверное снижение частоты лучевых эпителиитов III – IV степеней с 51,4±8,2% до 23,8±9,3%, частоту лейкопении с 40,5±8,1% до 28,6±9,9% по сравнению с группой больных, получавших одновременную химиолучевую терапию без арглабина (приоритет на изобретение № 000/0554.1).

Практическая значимость

Практическая значимость работы заключается в разработке и внедрении в клиническую практику метода одновременной химиолучевой терапии с применением цисплатина и таксотера, вводимых внуриартериально, для лечения больных с местнораспространенными формами рака полости рта.

В результате выполненных исследований установлено, что данный метод позволяет повысить показатели полной резорбции опухоли на 10,3% по сравнению с последовательной химиолучевой терапией, без усиления токсических эффектов; увеличить показатели 3-летней выживаемости на 11%; улучшить качество жизни больных, значительно снижая процент лиц, нуждающихся в расширенно-комбинированных оперативных вмешательствах.

Применение арглабина за 30 мин до сеанса лучевой терапии приводит к снижению частоты лучевых эпителиитов III и IV степени на 27,6% благодаря наличию у препарата выраженных местных радиозащитных свойств, что позволяет рекомендовать арглабин для широкого применения в клинической практике.

Основные положения, выносимые на защиту

-  Одновременная химиолучевая терапия, включающая внутриартериальную полихимиотерапию препаратами доцетаксел+цисплатин и облучение динамическим фракционированием доз позволили улучшить непосредственные и трехлетние результаты лечения больных с местнораспространенным раком полости рта а также уменьшить число расширенно-комбинированных операций на 25,2% по сравнению со стандартной химиолучевой терапией.

-  Применение арглабина внутриартериально перед сеансом лучевой терапии уменьшает частоту возникновения и тяжесть лучевых эпителиитов и лейкопении при проведении одновременной химиолучевой терапии.

Внедрение результатов работы в практическое здравоохранение

Разработанный метод внедрен в клиническую практику работы отделений опухолей головы и шеи Казахского НИИ онкологии и радиологии, Южно-Казахстанского областного онкологического диспансера и клиническую практику Акмолинского областного онкологического диспансера.

Апробация работы

Основные положения диссертации доложены на конференции Европейского сообщества онкологов опухолей головы и шеи (European head and neck society), Испания, Барселона, 2007 год; на конференции Международной ассоциации онкологии полости рта(International Association of Oral Oncology), Голландия, Амстердам, 2007 год; на V съезде онкологов и радиологов СНГ, Узбекистан, Ташкент, 2008 год; на ежегодном конгрессе Американской ассоциации клинических онкологов(ASCO annual meeting) США, г. Чикаго, 2007 год; на ежегодном конгрессе Американской ассоциации клинических онкологов(ASCO annual meeting), США, г. Орландо, 2009 год; на Евразийском конгрессе опухолей головы и шеи, Белоруссия, Минск, 2009.

Публикации

По теме диссертации опубликовано 12 печатных работ, из них в 3 изданиях, рекомендованных Комитетом по контролю в сфере образования и науки МОН РК, получен один патент и приоритет на изобретение Республики Казахстан.

Структура и объем диссертации

Диссертация состоит из введения, 4 разделов, заключения, практических рекомендаций, списка использованных источников, из 177 наименований, в том числе 119 авторов дальнего зарубежья. Изложена на 75 страницах компьютерного текста, включает 16 рисунков и 21 таблицу.

Диссертационная работа выполнена в соответствии с планом научно-исследовательской работы Казахского НИИ онкологии и радиологии МЗ РК (государственный регистрационный № 000РК01202).

ОСНОВНАЯ ЧАСТЬ

Материал и методы исследования. В данное исследование было включено 88 пациентов с плоскоклеточным раком полости рта (Т3-4N0-2M0), находившихся на лечении в отделении опухолей головы и шеи Казахского НИИ онкологии и радиологии. Больные распределены на 3 группы: группа где проводилась одновременная химиолучевая терапия (ОХЛ) включала 37 пациентов, группа где проводилась одновременная химиолучевая терапия (ОХЛ+А) на фоне введения арглабина включала 21 пациента и контрольная группа (ПХЛ) больных, получавших химиолучевую терапию в последовательном режиме, включала 30 пациентов. Средний возраст больных группы ОХЛ составил 52,9±10,05 лет, ОХЛ+А 54,9±9,9 и группы ПХЛ 55,9±10,1 лет. Основной контингент пациентов во всех группах составили лица мужского пола 75,7% в ОХЛ, 76,2% в ОХЛ+А и 73,3% в группе ПХЛ.

Основное количество больных (77,3%) были с распространенностью опухоли соответствующей символам Т3N0-1M0. Из них с регионарными метастазами соответствующими символу N1 от 26,7% до 32,5% в зависимости от группы (таблица 1).

Таблица 1 - Распределение больных по стадиям заболевания

Группа больных	Т3N0M0	Т3N1M0	Т3N2M0	Т4N0M0	Т4N1M0	Т4N2M0
ПХЛ (n-30)	14(46,7%)	8(26,7%)	1(3,3%)	5(16,7%)	2(6,7%)	-
ОХЛ(n-37)	18(48,6)%	12(32,5%)	2(5,4%)	3(8,1%)	2(5,4%)	-
ОХЛ+А(n-21)	10(47,6%)	6(28,6%)	1(4,8%)	3(14,3%)	1(4,8%)	-

Во всех случаях диагноз был верифицирован цитологически или морфологически. При этом у всех пациентов установлен плоскоклеточный рак различной степени дифференцировки. На рисунке 1 указано процентное соотношение опухолей с различной степенью дифференцировки. Наиболее часто у больных выявлялся плоскоклеточный рак с ороговением в более чем 50% случаях, вторым по частоте выявлялся плоскоклеточный рак без ороговения (рисунок 1).

Рисунок 1 - Степень дифференцировки плоскоклеточного рака в зависимости от группы

Всем пациентам проводилась внутриартериальная пролонгированная полихимиотерапия по схеме «TP» - таксотер – 80 мг/м2, цисплатин – 100мг/м2, 1-й день. Для проведения длительной внутриартериальной регионарной полихимиотерапии(ВАПХТ) производилась перевязка поверхностной височной артерии с катетеризацией язычной артерии на стороне поражения.

Инфузия проводилась инфузоматором «Дропмат» фирмы Braun в течение 24 часов с предварительной премедикацией дексаметазоном 8мг в/м за 13, 7 и 1 час до введения таксотера. Таксотер вводился в течение 4 часов, далее в течение 20 часов производилось введение цисплатина.

Больным первой группы, получившим одновременную химиолучевую терапия (ОХЛ), проводилась внутриартериальная полихимиотерапия(ВАПХТ) по схеме таксотер – 80 мг/м2, цисплатин – 100мг/м2, с 3-го по 20-й дни лучевая терапия крупным фракционированием по 4 Гр через день, до СОД-28 Гр, на 21-й день II курс ВАПХТ.

Оценка эффективности первого этапа лечения проводилась через 2 недели после окончания второго курса ВАПХТ. В зависимости от результатов лечения больные делились на 2 группы:

1) Больным с регрессией опухоли более 50% был продолжен второй этап лучевой терапии по 2Гр пять фракций в неделю до СОД-60Гр, что эквивалентно 70Гр при обычном фракционировании.

2) При стабилизации или прогрессировании процесса вторым этапом проводилось радикальное оперативное вмешательство в описанном выше объеме.

При остаточной опухоли после проведения полной химиолучевой терапии проводилась операция с учетом регрессии опухоли (рисунок 2).

Рисунок 2 – Методика проведения одновременной химиолучевой терапии

* - объем операции определялся в зависимости от степени регрессии опухоли.

Больным второй группы, получившим одновременную химиолучевую терапию с арглабином (ОХЛ+А) - химиолучевая терапия проводилась аналогично вышеописанной методики и дополнительно в процессе первого этапа перед каждым сеансом лучевой терапии за 30 минут до облучения внутриартериально вводился арглабин – 70 мг/м2.

Больным третьей группы, получившим последовательную химиолучевую терапию (ПХЛ) проводилось 2 курса ВАПХТ по описанной выше схеме с трехнедельным перерывом между курсами. После завершения 2 курсов ВАПХТ в зависимости от результатов, пациенты делились на две подгруппы:

1) При регрессии опухоли более 50% проводится первый этап ДГТ по 4Гр 3 раза в неделю до СОД - 28Гр.

2) При регрессии менее 50% оперативное вмешательство в показанном объеме.

Далее после проведения первого этапа ДГТ до СОД-28 Гр проводилась оценка эффекта терапии, так при регрессии более 50% лучевую терапию продолжали до СОД – 60Гр по 2Гр пять раз в неделю. При достижении эффекта менее 50% или прогрессировании проводилось оперативное вмешательство в показанном объеме.

Оценка эффективности лечения проводилась в соответствии с рекомендациями ВОЗ.

Компьютерно – статистическая обработка количественных показателей проводилась с использованием статистической программы SPSS-17 с определением средних значений (M), средней ошибки (m), частот явлений. Достоверность разницы средних величин определялась с использованием t-критерия Стьюдента, достоверность разницы частот определялась вычислением χ² или точным решением Фишера. Выживаемость подсчитана методом Каплана-Мейера.

Результаты исследования

Сравнительный анализ результатов химиолучевой терапии рака полости рта

По данным первого этапа химиолучевой терапии у больных всех трех групп был достигнут клинический эффект(объективный эффект + стабилизация). При этом более высокие показатели объективного эффекта были отмечены у больных получивших одновременную химиолучевую терапию. Так в группе ОХЛ полная регрессия опухоли была достигнута у 59,9±8,1%, в группе ОХЛ+А в 61,9±10,6%, в то время как последовательная химиолучевая терапия привела к полным регрессиям только у 30,0±8,4% больных. Ни в одной группе не зарегистрированы случаи прогрессирования заболевания.

Дальнейшая тактика лечения, согласно протоколу исследования, определялась ответом опухоли на химиолучевую терапию. В группах одновременной химиолучевой терапии во всех случаях был достигнут объективный эффект, что позволило всем без исключения пациентам начать второй этап лучевой терапии.

В то же время в группе ПХЛ в 7(23,3±7,7%) случаях на втором этапе было проведено оперативное вмешательство; при этом объем операции так же определялся степенью регрессии основного очага и метастазов. Пациентам со стабилизацией основного очага и регионарных метастазов были произведены расширенно-комбинированные вмешательства (6,6±4,5%), а больным с частичной регрессией основного очага, но со стабилизацией регионарных метастазов – органосохранные операции с шейной лимфодиссекцией (16,7±6,8%). Оставшимся 23(76,7±7,7%) пациентам, у которых был положительный ответ опухоли на первый этап лечения – два курса ВАПХТ, был начат первый этап лучевой терапии по методу динамического фракционирования по 4Гр 3 фракции в неделю до СОД 28Гр.

Анализ эффективности первого этапа ДГТ в группе ПХЛ показал, что проведение лучевой терапии позволило увеличить объективный эффект, достигнутый при химиотерапии: в 14(46,7±10,4%) случаях была достигнута полная регрессия опухоли и в 9(30,0±9,6%) частичная регрессия процесса.

Таким образом, проведение химиолучевого лечения на первом этапе комплексной терапии больных местнораспространенным раком полости рта в различных режимах позволила добиться полной регрессии в 46,7-61,9% случаях, а частичной регрессии в 30,0-40,5%. При этом максимальный эффект был отмечен в группе ОХЛ+А (таблица 2).

Как видно из таблицы 2, одновременная химиотерапия и лучевая терапия позволяет увеличить эффективность этого метода лечения на 12,8% по сравнению с последовательным режимом, а введение арглабина во время лучевой терапии повысило частоту полных регрессий на 2,4% по сравнению с ОХЛ и на 15,2% по сравнению с группой ПХЛ.

Таблица 2 – Оценка эффективности первого этапа химиолучевой терапии у больных раком полости рта

Группа больных	Количество больных	Степень регрессии опухоли
Полная регрессия	Частичная регрессия	Стабили-зация	Прогресс-сирование
ОХЛ	37	22 (59,5±8,1%)	15 (40,5±8,1%)	_	_
ОХЛ+А	21	13 (61,9±10,6%)	8 (38,1±10,6%)	_	_
ПХЛ	30	14 (46,7±10,4%)	9 (30,0±9,6%)	7* (23,3±7,7%)	_
Примечание: разница между показателями ОХЛ и ПХЛ достоверна p < 0,05 разница между показателями ОХЛ+А и ПХЛ достоверна p < 0,05 * - пациенты, которым произведено хирургическое лечение после 2 курсов ВАПХТ

Согласно протоколу исследования, больным, закончившим первый этап лечения с положительным эффектом, была продолжена ДГТ по 2Гр 5 фракций в неделю до СОД – 60Гр.

Как было указано выше, у всех больных из группы ОХЛ и ОХЛ+А был получен положительный объективный эффект, в то время как число больных из группы ПХЛ, продолживших лучевую терапию, составило 23 пациента(из 30).

Анализ полного курса химиолучевой терапии у больных местнораспространенным раком полости рта показал, что проведение лучевой терапии по радикальной программе позволило увеличить число полных регрессий во всех трех группах. При этом прирост полных регрессий составил 10,8%; 14,3%; 13,3% в группах ОХЛ; ОХЛ+А и ПХЛ, соответственно. Проведенный сравнительный анализ достоверности различий частот регрессий опухоли показал, что разница объективного эффекта между группами одновременной химиолучевой терапии была не достоверна(χ² = 0.02; Степени свободы – 2, p>0,05). Высокая достоверность получена при сравнении группы ОХЛ с группой ПХЛ, где применено точное решение Фишера, так как имеются значения меньше 1-го. (p =0.004192).

Рисунок 3 - Оценка эффективности химиолучевой терапии у больных раком полости рта

Примечание: Разница между показателями ОХЛ и ПХЛ достоверна p < 0,05.

Таким образом, химиолучевая терапия, проводимая в режиме одновременного лечения, позволила добиться объективного эффекта в 100% случаев, тогда как последовательное применение этих методов лечения у больных местнораспространенным раком полости рта привело к регрессии опухоли только у 76,7% пациентов.

Учитывая различную чувствительность основной опухоли и метастазов, нами был проведен анализ их ответа на различные режимы химиолучевой терапии. Для анализа эффективности каждого метода химиолучевой терапии в отношении метастазов в лимфатические узлы шеи, все пациенты с доказанными до начала лечения регионарными метастазами выделены из общей группы. Так в группе ОХЛ таких пациентов было-16, в группе ОХЛ+А - 8 и в группе ПХЛ-11. Результат анализа показал, что в отношении регионарных метастазов эффективность одновременной химиолучевой терапии выше чем последовательной химиолучевой, так в группе ОХЛ полные регрессии отмечены у 43,8% пациентов, частичные регрессии у 56,2% пациентов, в группе ОХЛ+А полные регрессии у 37,5% пациента у 62,5% пациентов соответственно тогда как в группе ПХЛ полная регрессия отмечена у 18,2% пациентов, частичная у 36,4% пациентов, и у 45,5% пациентов отмечена стабилизация процесса (таблица 3). Подсчет и анализ достоверности полученных данных показал, что разница, полученная при сравнении пациентов получивших одновременную химиолучевую терапию с последовательной достоверена при p=0.002793. Однако разница частот регрессий между пациентами, которым проведена одновременная химиолучевая терапия с арглабином и без него не достоверна (p>0,05).

Таблица 3 - Оценка эффективности химиолучевой терапии у больных раком полости рта в отношении регионарных метастазов

Группа больных	Количество больных	Показатели степени регрессии
полная регрессия	частичная регрессия	стабили-зация	прогрес-сирование
ОХЛ	16	7 (43,8±12,4%)	9 (56,2±12,4%)	-	-
ОХЛ+А	8	3 (37,5±17,1%)	5 (62,5±17,1%)	-	-
ПХЛ	11	2 (18,2±11,6%)	4 (36,4±14,5%)	5 (45,5±15,0%)	-
Примечание - Разница между показателями ОХЛ и ПХЛ достоверна p<0,05

Хирургическое лечение больных раком полости рта

После завершения химиолучевого лечения, а также после каждого этапа химиолучевого лечения больным с местнораспространенным раком полости рта, согласно протокола, при частичной регрессии или прогрессировании опухоли проводили оперативные вмешательства. У некоторых пациентов после проведенной химиолучевой терапии оказалось, сложно сделать выводы в отношении полной регрессии опухоли в связи с невозможностью дифференцировать остаточную опухоль от пост лучевого рубца в области первичной опухоли. В связи с чем после химиолучевой терапии хирургическое лечение проведено всем пациентам с метастазами в лимфатические узлы шеи, всем пациентам с остаточной опухолью и всем пациентам, где возникли сложности с оценкой полного эффекта. Объем хирургического лечения определялся с учетом регрессии опухоли после химиолучевой терапии, а не от первичной распространенности опухоли. Таким образом после проведения химиолучевой терапии в группе ОХЛ радикальные оперативные вмешательства выполнены у 17(45,9%) пациентов, из них 6 пациентам проведена только шейная лимфодиссекция в связи с полной регрессией основного очага, в группе ОХЛ+А операции проведены 9(42,9%) пациентам из них 4 пациентам только шейная диссекция, в группе ПХЛ операции проведены 21(70%) пациенту, из них 9 пациентам только шейная диссекция.

Расширенно-комбинированные операции в группах ОХЛ и ОХЛ+А были единичными: это 3(8,1±4,5%) пациента группы ОХЛ и 2(9,5±6,4%) пациента группы ОХЛ+А. Из 3 пациентов группы ОХЛ двум произведено иссечение тканей бокового отдела дна полости рта, гемирезекция языка и резекция нижней челюсти с пластикой дефекта кожно-мышечным лоскутом с включением кивательной мышцы, и 1 пациенту субтотальная резекция языка и переднего отдела слизистой дна полости рта с пластикой кожномышечным лоскутом с включением обоих грудино-подъязычных мышц шеи. В группе ОХЛ+А дефекты обоим пациентам замещены кожномышечными лоскутами с включением обоих грудино-подъязычных мышц шеи.

В группе ПХЛ процент расширенно-комбинирванных операций был на порядок выше, расширенные операции проведены 9(30±8,4%) пациентам. 2(6,7±4,6%) пациентам операция проведена после двух курсов ВАПХТ в связи с отсутствием эффекта (рисунок 4).

Рисунок 4 - Соотношение проведенных сохранных и комбинированных операций в зависимости от группы больных(в процентах от количества проведенных операций в группе)

Побочные реакции и осложнения при химиолучевой терапии у больных раком полости рта

Лучевая терапия в радикальной дозе и при нестандартном фракционировании, а также полихимиотерапия дают большое количество специфичных побочных реакций, которые в некоторых случаях являются препятствием для полного завершения запланированной терапии. (Таблица 4) Производные платины и таксанов, являющиеся ведущими цитостатиками в программе химиотерапии рака головы и шеи также обладают выраженным радиосенсибилизирующим действием. Так при проведении одновременной химиолучевой терапии по вышеописанной схеме к основным характерным осложнениям схемы цисплатин, таксотер добавляется часто выраженный лучевой эпителиит.

Таблица 4 - Сводная сравнительная таблица по всем побочным реакциям возникшим в процессе химиолучевой терапии(в процентах)

Побочные реакции	ОХЛ (n-37)	ОХЛ+А (n-21)	ПХЛ (n-30)
I-II	III	IV	I-II	III	IV	I-II	III	IV
Анемия	78,4 ±6,8	5,4 ±3,7	-	57,1 ±10,8	-	-	90 ±5,5	3,3 ±3,3	-
Аллопеция	51,4 ±8,2	40,5 ±8,1	8,1 ±4,5	57,1 ±10,8	38,1 ±10,6	4,8 ±4,7	50 ±9,1	36,7 ±8,8	13,3 ±6,2
Лейкопения	56,7 ±8,1	5,4 ±3,7	-	42,9 ±10,8	-	-	56,6 ±9,0	3,4 ±3,3	-
Астения	43,2 ±8,1	-	-	33,3 ±10,3	-	-	43,3 ±9,0	-	-
Нейропатия	32,4 ±7,7	-	-	23,8 ±9,3	-	-	36,7 ±8,8	-	-
Тошнота	16,2 ±6,1	10,8 ±5,1	5,4 ±3,7	19,0 ±8,6	-	4,8 ±4,7	16,6 ±6,8	6,7 ±4,6	10,0 ±5,5
Болевой синдром	32,4 ±7,7	-	-	23,8 ±9,3	-	-	30 ±8,4	-	-
Тромбоцитопения	18,9 ±6,4	-	-	14,3 ±7,6	-	-	23,3 ±7,7	-	-
Мукозиты/ эпителииты	48,6 ±8,2	32,4 ±7,7	18,9 ±6,4	76,2 ±9,3	23,8 ±9,3	-	66,3 ±8,6	10 ±5,5	-
Диарея	13,5 ±5,6	-	-	9,5 ±6,4	-	-	13,3 ±6,2	-	-
Повышение креатинина	10,8 ±5,1	-	-	9,5 ±6,4	-	-	10,0 ±5,5	-	-
Анорексия	10,8 ±5,1	-	-	9,5 ±6,4	-	-	10 ±5,5	-	-
Рвота	8,1 ±4,5	-	-	4,8 ±4,7	-	-	13,3 ±6,2	-	-
Дерматит	10,8 ±5,1	-	-	9,5 ±6,4	-	-	6,7 ±4,6	-	-

Одним из наиболее частых побочных эффектов во всех группах была аллопеция, у всех пациентов выраженность аллопеции соответствовала II-III степени и в основном локализовалась на стороне, где установлен внутриартериальный катетер.

Также у всех пациентов групп ОХЛ и у более чем 70% пациентов группы ПХЛ развился лучевой эпителиит (таблица 5).

Таблица 5 - Выраженность эпителиита слизистой полости рта в зависимости от проводимого лечения

Группы	0 степень	I степень	II степень	III степень	IV степень
ОХЛ	-	5 (13,5±5,6%)	13 (35,1±7,8%)	12 (32,4±7,7%)	7 (18,9±6,4%)
ОХЛ+А	-	7 (28,6±9,9%)	10 (47,6±10,9%)	4 (23,8±9,3%)	-
ПХЛ	8 (26,7±8,1%)	10 (33,3±8,6%)	9 (30±8,4%)	3 (10±5,5%)	-
Примечание: разница между показателями ОХЛ и ПХЛ достоверна p<0,05 разница между показателями ОХЛ+А и ОХЛ достоверна p<0,05

Как видно из таблицы проведение одновременной химиолучевой терапии приводит к возникновению эпителиита у всех пациентов, однако в группе где перед лучевой терапией вводился арглабин выраженность эпителиита достоверно ниже при p=0,043. В группе ОХЛ+А не отмечено ни одного случая эпителиита IV степени. Однако ни у одного пациента групп одновременной химиолучевой терапии выраженный эпителиит не был причиной остановки или задержки в лечении. В группе ПХЛ выраженность эпителиитов значительно меньше, и большая их часть около 85% приходится на I и II степени выраженности.

Третьим по частоте возникновения побочным эффектом была анемия, которая в большинстве случаев 75,2%, оценивалась как I-II степени. Только у 2(5,4±3,7%) пациентов группы ОХЛ и у 1(3,4±3,3%) пациента группы ПХЛ отмечена анемия III степени. В группе ОХЛ+А частота возникновения анемии в среднем на 31,5% ниже, чем в остальных группах, однако эта разница оказалось не достоверной. В 55% случаев проведение химиолучевой терапии сопровождалось развитием лейкопении. Выраженность же лейкопении была умеренной в связи с регионарным введением химиопрепаратов, так в группе ОХЛ лейкопения I степени отмечена у 15(40,5±8,1%) пациентов, II степени у 6(16,2±6,1%) пациентов, тогда как лейкопения III степени отмечена только у 2(5,4±3,7%) пациентов. В группе ПХЛ лейкопения I степени отмечена у 10(33,3±8,6%) пациентов, II степени у 7(23,3±7,7%) пациентов тогда как лейкопения III степени отмечена только у 1(3,4±3,3%) пациента. Наименьшее количество пациентов с лейкопенией отмечено в группе ОХЛ+А, где лейкопения I степени отмечена у 6(28,6±9,9%) пациентов, II степени у 3(14,3±7,7%) пациентов. При возникновении лейкопении III степени проводилась корригирующая терапия, применение Г-КСФ не потребовалось (рисунок 5).

Рисунок 5 - Частота возникновения лейкопении в зависимости от метода лечения(в процентах от общего количества пациентов в группе).

Тошнота при проведении химиолучевой терапии была достаточно частым явлением и встречалась у каждого 3-го пациента не зависимо от группы. Выраженность тошноты в основном была II и III степени, однако она хорошо купировалась применением ондансетрона. Рвота развилась только в единичных случаях и ее выраженность была умеренной, так в группе ОХЛ у 2 пациентов рвота I степени и у 1 пациента II степени. В группе ОХЛ+А рвота развилась только у одного пациента, в группе ПХЛ у 3 пациентов I степени, у 1 пациента рвота II степени.

Одним из специфичных побочных эффектов при проведении ВАПХТ у больных раком полости рта был болевой синдром по ходу катетера в момент проведения инфузии, который наблюдался у 32,4±7,7% пациентов группы ОХЛ, у 23,8±9,3% пациентов группы ОХЛ+А и у 30,0±8,4% пациентов группы ПХЛ. Кроме того, регионарное введение таксотера и цисплатина, которые, как известно, обладают нейротоксическим эффектом, в единичных случаях привело к развитию пареза лицевого нерва на стороне установленного катетера. Парез развился у 1(2,7±2,7%) пациента группы ОХЛ и у 2(6,7±4,6%) пациентов группы ПХЛ. Во всех случаях больным проводилась корригирующая терапия. Сроки разрешения пареза не более 6 месяцев.

Таким образом, побочные реакции одновременной химиолучевой терапии и последовательной достоверно отличались только при сравнении частоты развития эпителиитов, и их выраженность была значительно выше в группах ОХЛ. Следует отметить достоверное уменьшение выраженности эпителиитов, нейтропении и анемии в группе с арглабином. Также было отмечено, что пациенты, получавшие арглабин, более легко перенесли химиолучевую терапию с минимально выраженной тошнотой, астеней и анорексей.

Трехлетние результаты лечения больных раком полости рта

Общая трехлетняя выживаемость больных в группе ОХЛ составила 81,0%, в группе ОХЛ+А - 85,7%, тогда как в группе ПХЛ - 70,0%. Для сравнительного анализа выживаемости больных между группами нами был использован метод Каплана-Мейера с построением графика выживаемости. При анализе достоверности разницы общей выживаемости в трех группах Log Rank тестом она оказалась не достоверна ни для одного сравнения при p>0,05. Для определения степени выживаемости больных при использовании метода одновременной химиолучевой терапии и сравнения этого метода с последовательной химиолучевой терапией, решено было объединить обе группы ОХЛ при оценке трехлетней выживаемости. Так общая трехлетняя выживаемость в объединенной группе ОХЛ составила – 82,8%, в группе ПХЛ – 70,0% (рисунок 6).

Таблица подсчета достоверности
	χ²	Степени свободы	P.
Лог Ранк (Мантэл-Кокс)	3,919	1	0,048

Рисунок 6 - 3-х летняя выживаемость больных в зависимости от группы по Каплан-Майер с таблицей подсчета достоверности разницы выживаемости.

Как видно из таблицы подсчета достоверности под рисунком разница общей выживаемости между группами достоверна при p=0,048. Таким образом, использование одновременной химиолучевой терапии по нашей методике достоверно улучшает общую трех летнюю выживаемость на 12,8% процентов. Далее проведен анализ 3-х летней безрецидивной выживаемости во всех группах. Как видно из рисунка 7, безрецидивная выживаемость в объединенной группе ОХЛ равна - 67,2%, тогда как в группе ПХЛ равна - 53,3%.

Рисунок 7 - 3-х летняя безрецидивная выживаемость больных в зависимости от группы по Каплан-Майер.

За трехлетний период динамического наблюдения у пациентов всех трех групп основное количество рецидивов и метастазов отмечено в период до 26 месяцев. Наименьший риск развития рецидивов и метастазов отмечен у пациентов с полной регрессией опухоли на фоне химиолучевой терапии. Возврат болезни у этих пациентов был редким явлением, так в группе ОХЛ это 3(8,1±4,5%) пациента из 26(70,3±7,5%) у которых была отмечена полная регрессия, один пациент с рецидивом по основной опухоли и трое по регионарным метастазам. В группе ОХЛ+А это 1(4,8±4,7%) пациент из 16(76,2±9,3%), с рецидивом по регионарному метастазу, в группе ПХЛ это 5(16,7±6,8%) пациентов из 18(60±8,9%), трое с рецидивом по основной опухоли и двое по регионарным метастазам.

Рецидивы в основном возникали у пациентов с отсутствием полного эффекта по основной опухоли или по регионарным метастазам и наибольший риск рецидива был у пациентов после проведенных расширенно-комбинированных операций. В группе ОХЛ после операции рецидив в области основной опухоли возник у 5(13,5±5,6%) пациентов и у 3(8,1±4,5%) пациентов рецидив регионарных метастазов, в группе ОХЛ+А после операции рецидив в области основной опухоли возник у 3(14,3±7,6%) пациентов и у 2(9,5±6,4%) пациентов рецидив регионарных метастазов. В группе ПХЛ после хирургического лечения рецидив возник у 4(13,3±6,2%) пациентов в области основной опухоли и у 5(16,7±6,8%) пациентов рецидив в области регионарных метастазов. Итого, трехлетняя без рецидивная выживаемость в группе ОХЛ составила 67,6%, в группе ОХЛ+А - 66,7%, а в группе ПХЛ - 53,3%.

Таким образом, применение одновременной химиолучевой терапии где используется регионарная, внутриартериальная полихимиотерапия в полной дозировке и лучевая терапия динамическим фракционированием до СОД-60Гр, а также применение отечественного препарата арглабина внутриартериально каждый раз перед сеансом лучевой терапии позволило улучшить непосредственные результаты лечения, снизить побочные эффекты химиолучевой терапии и самое главное статистически достоверно улучшить общую трехлетнюю выживаемость.

Заключение

Полученные результаты позволили сделать следующие выводы:

1.  Разработанный метод одновременной химиолучевой терапии у больных с местно распространенными формами рака полости рта с введением цисплатина и таксотера внутриартериальным способом позволил повысить терапевтический эффект лечения по показателям полной регрессии опухоли на 10,3% по сравнению с группой больных, получивших химио и лучевое лечение в последовательном режиме (p<0,05).

2.  Одновременная химиолучевая терапия по предложенному способу не приводит к увеличению числа и тяжести гематологической токсичности, но увеличивает частоту лучевых эпителиитов до 100% против 73,3% - в группе пациентов, получивших последовательную химиолучевую терапию (p<0,05).

3.  Применение Арглабина в дозе 70мг/м2 внутриартериально за 30 мин до сеанса лучевой терапии оказывает выраженное радиомодифицирующее действие, что способствует снижению лучевых радиоэпителиитов III и IV степеней до 23,8±9,3% против 51,4±8,2%, частоту лейкопении с 40,5±8,1% до 28,6±9,9% по сравнению с группой больных, получавших одновременную химиолучевую терапию без арглабина.

4.  Проведение одновременной химиолучевой терапии по предложенной методике позволяет уменьшить частоту расширенных операций с 42,8±10,8% до 17,6±9,2% (p<0,05).

5.  Одновременная химиотерапия внутриартериальным способом в сочетании с лучевой терапией позволяет повысить показатель 3-летней выживаемости с 70% до 81% (p<0,05), а безрецидивной - с 53,3% до 67,2% по сравнению с последовательным методом химиолучевой терапии (p<0,05).

Практические рекомендации

При местнораспространенных формах рака полости рта рекомендуется комплексное лечение:

На первом этапе методом выбора является проведение катетеризации язычной артерии на стороне поражения, с последующим проведением 2 курсов неоадъювантной регионарной полихимитерапии и одновременное проведение курса лучевой терапии на основной очаг и пути регионарного лимфооттока 3 раза в неделю с интервалом 48-72 часа при разовой очаговой дозе (РОД) 4,0Гр до суммарно очаговой дозы (СОД) 28 Гр, всего 7 фракций.

Второй этап – лучевая терапия при РОД 2 Гр, ежедневно до СОД 60Гр.

Далее – при остаточной опухоли хирургический этап лечения. Производятся органосохраняющие операции c сохранением половины языка, сохранением непрерывности нижней челюсти, с сохранением не менее 50% слизистой дна полости рта.

СПИСОК ОПУБЛИКОВАННЫХ РАБОТ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1  , , Адилбай терапия местнораспространенного рака органов полости рта // Сборник материалов научно-практической конференции в г. Семипалатинске «Современные онкологические проблемы». - Семей, 2007. с. 163

2  D. G. Adilbay, G. B. Adilbayev, D. N. Ahmetov, G. Z. Kydirbaeva Intra-arterial chemotherapy using docetaxel and cisplatin + RT with radiomodification in combined treatment of patients with locally advanced SCC of the oral cavity // Journal of Clinical Oncology, 2007 ASCO Annual Meeting Proceedings Part I: Vol 25, No. 18S, 16543

3  Adilbaev G., Baisheva S., Daniar N., D. Adilbay, Kaibarov M, Kim G, Victoria V, Gulzhan Z. Intra-arterial chemotherapy with docetaxel and cysplatin in combined treatment of patients with locally advanced squamouse cell carcinoma of the head and neck (stage III, IV) // International Meeting on innovative Approches in Head &Neck Oncology. - Barcelona, 2007. P.170

4  Adilbaev G., Daniar N., Adilbay D., Kaibarov M, Kim G, Shipilova V, Gulzhan Z Intra-arterial chemotherapy in combined treatment of patients with SCC of the oral (stage 111,1Y) // First World Congress of the International Academy of Oral Oncology, 17-20 May 2007. – Amsterdam: Netherlands Оral Oncology Supplement, 2007, N1. - P. 61

5  , ,, , Адилбай интенсификации химиолучевой терапии рака полости рта // V съезд онкологов и радиологов СНГ, 14-16 мая. - Ташкент 2008. - С. 149

6  , , Адилбай результаты уплотненной схемы мультимодальной терапии местнораспространенного рака полости рта // Вестник Южно-Казахстанской медицинской академии. – 2008.- №4.- C.78-80

7  , , Ахметов лечение местнорапространенного плоскоклеточного рака полости рта: Материалы Евразийского конгресса по опухолям головы и шеи // Вестник РОНЦ им. РАМН.- 2009.- Т. 20, №2 (прил.1). - С.40

8  Кыдырбаева Д. А., Адилбай пластического материала для замещения послеоперационных дефектов головы и шеи: Материалы Евразийского конгресса по опухолям головы и шеи // Вестник РОНЦ им. РАМН.- 2009.- Т. 20, №2 (прил.1). - С.108

9  , , Кыдырбаева внутриартериальной полихимиотерапии и радиомодификации в комплексном лечении рака органов полости рта // Оториноларингология, Бас, мойын хирургиясы.- 2009.- №1-2, C. 31-35

10  , , Адильбаев химиолучевая терапия местнораспространенного рака полости рта(T3-4N0-2M0) // Вестник РОНЦ им. РАМН.- 2009.- т.20, №3.- C.21-26

11  D. G. Adilbay, Zh. A. Arzikulov, G. B. Adilbaev Concurrent chemoradiotherapy of patients with locally advanced squamous cell carcinoma of the oral cavity (stage III, IV) // J Clin Oncol 2suppl; abstr e17034)

12  Адилбай тенденции химиотерапии плоскоклеточного рака полости рта // Оториноларингология, Бас, мойын хирургиясы.- 2010.- №1-2.- C.4-9

13  Патент РК № 000 от 01.01.2001. Способ лечения рака дна полости рта / , ,

14  Приоритет на изобретение № 000/0554.1 Способ лечения рака дна полости рта / , ,

Әділбай Дәурен Ғалымұлы

Ауыз қуысы қатерлі ісік ауруын кешенді емдеуді жетілдіру жолдары

14.00.14 – онкология

мамандығы бойынша мединица ғылымдарының кандидаты

ғылыми дәрежесін алуға ұсынылған диссертацияның

ТҰЖЫРЫМЫ

Бұл жұмыстың мақсаты: ауыз қуысындағы жергілікті таралған қатерлі ісікті кешенді емдеуді, химиясәулелі ем тәсілдерін белсендіру арқылы нәтижелерін жақсарту болып табылады.

Зерттеу міндеттері: ауыз қуысындағы жергілікті таралған қатерлі ісік ауруын емдеуде қатар химиосәулелі ем әдістемесін жасау мен оның әсерін зерттеу.

- Жергілікті таралған ауыз қуысы қатерлі ісік ауруын химиосәулелі ем қолдану кезінде артерия ішілік тәсілімен енгізілетін арглабиннің радиомодификациялық әсерін зерттеу.

- Қатар химиосәулелі ем әдістемесінің зиянды әсерлерінің жиілігін және ауырылығын зерттеу.

- Жергілікті таралған ауыз қуысы қатерлі ісік ауруын химиосәулелі емнен кейінгі хирургиялық емнің ерекшеліктерін бағалау.

- Ауыз қуысы қатерлі ісігі ауруын кешенді емдеудің 3 жылдық нәтижелерін зерттеу.

Бұл зерттеуде жергілікті таралған ауыз қуысы қатерлі ісік ауруына шалдықан 88 науқастар 3 түрлі тәсілмен емделді. Бірінші топтағы науқастарға қатар химиосәулелі ем әдістемесі қолданылды, екінші топқа қатар химиосәулелі ем әдістемесі және оған қоса артерия-ішілік әдіспен арглабин егілді. Үшінші салыстырмалы топ, оған бірден кейін бірі жасалынатын химиосәулелі ем колданылған.

Зерттеу нәтижелері - ауыз қуысы қатерлі ісігін емдеуде қатар химиосәулелі ем әдістемесі неғұрлым елеулі жоғары әсерін көрсетті. Қатар химиосәулелі ем әдістемесі жүргізу кезінде жалпы оң нәтиже 100% болды, ал кезекті химиосәулелі химиятерапияны жүргізу барысында бұл нәтиже 73,3% жетті.

Қатар химиосәулелі ем кезінде арглабинді қолдану радиоэпителииттің жиілігін 51,4±8,2% ден 23,8±9,3% төмендетті (p<0,05), лейкопенияны 40,5±8,1% ден 28,6±9,9% дейін азайтты (p<0,05).

Сонымен қатар, ауыз қуысының қатерлі ісігінде қатар химиосәулелі ем қолданудың тек қана тікелей нәтижелерін ғана жақсартып қоймай, кең ауқымды операциялар жиілігін 42,8±10,8% ден 17,6±9,2% дейін азайтты (p<0,05).

Қатар химиосәулелі ем жүргізілген науқастар тобында үш жылдық аман қалу деңгейі 81% құрағанын, ал кезекті химиосәулелі ем жүргізілген топта бұл көрсеткіштің 70% құрағанын атап өткен жөн (p<0,05). Осылайша, ауыз қуысы қатерлі ісігімен ауырған науқастарда қолданылған химиялық препаттар таксотер мен цисплатинді артерия ішілік инфузия жолымен ісікке ұзақ уақыт жеткізу тәсілі, және динамикалық фракциялау сәулелі емді қатар колдану, сондай-ақ арглабин енгізу кешенді емнің тек қана уытты әсерлерін нақты төмендетіп қоймай, емдеу нәтижесін тікелей арттыруға және ең бастысы, аман қалу көрсеткіштерін жақсартуға мүмкіндік берді.

Adilbay Dauren Galimuli

The ways of improving oral cavity cancer treatment results, through optimisation of chemoradiotherapy

14.00.14 – oncology

Dissertation for the degree of the Candidate of Medical Sciences

Summary

The aim of study was improving the results of locally advanced oral cavity cancer treatment.

Trial objectives: To develop and evaluate the locoregional control rates of concurrent chemoradiotherapy were chemotherapy infused intra-arterially.

To evaluate the efficacy of arglabin infused intra-arterially in concurrent chemoradiotherapy.

To evaluate adverse events of locally advanced oral cavity cancer concurrent chemoradiotherapy.

To evaluate the surgical treatment feautures after concurrent chemoradiotherapy.

To evaluate 3 year overal and disease free survival of patients after concurrent chemoradiotherapy.

88 patients with previously untreated oral cavity SCC (T3-4N0-2M0) randomised into three arms. First recieved concurrent chemoradiotherapy by followed scheme: 1st day intra-arterial chemotherapy: docetaxel - 80 mg/m2, cisplatin - 100 mg/m2, from 2nd to 21st day RT (28 Gy by 4 Gy - 3 times week), 22nd day second course of intra-arterial chemotherapy and after RT (total dose - 60 Gy by 2 Gy 5 times week, total equivalent to 70Gy by conventional fractionation), depending on the results salvage surgery if necessary. Second arm recived the same method of concurrent chemoradiotherapy plus arglabin was performed intra-arterially before each RT session. Third control arm that received conventional chemoradiotherapy. Results: The clinical effects in first arm were CR in 26(70,3±7,5%) patients, PR in,7±7,5%) patients; in second arm were CR in 16(76,2±9,1%) patients, PR in 5 (23,8±9,3%) patients; in third arm were CR in 18(60,0±8,9%) patients, PR in 5 (16,7±6,8%) patients, SD in 7(23,3±7,7%) patients. The following main toxicities of chemoradiotherapy were observed: only 2(5,4±3,7%) cases of grade III neutropenia in first arm, Non-hemathologic toxicity: grade III-IV mucosal events observed in 19(51,4±7,1) patients of first arm and in 4(23,8±9,3%) patients from second arm. All patients have totally completed the treatment. The 3-year overall survival rate in first, second and third arms were – 81,0%, 85,7%, and 70%. 3-year disease free survival in first, second and third arms was – 67,6%, 66,7% and 53,3%. Conclusions: This regimen of concurrent chemo-radiotherapy where chemotherapy is used by total dose and radiotherapy is used by altered fractionation is feasible, safe and well tolerated. Using arglabin as a radiomodificant diminishes the toxicity of this regimen.