Кардиология

Управление Алтайского края по здравоохранению и фармацевтической деятельности Организационно-методический отдел Краевая клиническая больница Краевой центр медицинской профилактики

Главным врачам городских и районных ЛПУ

Электронный информационный бюллетень

Материалы подготовлены референтской группой

Выпуск № 6 (161)

Кардиология

,

доктор медицинских наук, руководитель лаборатории, ведущий научный сотрудник

,

доктор медицинских наук, профессор, член-корреспондент Российской академии наук, директор (Научно-исследовательский институт терапии

Сибирского отделения Российской академии медицинских наук)

, главный врач

(Краевая клиническая больница г. Барнаула)

(Алтайский краевой кардиологический диспансер)

,

кандидат медицинских наук, доцент Алтайского государственного

медицинского университета

Журнал «Медицинские науки» № 4, 2010 г. г. Москва

РОЛЬ СОСУДИСТОЙ ВОСПАЛИТЕЛЬНОЙ РЕАКЦИИ В ПАТОГЕНЕЗЕ АТЕРОТРОМБОЗА. ПОДХОДЫ К ТЕРАПИИ БОЛЬНЫХ

Согласно современным представлениям, атеросклероз представляет собой мультифак-торное заболевание, которое начинается в раннем детстве и постепенно прогрессирует в течение всей жизни [6]. В основе патогенеза атеросклероза лежат метаболические нарушения, способствующие повреждению эндотелия сосудов, формированию хронического вялотекущего воспаления сосудистой стенки. Морфологическим субстратом атеросклероза являются атероматозные бляшки и утолщение интимы / медии, вследствие гиперплазии гладкомышечных клеток артерий.

Клинически атеросклероз обычно манифестируется во взрослом возрасте и проявляется в форме стенокардии или инфаркта миокарда, транзиторных ишемических атак или ишемического инсульта, а также тромбоблитерирующих поражениях периферических артерий.

Исследования, проведенные в последние 15 лет убедительно показали, что клиническая манифестация атеросклероза зачастую связана с внезапно возникающим тромбозом коронарных, мозговых и периферических артерий. В большинстве случаев это связано не столько с увеличением объема атеросклеротических бляшек и перекрытием просвета кровеносного сосуда, сколько с внезапно наступающим их разрушением из-за повреждения покрывающего бляшки эндотелия и интенсивного образования в этих участках агрегатов тромбоцитов и лейкоцитов. Именно с таким «развалом» бляшек связан феномен внезапного тромбоза коронарных, мозговых и периферических артерий у пациентов, которые до этого в течение многих лет оставались во вполне удовлетворительном состоянии, несмотря на длительное наличие, подчас весьма выраженного атеросклероза. Это привело к признанию того факта, что атеросклероз сам по себе остается длительно компенсируемым метаболическим нарушением, и лишь внезапно наступающий развал склеротических бляшек ведет к тем трагическим последствиям, которые диагностируются, как инфаркт миокарда, острое нарушение мозгового кровообращения, облитерация периферических артерий туловища и конечностей.

Новый подход к пониманию таких «непредвиденных» катастроф наметился после того, как была установлена их связь с внезапным разрушением атеросклеротических бляшек и активации коагуляционного потенциала крови - процессом, обозначенным, как «атеротромбоз».

Многочисленные ангиографические исследования выявили, что далеко не всегда развал бляшек пропорционален их величине и нередко деструкция этих бляшек в разных сосудах совпадает во времени. Исследования, проведенные в последние годы, убедительно показали, что деструкция (или дестабилизация) значительно чаще возникает в более «молодых» и ангиографически «незначимых» атероматозных бляшках, которые в большей степени под­вержены повреждению, причем процесс деструкции не зависит от исходного уровня липидов в крови [30]. Эти данные подсказали, что есть какой-то общий нелипидный механизм, спо­собствующий разрушению атеросклеротических бляшек.

На основе этих данных возникло современное понимание патогенеза атеросклероза, связанное с разделением его на периоды стабильного и нестабильного течения. Установлено, что клиническая манифестация атеросклероза и переход в нестабильное течение сопряжены с повреждением эндотелия, распадом бляшек, повышенной адгезивной и агрегационной активностью тромбоцитов и лейкоцитов, активацией воспалительного процесса [5,10, 16, 19, 26, 30, 63] и повышенным риском тромбоэмболии и инфаркта органов [24, 53]. В многочисленных исследованиях установлено, что при нестабильном течении атеросклероза в крови больных повышается содержание СРБ, интерлейкина-6, фибриногена и других маркеров системного воспалительного процесса [1, 2, 8, 25, 27, 31, 33, 35, 40, 42, 44-46, 48, 51]. Доказано, что основной мишенью этого воспалительного процесса служит сосудистый эндотелий, в результате чего он подвергается деструкции, утрачивает тромборезистентность и способность противостоять агрегации тромбоцитов и фибринообразованию, легко отторгается от сосудистой стенки. Свидетелями указанной деструкции эндотелия служат увеличенное содержание эндотелиальных клеток в циркулирующей крови, а также повышение содержания в сыворотке крови фактора Виллебранда (ФВ) и эндотелина-1 (ЭТ-1) - маркеров повреждения эндотелия.

Повышение в крови пациентов с атеросклерозом концентрации провоспалительных медиаторов (СРБ, ИЛ-6, ФН и других), а также маркеров повреждения эндотелия (ЭТ-1, ФВ) является проявлением единого патологического процесса, главным звеном, которого является сосудистая воспалительная реакция, которая сопряжена с активацией системы гемостаза и повышенным риском тромбообразования [3].

Из приведенных данных следует, что выявление признаков сосудистой воспалительной реакции может, с одной стороны, помочь лечащему врачу выделить среди больных атеро­склерозом группу пациентов с повышенным риском атеротромботических осложнений, а с другой, - использовать в комплексной терапии этих пациентов воздействия, устраняющие или ослабляющие проявления этой реакции.

Среди факторов повреждения эндотелия в последние годы большое внимание уделяется инфекционным агентам (лёгочные и урогенитальные хламидии, хеликобактер-пилори, вирусы простого герпеса 1 и 2, вирусы гриппа А и В, цитомегаловирус и др.). Помимо инфекционных агентов, повреждению эндотелия могут способствовать некоторые метаболические факторы гипергомоцистеинемия (ГГЦ), окисленные формы липопротеидов, гипергликемия и другие). Особый интерес в этом плане представляет ГГЦ, эндотелиотоксичность и тромбогенность которой доказана в многочисленных исследованиях, в том числе и наших [3, 4, 6, 9, 11, 13, 20, 21, 41]. Имеются свидетельства того, что ГГЦ способствует генерации свободных радикалов, а также активации тромбоцитов и моноцитов крови. Активация моноцитов, их адгезия и миграция в зону поврежденной атероматозной бляшки, продукции ими тканевого фактора свертывания - ключевые события в патогенезе атеротромбоза. По последним данным, важную роль в генерации тканевого фактора свертывания в зоне поврежденной атероматозной бляшки выполняют также циркулирующие в крови микрочастицы, которые активно накапливаются в зоне повреждения сосуда. Микрочастицы, образованные из фрагментов клеточных мембран клеток крови (моноциты, тромбоциты) способны экспрессировать рецепторы для адгезивных провоспалительных молекул, модулируя, тем самым, выраженность сосудистой воспалительной реакции. Циркулирующие микрочастицы являются активными участниками атеротромботического процесса, поскольку содержат до 70% всего пула тканевого фактора свертывания, причем этот активатор свертывания крови не блокирован соответствующим ингибитором.

Нами было показано, что длительный прием внутрь лечебных доз фолиевой кислоты в сочетании с витаминами Bs и В12 устраняет более чем у 85% пациентов ГГЦ, что сопровождается повышением перфузии миокарда, улучшением клинического состояния больных с коронарной болезнью сердца и сахарным диабетом 2 типа, снижением в крови пациентов мар-керов сосудистой воспалительной реакции [7], а также улучшает прогноз при хирургических вмешательствах на сосудах. Выяснилось, что связь между выраженностью ГГЦ и числом стенозированных периферических и коронарных артерий сердца отсутствует.

Особенно важное значение имеет выявление ГГЦ в геронтологической практике, поскольку в преклонном возрасте это нарушение обмена встречается достоверно чаще, чем у более молодых пациентов. Так, существенно повышенный уровень гомоцистеина в крови (более 15,0 мкмоль/л) был обнаружен нами у 35% больных с коронарной болезнью сердца в возрасте до 60 лет и у 63% больных в возрастных группах старше 60 лет (р < 0,01).

В последнее время все большее распространение получают хирургические методы лечения тромбооклюзионных заболеваний сосудов различной локализации. Все более широко используются методы реконструктивной хирургии сосудов, включая ангиопластику и стентирование. Одним из серьезных осложнений этих оперативных вмешательств является развитие рестеноза. В последние годы появляется все больше данных, свидетельствующих о важной роли сосудистого воспаления в патогенезе рестеноза сосуда, подвергшегося ангиопластике. По нашим данным, развитие рестеноза сосудов после ангиопластики в значительной степени зависит от выраженности сосудистого воспаления, что подтверждается более высокими концентрациями СРВ, ИЛ-6, ФН, ФВ и ЭТ-1 в крови пациентов.

Воспалительная концепция патогенеза атеротромбоза потребовала пересмотра всего комплекса терапевтических воздействий при указанной патологии и более широкого внедрения в лечение этих больных препаратов ангиопротекторного действия.

В первую очередь был пересмотрен эффект препаратов, снижающих содержание в крови больных холестерина общего и в липопротеинах низкой плотности, а также триглицеридов. К первой группе, как известно, относятся статины (аторвастатин, симвастатин, провос-татин, флувастатин, ловастатин), ко второй - фибраты (гемфиброзил, фенофибрат).

Основные эффекты статинов: снижение синтеза в печени липопротеинов низкой плотности (снижение активности 3-гидрокси-З-метилглютарил-КОА-редуктазы), умеренное снижение уровня триглицеридов и повышение липопротеинов высокой плотности, снижение окисления липопротеинов низкой плотности, противовоспалительное действие и стабилизация бляшек, снижение сосудистых и атерогенных катастроф на 37-45%, лучшая выживаемость при хирургических вмешательствах на сосудах.

Протективный эффект статинов в определенной степени зависит от дозировки препара­та, возраста пациентов (старше 80 лет - малоффективны), пола (у женщин старше 65 лет, по данным ряда исследований - неэффективны) сопутствующей патологии (при сахарном диабете 2 типа, практически неэффективны).

Побочные эффекты статинов; нарастание концентрации печеночных ферментов в сыворотке крови, болезненность мышц.

У пациентов с бессимптомными нейромышечными заболеваниями (миотоническая дис­трофия, спинально-бульбарная мышечная атрофия, митохондриальная миопатия, болезнь Мак-Ардла) прием статинов может ускорить и усугубить их течение.

Недавно опубликованные результаты проспективных исследований свидетельствуют о том, что и у больных острым инфарктом миокарда, а также с ишемическим инсультом внезапное прекращение приема статинов сопряжено с более высоким риском смерти, развития повторного инфаркта, а также формированием ранних постинсультных неврологических осложнений.

В последние годы было установлено, что при совместном назначении статинов и кпопидогреля у большинства пациентов формируется феномен клопидогорель-резистентности. Учитывая это, целесообразно лабораторно контролировать биотрасформацию указанных препаратов, оценивая выраженность антитромбоцитарного эффекта (тест с АДФ-агрегацией тромбоцитов).

Показания к широкому применению фибратов в настоящее время ограничивается значительной частотой побочных эффектов, наблюдаемых при приеме препаратов этой группы. Кроме того, фибраты способствуют повышению в крови уровня гомоцистеина.

В многочисленных испытаниях последних 15 лет установлено, что независимо от их липидоснижающего эффекта, статины оказывают на эндотелий противовоспалительное действие, снижают у больных уровень СРВ и других острофазных белков, а также провоспали-тельных цитокинов в крови, повышают антиагрегационные свойства эндотелия и стабилизируют атеросклеротические бляшки, препятствуя развитию атеротромбоза [15, 28, 32, 36, 39, 47, 49, 54, 56, 60, 64]. Важно, что все эти, еще недавно неизвестные защитные свойства ста-тинов, проявляются как у больных с гиперлипидемией, так и при отсутствии последней, причем подавление ими системной сосудистой воспалительной реакции регистрируется довольно рано - уже через 2-3 недели от начала приема препаратов, в то время когда уровень липидов в крови пациентов еще не снижается

Суммируя вышеизложенное, можно сказать, что положительный клинический эффект, наблюдаемый у больных с атеротромбозом при приеме статинов, связан в большей степени с их противовоспалительным и эндотелий протективным свойством, а не с липидоснижающим действием.

Из приведенных данных следует, что при назначении больным статинов не следует руководствоваться только анализом липидного состава крови, а учитывать и важную роль хронического сосудистого воспаления в патогенезе атеросклероза [50]. Видимо, с этим комплексным эффектом связано то, что статины на 37-42% снижают частоту коронарной и церебральной смерти [2].

Антитромбоцитарные препараты - малые дозы аспирина (до 100 мг/день) в сочетании с клопидогрелем в дозах 75-37,5 мг/день не только подавляют спонтанную и индуцированную агрегацию тромбоцитов, но и способствуют нормализации взаимодействия последних с поврежденными эндотелиальными клетками, способствуют снижению содержания в крови С-реактивного белка [10].

Однако, следует иметь ввиду, что от 5 до 60% пациентов не чувствительны к антитромбоцитарному действию препаратов типа аспирин или кпопидогрель. Подобный феномен «резистентности» проявляется недостаточным снижением агрегационной активности тромбоцитов после длительного приема пациентом аспирина или клопидогреля. Исследования, проведенные в последние годы, свидетельствуют о важной роли аспиринорезистентности в патогенезе сердечно-сосудистых осложнений, ассоциированных с атеротромбозом. Общая смертность в группе «аспиринорезистентных» пациентов с сердечно-сосудистой патологией возрастает в 6 раз, а число инфарктов миокарда, инсультов и тромбозов периферических артерий возрастает в 4 раза по сравнению с группой пациентов с нормальной чувствительностью к аспирину. Процент пациентов, «резистентных» к антитромбоцитарным препаратам, значительно возрастает при нестабильном течении атеросклероза (нестабильная стенокардия, транзиторные ишемические атаки). По нашим данным, а также результатам других исследователей, у пациентов с резистентностью к аспирину или плавиксу более выражены признаки сосудистого воспаления, что подтверждается повышенной концентрацией СРВ и ЭТ-1.

Своеобразный феномен «индуцированной» аспиринорезистентности выявляется в группе кардиохирургических больных, оперированных в условиях искусственного кровообращения (до 60% случаев), что, по всей видимости, связано с длительным контактом крови с чужеродной поверхностью (контур аппарата) и формированием системной сосудистой воспалительной реакции.

При выявлении феномена резистентности, к какому либо из антитромбоцитарных препаратов (аспирин, кпопидогрель), необходимо заменить препарат на который у больного нет резистентности.

Из вазопротекторов в профилактике и терапии атеротромбоза существенное место занимают гепаран-сульфаты и их комбинации с дерматан-сульфатами. В России из этой обширной группы препаратов чаще всего используется сулодексид, вазопротекторный эффект которого связан с его способностью повышать отрицательный заряд и антиагрегационную активность эндотелиальных клеток, повышать резистентность последних к воздействию гомоцистеина, медиаторов воспаления, цитокинов и лейкоцитарных протеаз, ингибировать адгезию тромбоцитов и лейкоцитов к поврежденному эндотелию [12]. Все эти эффекты сулодексида достижимы лишь при его длительном применении. Вначале он назначается внутримышечно по 300 ЛЕ 2 раза в сутки в течение 2-3 недель, а затем внутрь по 2-3 капсулы в день в течение 2-6 мес. и более. С этой же целью можно использовать оргаран (ломопаран) подкожно или внутримышечно по ед/сут. Профилактический эффект гликозаминог-ликанов подтвержден рядом рандомизированных испытаний, в том числе у больных сахарным диабетом 2 типа [12, 14, 22, 34, 43, 61].

С целью снижения вязкости крови и улучшения микроциркуляции в течение многих лет широко используется прием внутрь пентоксифиллина, эффективность которого регистрируется лишь при суточной дозе препарата не менее 1200 мг, в ранее применявшихся меньших дозах эффективность его не была подтверждена. Вместе с тем пока не установлено действие пентоксифиллина на атеротромботический процесс, хотя нельзя исключить косвенного, его влияния на тромборезистентность эндотелия.

В профилактике атеротромботических осложнений определенное место могут занять гепа-ринизация, в частности длительный прием per os энтерально всасываемого гепарина в комплексе с его носителем - SNAC [17], а также очищенный концентрат антитромбина III, защищающего мембраны эндотелиальных клеток от повреждения липопротеинсульфатами [59].

Общеизвестно ангиопротекторное действие микронизированных флавоноидов, к которым относятся такие препараты, как диосмин (детралекс) и эндотелон, состоящий из про-цианидоловых олигомеров. Длительный прием этих препаратов, используемых в основном в качестве противоотечных средств, вероятно, может оказаться полезным для ослабления системной воспалительной реакции, свойственной атеротромботическому процессу. Однако, хотя рандомизированные испытания на больных с атеротромбозом в этом направлении пока не проведены, тем не менее, установлено, что очищенные фракции флавоноидов при приеме внутрь в терапевтических дозах подавляют в зоне микроциркуляции воспалительные изменения, в частности уровень молекул адгезии лейкоцитов к сосудистой стенке (ICAM-1 и VCAM-1) [37, 57, 58], повышая почти вдвое резистентность стенок микрососудов к механическим воздействиям и снижая ломкость капилляров [29]. Эти эффекты сочетаются с известным противоотечным действием детралекса и эндотелона.

Учитывая защитное, вазодилатационное, антиагрегантное и противовоспалительное действие оксида азота, продуцируемого эндотелиальными клетками при помощи фермента NO-синтазы, перспективным представляется применение в терапии атеросклеротических нарушений донатора N0 - L-аргинина. Данные, полученные в эксперименте, свидетельствуют о выраженном протективном эффекте L-аргинина в отношении развития атероматоза и ксантоматоза у соответствующих генетических линий мышей. При сравнительном изучении L-аргинина, вводимого парентерально и вазопростана получены сравнимые по эффективности результаты в группах больных с критическими ишемиями нижних конечностей. Поскольку клинический эффект от применения L-аргинина в значительной степени зависит от его лекарственной формы и дозы, необходимы дальнейшие исследования по уточнению показаний и подбора эффективных дозировок этого препарата с целью профилактики и терапии атеротромботических поражений сосудов.

В заключение следует отметить, что воспалительная концепция атеротромбоза явилась стимулом к совершенствованию профилактики и терапии этого широко распространенного и доминирующего вида патологии.

При этом произошло разграничение стабильных и нестабильных форм атеросклеротических бляшек, уточнены лабораторные критерии отграничения этих разновидностей процесса друг от друга, выявились ранее неизвестные эффекты как давно применяемых антисклеротических средств, так и ряда вновь испытываемых вазопротекторных препаратов. Особенно важно, что учет этих новых данных и контроль за маркерами системной сосудистой воспалительной реакции позволяет более обоснованно выделять из общей массы пациентов, больных с повышенным тромбогенным риском, своевременно проводить обоснованное профилактическое и лечебное воздействие.

Литература

1. , , и др. Белки острой фазы и рецидив стенокардии после успешной коронарной ангиопластики. Тер. арх. 2002; 34: 42-46.

2. Место антитромбоцитарных средств в комплексной профилактике и терапии атеротромбоза. В кн: Сибирская научно-практ. конференция по актуальным вопросам фармакотерапии. Новосибирск; 1999:7-22.

3. С, , Гипергомоцистеинемия как самостоятельный фактор риска поражения и тромбировэния кровеносных сосудов. Патол. крово-обр. и кардиохирургия. 2002; 1: 65-71.

4. С, , Костюченко Д. А. Гипергомоцистеинемия: частота, возрастные особенности, методы коррекции у больных коронарной болезнью сердца. Тромбоз, гемостаз, реология. 2003; 3: 33-36.

5. , , Фомичева О. А Воспаление и атеросклероз: состояние проблемы и нерешенные вопросы. Сердце 2003; 2 (4): 190-192.

6. , Гипергомоцистеинемия и коронарная болезнь сердца как проблема пожилого возраста. Клин, геронтол. 2003; 5: 9-12.

7. Гипергомоцистеинемия при коронарной болезни сердца. Дис. на соискание степени... доктора мед наук. Барнаул; 2004:139 с.

8. , Клиническое значение интерлейкина 6 и фактора некроза опухоли а при ишемической болезни сердца. Кардиология. 2003; 8: 68-72.

9. Частота, значимость и коррекция гипергомоцистеинемии при сахарном диабете 2 типа. Автореф. дисс... канд. мед. наук. Барнаул, 2003, 22 с.

10. Влияние адгезивных и острофазных белков плазмы на течение и прогноз острого коронарного синдрома. Авторф. дисс... канд. мед. наук. М.; 20

11. , , и др. Роль гомоцистеина в тромбо - и атерогенезе. Возможности и перспективы витаминной коррекции. Кардиология. 2001; 3: 56-61.

12. Сулодексид. Механизмы действия и опыт клинического применения. Под ред. A. M. Светухина, . М.; 2000:118.

13. Гипергомоцистеинемия и тромбоз. Тромбоз, гемостаз и реология. 2000; 4: 26-29.

14. Шустов СВ. Контролируемое клиническое исследование эффективности и безопасности сулодексида у больных с периферической окклюзивной артериопатией. В кн.: Сулодексид. Ред. A. M. Светухин, . М.; 2000: 76-88.

15. Albert M. A., Danielson E., Rifai N. et al. Effect of statin therapy on C-reactive protein levels: the pravastatin inflammation (CRP evalution (RPINCE)): a rand omized trial and cohort study JAMA. 2001; 286: 4-70.

16. Anderson T. G. Assessment and treatment of endothelial dysfunction in humans. J. Amer, Coll. Cardiol., 1999; 34; 631-637.

17. Berkowitz S. D., Marder V. J., Kosutic Y., Bauchman R. A. Oral heparin administration with a novel drug delivery agent (SNAC). J. Thromb. Haemost. 2003; 1 (9); .

18. Bizzozero J. On a new blood particle and its role in thrombosis and blood coagulation. Vir-chows Arch. Pathoi. Anat. Physiol. Klin. Med. 1882; 90: 261-332.

19. Bonetti P. O., Lerman L. O., Lerman A. Endothelial dys function: a marker of atherosclerotic risk. Atheroscler. Thromb. Vase. Biol. 2003; 23: 168-175.

20. Carais P., Alberto M. F., Gennari L. C. et al. Anti-phospholipid antibodies and hyperhomocys-teinemia response to therapy with folic acid. J. Thromb. Haemost. 2003; Abstr. PO 421 (Poster).

21. Clarke R., Stansbie D. Assessment of homocysteine as a cardiovascular risk factor in clinical practice. Am. Clin. Biochem. 2001; 38: 624-632.

22 Condorelli M., Ogiariello M., Daglanati A. et al. IPO-V2: A prospective, multicenter, randomized, comparative, clinical investigation of the effects of sulodexide in preventing cardiovascular accidents after acute myocardial infarction. J. Amer. Coll. Cardiol. 1994;: 27-34.

23. Crowder J. E., Conn J. B., SavitskyJ. P. et al. Efficacy and safety of pentoxyfyliin in heriatric patients with intermittent claudication. Angiolgy. 1989; 40: 795-802.

24. Da vies M. J. Stability and instability: two faces of coronary atherosclerosis. Circulation. 1996;94:.

25. Esmon C. T. New mechanisms for vascular control of inflammation mediated by natural anticoagulant proteins. J. Exp. Med. 2002; 196: 561-564.

26. Esmon C. T. Inflammation and thrombosis. J. Thromb. Haemost. 2003; 1 (7): .

27. Frenette P. S., Wagner D. D. Adhesion molecules - Part I and Part II. New Engl. J. Med. 1996; 334: ; 1996; 335: 43-45.

28. Fuster V., Corti R, Fayad Z. A. et al. Integration of vascular biology and magnetic resonance imaging in the understanding of atherothrombotic and acute coronary syndromes. J. Thromb. Haemost. 2003; 1 (7): .

29. Ga//ey P., Thiollet M. A double-blind, placebo-controlled trial of a new veno-active flavonoid fraction in the treatment of symptomatic capillary fragility. Int. Angi-01.1993;: 69-72.

30. Hans J., Corti R., Hutter R. et al. The interplay between inflammation and thrombosis in atherosclerosis. Acute Coronary Syndromes. 2002; 4: 71-78.

31. Haverkate F., Thompson S. G., Руке S. D. et al. Production of C-reactive protein and risk of coronary events in stable and unstable angina. Lancet. 1997; 349: 462-466.

32. Hermander-Perera O., Perez-Sala D., Navarro-Antolin J. ct al. Effects of the 3-hydroxy-3-methylglutaryl-coA re-ductase inhibitors, atorvastatin and simvastatin, on the expression of endo-thelin-1 and endothelial nitric oxide synthase in vascular endothelial cells. J. Clin. Invest. 1998; 101:.

33. Heverkate F., Thompson S. G., Руке S. D. et al. Production of C-reative protein and risk of coronary events in stable and unstable angina. European Concerted Action on Thrombosis and disabilities Angina Pectoris Study Group. Lancet. 1997; 349: 462-466.

34. Jialal /., Stein D., Balis D. et al. Effect of hydroxyme-thyl glutarie coenzyme A reductase in­hibitor therapy on high sensitive C-reactive protein levels. Circulation. 2001; 103: .

35. Kocnig W., Sund M., Frohlich M. et al. C-reactive protein, a sensitive marker of inflamma­tion, predict future risk of coronary heart disease in initially healthy midde-aged men. Results from the MONICA Augsburg Cohort Study, 1984-97. Circulation. 1999; 99: 237-242.

36. Koh K. K. Effects of statins on vascular wall: vasomotor function, inflammation, and plaque stability. Cardivasc. Res. 2000; 47: 648-657.

37. Korthuis R. J., Gute D. C. Adhesion molecule expression in microvascular dysfunction: activityof a micronized purified flavonoid fraction. J. Vase. Res. 1999; 36; (Suppl. 1): 15-23.

38. Lancer P., Topot E. J., Eds. PanVascular Medicine. In tegrated Clinical Management. Springer Verlag, Berlin с. а. 20p.

39. Libby P. Current concepts of the pathogenesis of the acute coronary syndromes. Circulation., 2001; 104:365-372.

40. Liuzzo G., Biasucci L. M., Gailimore J. R. et al. The prognostic value of C-reactive protein and serum amyloid A protein in severe unstable angina. New Engl. J. V Med. 1994; 331: 417-424.

41. Malinovv M. R., Rang S. S., Taylor L. M. et at. Prevalence of hyperhomocysteinemia in patients with peripheral occlusive disease. Circulation. 1989; 79:.

42. Morrow D. A., Rifai D., Antman E. M. et al. C-reactive protein is a patent predictor of acute coronary syndromes. J. Amer. Coll. Cardiol. 1998; 31: .

43. Parodi F. A., Cataldi L Sulodexide activity in peripheral vascular diseases of diabetic patients. Gerontol. 1985; 33: 237-242.

44. Ridker P. M., Cushman M., Stampfer M. J. et al. Plasma concentration of C-reactive protein and risk of developing peripheral vascular disease. Circulation. 1998; 97: 425-428.

45. Ridker P. M. Role of inflammaton in the developmens of atherosclerosis. Europ. Heart J. 2000; 2 (Suppl. 01): 57-59.

46. Ridker P. M., Rifai N., Stampfer M. J. et al. Plasma concentration of interleukin-6 and the risk of future myocardial infarction among apparently healthy men. Circulation. 2000; 101:.

47. Ridker P. M., Rifai N., Clearfield M. et al. Air-Force / Texas Coronary Atherosclerosis Prevention Study Investigators. Measurement of C-reactive protein for targeting of statin therapy in the primary prevention of acute coronary events. New Engl. J. Med. 2001; 344: .

48. Ridker P. M. High-sensitive C-reative protein. Circula tion. 2001; 103:.

49. Rosenson R. S., Tangey E. C., Casecy L. C. Inhibition of proinflammatory cytokine production by pravastatin. Lancet. 1999; 353: 983-984.

50. Ross R. Atherosclerosis - an inflammatory disease. New Engl. J. Med. 1999; 340: 115-126.

51. Ruggeri Z. M. Von Willebrand factor, platelets and endothelial cell interaction. J. Thromb. Haemost. 2003; 1 (7): .

52. Scandinavian Simvastatin Survival Study (YS). Randomised trial of cholesterol lowering in 4444 patients with coronary heart disease. Lancet. 1994; 344: .

53. Schachinger V., ZeiherA. M. Coronary artery disease and endothelial function. In: PanVascular medicine. Eds. P. Lancer, E. J. Tonol; Springer Ver., Bertin e. a., 20

54. SeegerH., MueckAD., Lippert Т.Н. Fluvastatin increases prostacyclin and decreases endothelin production by human umbilical vein endothelial cells. Int. J. Pharmacol. Tner. 2000; 38: 270-272.

55. Seghatshan M. G., Samama M. M., Meeker S. P., Eds. Hypercoagulabie states. Fundamental aspects, acquired disorders and congenital Thrombophilia. CRC Press, Boca Raton e. a., 19

56. Shah P. K. New insieghts into the pathogenesis and prevention of acute coronary syndromes. Amer. J. Cardiol.1997; 79: 17-23.

57. Shoab S. S., Porter J., Scurr У.Н. et al. Endothelial activation response to oral micronized flavonoid therapy in patients with chronic venous disease - a prospective study. Europ. J. Vase. Endovasc. Surg. 1999;: 313-318.

58. Shoab S. S., Porter J. B., Scurr J. H. et al. Effect of oral micromized purified flavonoid fraction treatment on leukocyte adhesion molecule expression in patients with chronic venous disease - a pilot study. J. Vase. Surg. 2000;: 456-461.

59. Uchiba M., Okajama K. Antithrombin Ml prevents LPS-induced vascular injury: novel biological activity of AT HI. Thromb. Haemost. 1997; 23: 583-590.

60. Undas A, Celinska-Lirwenhoff M., Kaczor M., Musial J. New nonlipid effects of statin and their clinical relevance in cardiovascular disease. Thromb. Haemost. 2004;: .

61. Utratova J., Mayer J., Elbi L et al. Experience with the preparation Sulodexide (VesselDue F) in diabetics with ischemic affection of the lower extremities. Vnitr. Lek. 1993;: 575-580.

62. Virchow R. Gesammelte Abhandlungen zur Wissenshaftlichen Medicin. Frankfurt, Meid-inger, 1856.

63. Volpato S., Guralnik J. M., Ferrucci L et al. Cardiovas cular disease, nterleukin-6, and risk of mortality in older women: The Womenrs health and Aging Study. Circulation. 2001; 103: 947-953.

64. Wassmann S., Laufs U., Mueller К et al. Cellular anti-oxidant effects of atorvastatin in vitro and in vivo. Arterioscler. Thromb. Vase. Biol. 2002; 105: 933-938.

,

ГОУ ВПО «РГМУ Росздрава», Москва, Островитянова ул., 1

Субклиническое воспаление при артериальной гипертензии: влияние на тубулоинтерстициальную ткань и почечную функцию

«Сердце»

Журнал для практивующих врачей

Резюме

В обзоре рассматривается связь субклинического системного воспаления с эффектами РААС, интерстициальным фиброзом и почечной функцией, микроальбуминурией и экспрессией определенных генов. Обсуждаются имеющиеся и перспективные пути коррекции данного состояния.

В последние годы внимание кардиологов привлекает системный воспалительный процесс без яркой клинической манифестации, который оказывает значительное влияние на течение заболеваний и прогноз пациентов. Исследования in vitro показали активирующее влияние гипоксии на лейкоциты и эндотелиальные клетки [1, 2]. Кроме того, на модели мышей при кровотечении или химически индуцированной гипотонии происходило нарушение иммунологических функций [3,4], способствующих развитию воспаления. В настоящее время доказана роль субклинического системного воспаления (ССВ) в патогенезе ХСН, которая является одной из классических моделей системной ишемии и гипоксии у человека. Широко обсуждается роль ССВ при АГ, метаболическом синдроме и атеросклерозе, однако меньшее внимание уделяется влиянию ССВ на почечную функцию и интерстициальную ткань почек при кардиальной патологии. В то же время, по мнению ряда авторов, ССВ, выявленное по уровню С-реактивного белка (СРВ) - ранний маркер почечной дисфункции и сердечно-сосудистых событий в общей популяции [5] и ФР сердечно-сосудистых осложнений и прогрессирования почечной недостаточности у пациентов с заболеваниями почек [6].

Наиболее часто врач-кардиолог сталкивается с первичной хронической тубулоинтерстициальной нефропатией (ТИН), и, в частности, с подгруппой ТИН, вызванных ишемическими сосудистыми заболеваниями, объединенных по общей морфологической картине - наличию дегенерации канальцев, интерстициального фиброза, инфильтрации мононуклеарны-ми воспалительными клетками. Наиболее частой причиной ТИН является АГ, в связи с чем мы более подробно остановимся на данном заболевании [7].

В настоящее время для выявления ССВ необходимо определение уровня в плазме крови СРВ, провоспалительных цитокинов - интерлейкинов-6, 8, ФНО-а и растворимых молекул адгезии (sVCAM-1, sE-, sL - and sP-Selectin), которые синтезируются различными клетками - фибробластами, эндотелиальными и эпителиальными клетками, однако их основными источниками считаются активированные макрофаги и Т-лимфоциты. Максимально чувствительные маркеры воспаления - СРВ и сывороточный амилоид А, причем главную роль в индукции синтеза печенью СРВ играет интерлейкин-6. Выявлена связь уровня СРВ с риском развития ИМ, инсульта и поражения периферических артерий как у здоровых лиц, так и при симптомах атеросклероза. Неблагоприятная прогностическая роль повышенного уровня СРВ привела к включению СРВ в критерии, по которым проводится стратификация риска развития сердечно-сосудистых осложнений при АГ [8].

Накоплено достаточно данных о том, что АГ - воспалительное заболевание и различные воспалительные и проатерогенные механизмы могут быть вовлечены как в патогенез АГ, так и поражения органов-мишеней [9-14].

В ряде крупных проспективных эпидемиологических исследований выявлена прогностическая значимость ССВ в отношении развития АГ у лиц с нормальным АД [15-17]. Так, в проспективном когортном исследовании в СШАженщин в возрасте 45 лет и старше с нормальным уровнем АД наблюдались в течение 7,8 лет для выявления случаев развития АГ. У 5 365 развилась АГ. Относительный риск развития АГ повышался с увеличением уровня СРВ в сыворотке крови от исходного уровня, принятого за единицу, до 2,5 при самой высокой концентрации СРВ (95% ДИ, 2,27-2,75) (р<0,001). Таким образом, уровень СРВ был достоверно связан с повышенным риском развития АГ во всех подгруппах [10].

Данный феномен можно объяснить следующим образом: при высоком уровне СРВ АД повышается в связи со снижением выработки оксида азота эндотелиальными клетками, увеличением синтеза эндотелина-1, экспрессией рецепторов ангиотензина I, что, в свою очередь, влияет на активность РААС, внося вклад в патогенез эссенциальной гипертензии [18].

Значимая взаимосвязь между уровнем АД и sICAM-1, интерлейкина-6, выявленная по результатам обследования здоровых мужчин, подтверждает факт, что, в свою очередь, повышенное АД может быть стимулом для развития воспаления и повышать риск развития атеросклероза через провоспалительные эффекты. Это возможный механизм, лежащий в основе хорошо известной роли АГ, как ФР атеросклероза [12].

Роль воспаления в развитии почечной дисфункции при АГ широко обсуждается в литературе в связи с эндотелиальной дисфункцией (ЭД) и развитием микроальбуминурии (МАУ) при этом заболевании. Причем встречаются противоречивые данные о взаимосвязи данных показателей.

Так, Perticone F. с соавт. изучали взаимосвязь уровня МАУ, СРБ и эндотелиальной функции (гемодинамический ответ на ацетилхолин - АХ) у 110 никогда не лечившихся пациентов с неосложненной эссенциальной АГ и нормальным содержанием креатинина в сыворотке. Выявлено, что уровень МАУ коррелирует с гемодинамическим ответом на АХ (г-0,27, р=0,006) и уровнем сывороточного креатинина (г=0,34, р<0,001). С другой стороны, уровень МАУ не зависел от уровня СРБ. Поскольку уровень МАУ, СРБ и ответ на АХ рассматриваются, как ФР развития почечной недостаточности и связаны с уровнем креатинина, была произведена оценка их взаимосвязи с уровнем креатинина в множественном регрессионном анализе с учетом Фрамингемских ФР. В этом анализе уровни СРБ и МАУ были значимо связаны с уровнем креатинина, в то время как гемодинамический ответ на АХ потерял предиктивное значение для уровня креатинина. Таким образом, МАУ при эссенциальной АГ незначительно связана с ответом на АХ и не связана с воспалением, но имеет независимую связь с уровнем сывороточного креатинина. Таким образом, МАУ отражает местную (почечную) ЭД и может вносить вклад в повреждение почки вне зависимости от выраженности воспаления и гемодинамического ответа на АХ у пациентов с АГ [19].

Roberto Pedrinelli с соавт. также подчеркивают, что уровень СРБ не коррелирует с альбуминурией. Экскреция альбумина с мочой (ЭАМ) и высокочувствительный СРБ (вч-СРБ, граница определения 0,02 мг/дл) измерялись у 136 никогда не леченных мужчин без СД, 47 нормотоников (НТ, 125±8/78±7ммрт. ст., 47±14 лет) и 88 гипертоников (ГТ, 154±12/97±10ммрт. ст., 48±11 лет). Дополнительно выполнялось суточное мониторирование АД (СМАД), определялись содержание липидов, глюкозы и инсулина сыворотки, ИМТ. Фибриноген плазмы крови и альбумин сыворотки крови также измерялись, как дополнительные маркеры системного воспаления. Уровень вч-СРБ не различался между НТ и ГТ (0,22 против 0,23 мг/дл), в то время как ЭАМ (9 против 16мг/мин, р<0,01), индекс массы ЛЖ (51+11 против 58±13 г/мг, р<0,001), ИМТ (25,2±2,7 против 27,2+2,7 кг/м2, р<0,001) и 24-часовое АД (Ш±8/76±6 против 140±13/89±10 ммрт. ст., р<0,001) были значимо выше у ГТ. Ранговый корреляционный коэффициент (rs) между ЭАМ и вч-СРБ был равен 0 (р=0,04). Уровень вч-СРБ не соотносился с 24-часовым САД (rs=0,l) и ДАД (rs = -0,008), общим ХС (rs-0,12) и ХС ЛПВП (rs = -0,12), ТГ (rs=0,03), ИМТ (rs=0,09), уровнем глюкозы натощак (rs=0,l) и инсулина (rs=0,0). ЭАМ >15 мкг/мин выявлена у 35 пациентов, у которых уровень вч-СРБ был таким же, как у 101 пациента с нормоальбуминурией (0,23 против 0,29 мг/дл)- Значимая корреляция выявлена между уровнем вч-СРБ, фибриногена плазмы крови (rs=0,40, p<0,000l) и альбумина сыворотки (rs = -0,45, p<0,001, п=52). Таким образом, подтверждено, что СРБ - чувствительный маркер воспаления, но результаты исследования не подтверждают роль субклинического воспаления, как детерминанта альбуминурии. Не выявлено взаимосвязи между уровнем СРБ и другими параметрами, характеризующими гемодинамический и метаболический профиль пациентов с первичной АГ [20].

Однако Zoccali С. с соавт. решили продолжить исследование у никогда не леченных пациентов с первичной АГ для оценки влияния воспаления на взаимосвязь между нарушенным гемодинамическим ответом на АХ и мягкой/умеренной почечной недостаточностью. И данный вторичный анализ показал, что СРБ, как маркер воспаления, являет тем критичным фактором в цепи событий, который приводит к почечной дисфункции при АГ [21].

Другие авторские коллективы утверждают, что повышенный уровень ICAM-1, VCAM - 1, СРБ и фибриногена непосредственно коррелирует с повышенной ЭАМ. Причем повышенное содержание VCAM 1 и СРБ более тесно связано с у больных без СД в сравнении с больными СД [22-25].

Патофизиологические механизмы выявленной взаимосвязи между ЭАМ и воспалением при АГ точно не определено. Предлагается несколько возможных механизмов. Во-первых, существует связь между ССВ и РААС. Через провоспалительные механизмы (стимуляция молекул адгезии и интерлейкин-6) РААС может вызывать диффузное поражение почечных клубочков. Более того, индуцированный AII синтез анион супероксида в сосудистой сети и стимуляция молекул адгезии также могут вносить вклад в прогрессирующее поражение почек [26, 27]. На моделях животных интерлейкин-6 стимулирует рецепторы 1 типа к AT II и индуцированную AT продукцию радикалов кислорода, обеспечивая дополнительную связь между воспалением и активацией РААС. Цитокины стимулируют секрецию ренина и тубулоинтерстциальное воспаление, оказывая неблагоприятное воздействие на адаптивную почечную гемодинамику и вызывая нарушение почечной функции, что ведет к усиленной воспалительной реакции и развитию МАУ [26, 27]. Во-вторых, важна роль провоспалительных цитокинов жировой ткани. Пациент с МАУ - особая группа, у которой боле выражена провоспалительная реакция, связанная с жировой тканью, и более высокий риск сердечно-сосудистых осложнений в связи с усилением атерогенеза. Поскольку циркулирующий адипонектин влияет на эндотелиальную функцию и воспалительную реакцию, сниженный уровень адипонектина может часто отвечать за воспалительный ответ, выявленный у пациентов с АГ и МАУ [29-31]. Поэтому гипоадипонектинемия в связи с ее провоспалительным эффектом может являться триггером развития МАУ. В-третьих, выявленная корреляция между воспалительными маркерами и МАУ указывает на возможное непосредственного влияния ССВ на почечные клубочки через патологические пути, не связанные с РААС. МАУ и повышенный уровень провоспалительных маркеров могут быть двумя гранями одного и того же биологического механизма, связанного с атеросклерозом [32, 33].

Однако все эти теоретические положения требуют дальнейшего изучения. Не выявлено связи между почечной дисфункцией и каскадом провоспалительной активации у больных АГ с МАУ и без нее по уровню растворимых лигандов CD 40 и интерлейкина-18. Потенциальные источники - лигандов CD 40 (Т-лимфоциты, мононуклеарные фагоцит и эндотелиальные клетки), возможно, не стимулируют в достаточной степени при МАУ у пациентов с АГ без С Уровень данных растворимых лигандов не коррелирует с воспалительным ответом, связанным с СРБ. Поэтому растворимые лиганды CD 40 и интерлейкин-18 могут отражатьболее выраженный воспалительный процесс и атеросклероз в сравнении с СРБ и МАУ [18].

Также существует теория, в соответствии с которой развитие воспаления, интерстициального фиброза и почечной дисфункции связаны с экспрессией определенных генов. В целом изучение экспрессии генов помогает не только определить стратегию диагностики, но и понять молекулярные механизмы заболеваний почек. Для оценки молекулярной классификации заболеваний почек сравнивались профили экспрессии генов гидронефротической и контрольной почек для выявления разной степени воспаления и фиброза. Изучались профили экспрессии РНК 9 гидронефротических и 3 контрольных почек для определения генов, вовлеченных в формирование контакта клетка-клетка, изменение матрикса и формирование воспаления. Также оценивались степень тубулоинтерстициального воспаления и фиброза, атрофия канальцев с помощью световой микроскопии и количественного иммуногисто-химического анализа.

По результатам исследования, иерархическая кластеризация и самоорганизующиеся карты привели к формированию дендрограммы экспрессии генов в трех отдельных группах (контроль, 4 почки с выраженным воспалением и 5 почек с выраженным фиброзом). Для оценки клинической применимости установленных маркеров изучена экспрессия девяти генов (6Ckine, интерлейкина-8, ММП-9, ММП-3, ММР-7, урокиназы R, CXCR5, интегрина-Ь4 и плейотропина) в тубу-лоинтерстициальных образцах почечных биоптатов. Семь маркеров мРНК показали различную степень воспаления и фиброза в биоптатах. Клиническое наблюдение выявило сильную корреляцию между экспрессией генов и прогрессированием патологии почек и позволило на основе анализа биоптатов определять прогрессирующее или стабильное течение заболевания на основе профиля экспрессии генов [34].

В работе Arthur С. К. Chung с соавт. проводилось сравнение двух групп экспериментальных моделей: 1-я группа состояла из мышей с односторонней уретральной обструкцией (unilateral ureteral obstruction - UUO), а во 2-й группе мышей, помимо UUO, производилось удаление экзона I в гене Smad7. Фиброз почечной ткани и воспаление оценивались гистологически с помощью ПЦР, иммуноблотинга и иммуно-гистохимии. Через 7 дней после UUO развился тяжелый тубулоинтерстициальный фиброз, о чем свидетельствует заметное увеличение a-SMA (a-smooth-muscle actin - актин гладкомышечных клеток), коллагена I и III типов внеклеточного матрикса. Это было связано со значительным повышением уровня TGF-p\, CTGF и активацией Smad 2/3 впочках. Интересно, что по сравнению с 1-й группой у мышей 2-й группы выяв­лено дальнейшее увеличение TGF-pVSmad2/3-3aBHCHMO-го почечного фиброза. Более того, разрушение гена Smad 7 также привело к активации NF-кВ и, таким образом, к усилению воспалительной реакции - наблюдалась инфильтрация макрофагами и увеличение содержания ФНО-, МСР-1, OPN и ICAM-1. В перспективе Smad7 может стать мишенью для терапии почечных заболеваний [35].

Сегодня имеются препараты, которые обладают доказанным влиянием на уровень воспаления. Накоплено достаточно данных о плейотропных эффектах статинов, в том числе и о противовоспалительном действии данного класса препаратов, которое предшествует по времени гиполипидемическому эффекту, и, по-видимому, не связано с ним. Терапия статинами приводит к снижению уровня СРВ, что было установлено на основании результатов крупномасштабных исследований. Так, в исследовании ANDROMEDA было проведено сравнение эффекта розувастатина и аторвастатина в отношении снижения концентрации ХС ЛПНП и СРВ у больных СД. Достигнуто сопоставимое снижение концентрации СРВ на фоне приема розувастатина в дозе 10 и 20 мг с недостоверным преимуществом розувастатина - на 6-13% [36].

В качестве целевого уровня снижения СРВ в исследовании REVERSAL [37] была использована величина 2,0 мг/л; этот уровень СРВ приближается к популяционному. Сравни­вался эффект правастатина (40 мг/сут.) и аторвастатина (80 мг/сут.). На фоне терапии правастатином абсолютный объем атеромы увеличился на 2,7%, на фоне терапии аторвастатином было достигнуто прекращение роста атеромы (-0,4%, р=0,98). У больных, у которых наблюдалось одновременно снижение концентрации и СРВ, и ХС ЛПНП в плазме, отмечалось замедление прогрессирования коронарного атеросклероза по данным внутрисосудистого ультразвукового исследования, как показано в этом исследовании.

Исследование JUPITER (justification for the Use of Statins in Prevention: an Intervention Trial Evaluating Rosuvastatin) [38] было проведено для оценки эффективности терапии статинами в профилактике первого крупного сердечно-сосудистого события у практически здоровых мужчин и женщин без гиперлипидемии или выраженной патологии сердечно-сосудистой системы, но с активацией воспалительной реакции. 17802 участника с уровнем ЛПНП <3,4 ммоль/л (130мг/дл) и повышенным уровнем СРВ получали ежедневно розувасгатин 20 мг или плацебо. Первичные конечные точки исследования - ИМ, инсульт, реваскуляризация коронарных артерий, поступление в стационар в связи с нестабильной стенокардией, сердечно-сосудистая смерть. Исследование было завершено преждевременно (медиана периода наблюдения составила 1,9 лет), так как в группе пациентов, получавших розувастатин, наблюдалось намного меньше событий, относящихся к первичной конечной точке (отношение риска 0,56; 95% ДИ 0,46-0,69; р<0,00001). На фоне применения розувастатина происходило снижение уровня ЛПНП (на 50%) и СРВ (37%), и поэтому невозможно оценить, с чем был связан благоприятный эффект терапии статином - снижением уровня ЛПНП ниже нормы, снижением уровня СРВ или частичным устранением воспалительной реакции. Так как факторами, приводящими к повышению уровня СРВ в популяции «практически здоровых» лиц (по определению авторов исследования), являются ожирение, курение и метаболический синдром, которые часто наблюдались у участников исследования (мужчины старше 50 лет и женщины старше 60 лет), возможно, что благоприятные эффекты статинов никак не связаны со снижением уровня СРВ. Исследование не могло ответить на вопрос, является ли воспаление причиной или следствием сосудистого поражения. Также ограничением исследования являлось исключение из него пациентов с уровнем креатинина >176,8 мкмоль/л (2,0мг/дл), поэтому медиана исходной скорости клубочковой фильтрации (СКФ) у участников составила 73 мл/мин/1,73 м2. С учетом вышеизложенного невозможно экстраполировать результаты данного исследования на популяцию больных с заболеваниями почек.

В ряде работ было доказано, что статины блокируют транскрипцию фактора NFk-B сигнального пути и тем самым предотвращают экспрессию медиаторов воспаления [39]. На экспериментальных моделях почечных заболеваний, вызванных АГ и поражением сосудов, показано благоприятное воздействие статинов [40, 41].

Также на модели циклоспориновой нефротоксичности статины успешно снижали степень интерстициального фиброза [42]. Изучено влияние симвастатина на интер-стициальный фиброз почек при UUO. Животных разделяли на 2 группы - контрольная и леченных симвастатином. Через 14 дней почки отправляли на морфологическое исследование, исследование мРНК и белковый анализ. ПЦР с обратной транскрипцией (Reverse transcriptase PCR - RT-PCR) выполнялась для оценки экспрессии коллагенов I и III типов, фибронектина, МСР-1, TGF-p, и bFGF. Экспрессия белка оценивалась с помощью иммуноблотинга (TGF-J3,) и окрашивания (макрофагов, лимфоцитов и др.). Противоположная почка была контролем. По результатам исследования, крысы, леченные симвастатином, имели менее выраженное воспаление в почках. МСР-1 экспрессировался в значительных количествах в обструктированной почке и его уровень снижался симвастатином (48,9±2,5 проти-64,3±3,1 пг/мл в контроле, р<0,01). Интерстициальный фиброз значимо уменьшался при лечении симвастатином (8,2±1,3 против 13,2±0,6%, р<0,01), что подтверждалось снижением экспрессии в почках коллагена I типа и фибронектина. Виментин, маркер дифференцировки, экспресси ровался в клетках канальцев контроля и снижался при лечении симвастатином. Уровень a-SMA увеличивался в интерстиции почек крыс контрольной группы, и симвастст значимо снижал его экспрессию. Таким образом, симвастатин обладает выраженным протективным эффектом при почечном интерстициальном воспалении и фиброз Вероятно, путем снижения воспаления симвастатин предотвращает активацию клеток канальцев и трансдифферен цировку. Именно эти процессы вовлечены в фиброз почек на модели UUO [43].

Другие два класса препаратов - иАПФ и АРА также обладают противовоспалительным действием: они подавляю высвобождение свободных радикалов кислорода, актив ность nuclear factor-kB и снижают уровень СРВ у здоровых и людей с АГ [44, 45]. Это указывает на возможное подавления провоспалительных реакций данными класса-антигипертензивных препаратов, что может лежать в основе их способности предотвращать прогрессирующее поражение почек наряду с замедлением атеросклеротического процесса [2б,27,46,47].

Список литературы

1. Shreeniwas R, Koga S, Karakurum M et al. Hypoxia-mediated induction of endothelial cell interleukin-1 alpha. An autocrine mechanism promoting expression of leukocyte adhesion molecules on the vessel surface. J Clin Invest. 1992;90 (6):.

2. Scannell G, Waxman K, Kami GJ et al. Hypoxia induces a human macrophage cell line to release tumor necrosis factor-alpha and its soluble receptors in vitro. J Surg Res. 1993;54 (4):281-285.

3. Ertel W, Singh G, Morrison MH et al. Chemically induced hypotension increases PGE2 release and depresses macrophage antigen presentation. AmJ Physiol. 1993;Pt 2):R655-660.

4. Wang Р, Ba ZF, Chaudry IH. Endothelial dysfunction occurs early f lowing trauma-haemorrhage and persists despite fluid resuscitation. J Physiol. 1993;Pt 2):H973-979.

5. Danesh J, Wheeler JG, Hirschfield GM et al. C-reactive protein and oth circulating markers of inflammation in the prediction of coronary he disease. NEnglJ Med. 2004;: .

6. Landray MJ, Wheeler DC, Lip GY et al. Inflammation, endothelial <r function, and platelet activation in patients with chronic kidney d ease: The chronic renal impairment in Birmingham (CRIB) stu AmJ Kidney Dis. 2004;:244-2S3.

7. Eknoyan G, McDonald MA, Appel D, Truong LD: Chronic tubulointer-stitial nephritis: correlation between structural and functional findings. Kidney Int. 1990;38 (4):736-743.

8. , , и др. С-реактивный белок и интерлейкин-6 при поражении органе в-мишеней на ранних стадиях у больных гипертонической болезнью. Кар дологический вестник. 2007;2 (2).:55-б0.

9. Tsioufis С, Tzioumis С, Marinakis N et al. Microalbuminuria is closely related to impaired arterial elasticity in untreated patients with essential hypertension. Nephron Clin Pract. 2003;:cl06-lll.

10. Sesso HD, BuringJE, Rifai N et al. C-reactive protein and the risk of devel­oping hypertension. JAMA. 2003; :2945-29Sl.

11. Schillaci G, Pirro M, Gemelli F et al. Increased C-reactive protein concentrations in never-treated hypertension: the role of systolic and pulse pressures. J Hypertens.2003;21 (10): .

12. Chae CU, Lee RT, Rifai N, Ridker PM. Blood pressure and inflammation in apparently healthy men. Hypertension. 2001;38 (3):399-403.

13. Stuveling EM, Bakker SJ, Hillege HL et al. PREVEND Study Group: C-reactive protein modifies the relationship between blood pressure and microalbuminuria. Hypertension. 2004;43 (4):791-796.

14. Bermudez EA, Rifai N, Buring J et al. Interrelationships among circulating interleukin-6, C-reactive protein, and traditional cardiovascular risk fac­tors in women. Arterioscler Thromb Vase Biol. 2002;22 (10): .

15. Ridker PM, Cushman V, Stampfer MJ et al. Inflammation, aspirin, and the risk of cardiovascular disease in apparently healthy men. N Engl J Med. 1997;336(l4):973-979.

16. Koenig W, Sund M, Frohlich M et al. C-Reactive protein, a sensitive marker of inflammation, predicts future risk of coronary heart disease in initially healthy middle-aged men: results from the MONICA (Monitoring Trends and Determinants in Cardiovascular Disease) Augsburg Cohort Study, 1984 to 1992. Circulation. 1999;99 (2):237-242.

17. Tracy RP, Lemaitre RN, Psaty BM et al. Relationship of C-reactiv protein to risk of cardiovascular disease in the elderly/ Results from the Cardiovascular Health Study and the Rural Health Promotion Project. Arterioscler Thromb Vase Biol. I997;: .

18. Tsioufis C, Dimitriadis K, Stefanadis C, Kallikazaros I. The emerging role of subclinical inflammation in hypertension-associated early renal dysfunction: focus on microalbuminuria. Hellenic J Cardiol. 2006;47 (6):361-365.

19. Perticone F, Maio R, Tripepi G et al. Microalbuminuria, endothelial dys­function and inflammation in primary hypertension J Nephrol. 2007; 20 (Suppl 12):S56-62.

20. Pedrinelli R, DeH'Omo D, Penno G et al. Dissociation between albuminuria and C-Reactive Protein, a marker of subclinical inflammation, in essential hypertensive men. Am J Hypertens. 2001;14:249A.

21. Zoccali C, Maio R, Tripepi G et al. Inflammation as a mediator of the link between mild to moderate renal insufficiency and endothelial dysfunction in essential hypertension. J Am Soc Nephrol. 2006;Suppl 2):S64-68.

22. Jager A, van Hinsbergh VW, Kostense PJ et al. C-reactive protein and soluble vascular cell adhesion molecule-1 are associated with elevated urinary albumin excretion but do not explain its link with cardiovascular risk. Arterioscler Thromb Vase Biol. 2002;22 (4):593-598.

23. PannaciulliN, Cantatore FP, Minenna A et al. Urinary albumin excretion is independently associated with C-reactive protein levels in overweight and obese non-diabetic premenopausal women. J Intern Med. 2001; :502-S07.

24. Stehouwer CD, Gall MA, TwiskJW et al. Increased urinary albumin excretion, endothelial dysfunction, and chronic lowgrade inflammation in type 2 diabetes. Diabetes. 2002;51 (4):.

25. Festa A, D Agostino R, Howard G et al. Inflammation and microalbuminuria in nondiabetic and type 2 diabetic subjects: The Insulin Resistance Atherosclerosis Study. Kidney Int. 2000;58 (4): .

26. Szmitko P, Wang C, Weisel R et al. New markers of inflammation and endothelial cell activation: Part I. Circulation. 2003 Oct 21;:.

27. Luft F. Mechanisms and cardiovascular damage in hypertension. Hypertension. 2001;Part 2):594-598.

28. Kuwahara F, Kai H, Tokuda К et al. Roles of intercellular adhesion, molecule-1 in hypertensive cardiac remodeling. Hypertension. 2003; 41 (3Pt2):819-823.

29. Ouchi N, Kihara S, Funahashi T et al. Reciprocal association of C-reactive protein with adiponectin in blood stream and adipose tissue. Circulation. 2003; 107(5):671-674.

30. Tsioufis C, Dimitriadis K, Chatzis D et al. Relation of microalbuminuria to adiponectin and augmented C-reactive protein levels in men with essen­tial hypertension. Am J Cardiol. 2005;:946-951.

31. BarzilayJI, Peterson D, Cushman M et al. The relationship of cardiovascu­lar riskfactors to microalbuminuria in older adults with or without diabetes mellitus or hypertension: the cardiovascular risk study. Am J Kidney Dis. 2004;44(l):25-34.

32. Pedrinelli R, Dell'Omo G, Di Bello V et al. Low-grade inflammation and microalbuminuria in hypertension. Arterioscler Thromb Vase Biol. 2004; 24(12):.

33. Stuveling EM, Hillege HL, Bakker SJ et al. The relationship of cardiovascular risk factors to microalbuminuria in older adults with or without diabetes mellitus or hypertension: the cardiovascular health study. AmJ Kidney Dis. 2004;44 (l):25-34.

34. Henger A, Kretzler M, Doran P et al. Gene expression fingerprints in human tubulointerstitial inflammation and fibrosis as prognostic mark­ers of disease progression. Kidney Int. 2004;65 (3):904-917.

35. Chung AC, Huang XR, Zhou L et al. Disruption of the Smad7 gene promotes renal fibrosis and inflammation in unilateral ureteral obstruction (UUO) in mice. Nephrol Dial Transplant. 2009; 24 {5):.

36. Betteridge DJ, Gibson M, on behalf of the ANDROMEDA Investigators. Effect of rosuvastatin and atorvastatin on LDL-C and CRP levels in patients with type 2 diabetes: results of the ANDROMEDA study. Atherosclerosis. 2004,-5 (Suppl l):107-108.

37. Nissen SE, Tuzcu EM, Schoenhagen P et al. Statin therapy, LDL cho­lesterol, C-reactive protein, and coronary artery disease. N Engl J Med. 2005;352(l):29-38.

38. Ridker PM. on behalf of the JUPITER Study Group. Rosuvastatin in the Primary Prevention of Cardiovascular Disease Among Patients With Low Levels of Low-Density Lipoprotein Cholesterol and Elevated High-Sensitivity C-Reactive Protein Rationale and Design of the JUPITER Trial. Circulation. 2003;108 (l9):.

39. Dichtl W, Dulak J, Frick M et al. HMG-CoA reductase inhibitors regulate inflammatory transcription factors in human endothelial and vascular smooth muscle cells. Arterioscler Thromb Vase Biol. 2003; 23 (l):58-63.

40. Wilson TW, Alonso-Galicia M, Roman RJ. Effects of lipidlowering agents in the Dahl salt-sensitive rat. Hypertension. 1998 Jan; 31 (l Pt 2):22S-231.

41. ParkJK, Miiller DN, Mervaala EM et al. Cerivastatin prevents angiotensin Il-induced renal injury independent of blood pressure - and cholesterol-lowering effects. Kidney Int. 2000; 5S (4): .

42. Li C, Yang CW, ParkJH et al. Pravastatin treatment attenuates interstitial inflammation and fibrosis in a rat model of chronic cyclosporine-induced nephropathy. AmJ Physiol Renal Physiol. 2004;286 (l):F46-57.

43. Vieira JM Jr, Mantovani E, Rodrigues L et al. Simvastatin attenuates renal inflammation, tubular trans differentiation and interstitial fibrosis in rats with unilateral ureteral obstruction. Nephrol Dial Transplant. 2005;:.

44. Brasier AR, Recinos A 3rd, Eledrisi MS. Vascular inflammation and the renin-angiotensin system. Arterioscler Thromb Vase Biol. 2002;22 <8):.

45. Volpe M, Ruilope LM, Mclnnes GT et al. Angiotensin-11 receptor blockers: benefits beyond blood pressure reduction? J Hum Hypertens. 2005;:331-339.

46. Ibsen H, Olsen M. H, Wachtell K. Reduction in albuminuria translates to reduction in cardiovascular events in hypertensive patients: losartan intervention for endpoint reduction in hypertension study. Hypertension. 2005; 4S (2): 198-202.

47. Das UN. Is angiotensin-II an endogenous pro-inflammatory molecule? MedSciMonit. 2005;:RA155-162.

Информационный бюллетень подготовлен

редакционно-издательской группой

Центра медицинской профилактики

краевой клинической больницы

Редактор выпуска Н. ЕРМАКОВА.

Контактный телефон

E-mail medprof. *****@***ru

Сайт: http:/*****