Клиническое изучение противоишемического препарата мексикор у больных с неосложненными формами инфаркта миокарда с зубцом Q

КЛИНИЧЕСКОЕ ИЗУЧЕНИЕ ПРОТИВОИШЕМИЧЕСКОГО ПРЕПАРАТА МЕКСИКОР У БОЛЬНЫХ С НЕОСЛОЖНЕННЫМИ ФОРМАМИ ИНФАРКТА МИОКАРДА С ЗУБЦОМ Q

, А,

Национальный медико-хирургический центр МЗ РФ, Москва

Военно-медицинская академия, Санкт-Петербург

Резюме

В остром периоде инфаркта миокарда (ИМ) изучали клиническую эффективность производного 3-оксипиридина – 2-этил-6-метил-3-оксипиридина сукцината - препарата Мексикор (лекарственная форма 5 % раствор для инъекций в ампулах по 2 мл) в качестве противоишемического средства. По фармакологическим свойствам препарат относится к антиоксидантным средствам (КОД АТС: N07ХХ).

Целью работы было исследование противоишемической эффективности Мексикора у больных неосложненным острым ИМ с зубцом Q.

В рамках открытого рандомизированного в параллельных группах клинического исследования было установлено, что использование препарата Мексикор парентерально в виде 5 % раствора для инъекций (в дозировке 6-8 мг на 1 кг массы тела больного внутривенно в течение 5 дней, с последующим внутримышечным введением в течение 7-10 дней) у больных в остром периоде ИМ с зубцом Q является практически безопасным способом лечения, в основе которого лежит противоишемическое действие препарата, проявляющееся снижением частоты встречаемости и продолжительности эпизодов ишемии миокарда, уменьшением числа наджелудочковых экстрасистол, большим приростом фракции выброса левого желудочка, а также положительным влиянием на липидный обмен на фоне выраженного антиоксидантного действия, что в целом улучшает клиническое течение заболевания.

Введение

В настоящее время чрезвычайно активно разрабатывается тактика ангиопластики коронарных артерий при всех вариантах острого коронарного синдрома (ОКС), включая и крупноочаговые инфаркты миокарда (инфаркты миокарда с зубцом Q). Подобная практика сулит реальную перспективу значительного снижения летальности при инфаркте миокарда (ИМ) менее 8%.

Однако, полностью списывать со счетов тактику лечения ИМ консервативным путем по целому ряду обстоятельств (в первую очередь экономических) явно преждевременно. Перечень медикаментозных препаратов реально влияющих на благоприятный прогноз при данном заболевании, к сожалению, не очень велик – тромболитики, аспирин и бета-адреноблокаторы. Несомненным позитивным эффектом, правда в большей степени касательно отдаленных исходов, обладают ингибиторы АПФ и статины. В то же время нельзя не отметить, что достигнутые при консервативном лечении ИМ значения госпитальной летальности 8-12% (это касается лучших стационаров), не имеют существенной динамики к улучшению в течение последних 15 лет. Этот факт является основанием для активного продолжения поиска новых лекарственных средств для лечения ИМ.

Известно, что одним из важнейших факторов патогенеза ИМ является нарушение баланса между свободнорадикальным окислением и антиоксидантной защитой (в первую очередь за счет оксидативного стресса). Поэтому попытки торможения свободнорадикального окисления при ИМ путем усиления антиоксидантной защиты предпринимались уже неоднократно. Наиболее существенной среди них следует считать попытку применения у 19 725 больных острым ИМ препарата триметазидин (Servie, Франция) в рамках многоцентрового исследования EMIP-FR [1]. Триметазидин обладает свойством тормозить бета-окисление жирных кислот и тем самым снижать количество свободных радикалов. Однако, вопреки ожиданиям, препарат не показал существенного преимущества в сравнении с плацебо.

Надо сказать, что относительный неуспех триметазидина (предуктала) в лечении ИМ, хорошо зарекомендовашего себя в качестве весьма эффективного средства для лечения хронических форм ИБС, существенно поколебал уверенность исследователей в принципиальной возможности и целесообразности применения антиоксидантов при ОКС. Однако, этот неуспех поддается вполне логичному объяснению. Возможно это обусловлено тем, что триметазидин, блокируя бета-окисление свободных жирных кислот, одновременно существенно уменьшает интенсивность энергопродукции в кардиомиоцитах, поскольку в условиях ишемизированного миокарда именно этот путь производства АТФ является основным.

Отсюда следует, что если будет найден эффективный антиоксидант, невмешивающийся активно в процесс энергопродукции, он может рассматриваться как вполне перспективный для лечения ОКС. В первую очередь на эту роль может претендовать производное 3-оксипиридина - 2-этил-6-метил-3-оксипиридина сукцинат - препарат Мексикор (ЭкоФармИнвест, Россия). По своим фармакологическим свойствам Мексикор относится к антиоксидантам со свойствами ингибиции свободных радикалов («скавенджер») и вторичной мембранопротекции [2].

Данный препарат, применяемый per os, хорошо зарекомендовал себя в лечении хронических форм ИБС, оказывая отчетливое опосредованное антиишемическое действие на миокард. Антиишемический эффект Мексикора проявляется в повышении толерантности к физической нагрузке, уменьшении количества приступов стенокардии и количества используемых таблеток нитроглицерина, а также в уменьшении числа болевых и безболевых эпизодов ишемии миокарда по данным суточного мониторирования ЭКГ. Кроме того полученные данные свидетельствуют о том, что Мексикор, снижая число свободных радикалов, способствует повышению толерантности к нитратам, обладает тормозящим действием на атерогенез и тромбогенез, а также обладает нормализующим влиянием на липидный и углеводный виды обмена [3]

Необходимо также отметить, что к настоящему времени накоплен большой позитивный опыт применения инъекционной формы 2-этил-6-метил-3-оксипиридина сукцината (препарата Мексидол) при неотложных неврологических состояниях (острых нарушениях мозгового кровообращения) в качестве антигипоксического средства [2].

Все эти факты послужили основанием для проведения исследования противоишемической эффективности инъекционной формы препарата Мексикор при лечении ИМ, причем на первом этапе предполагалось изучение эффективности Мексикора при лечении неосложненных форм крупноочагового ИМ.

Цель работы - определение в рамках открытого исследования клинической эффективности Мексикора (2-этил-6-метил-3-оксипиридина сукцината) в виде лекарственной формы 5 % раствора для инъекций в ампулах по 2 мл в качестве противоишемического средства у больных с неосложненным на период рандомизации крупноочаговым ИМ (ИМ с зубцом Q)

Материал и методы

В исследование изначально было включено 67 больных в возрасте от 44 до 71 года (средний возраст 55,5±1,7 лет), рандомизированных не позднее 24 часов с момента развития у них крупноочагового ИМ. Диагностическими критериями ИМ с зубцом Q были: повышение концентрации общей креатинфосфокиназы (КФК) в плазме крови при двукратном ее определении как минимум в 3 раза выше верхней границы нормального значения; типичная клиническая картина ИМ и типичные для крупноочагового повреждения изменения на ЭКГ (элевация сегмента ST более 2-х мм в двух или более соседних отведениях ЭКГ, а также появление новых патологических зубцов Q/QS в двух или более соседних отведениях ЭКГ).

В исследование не включались больные с признаками осложненного течения ИМ на период рандомизации (в первые 24 часа от момента развития заболевания) - при наличии проявлений острой левожелудочковой недостаточности III-IV по классификации Killip, а также больные с резистентной к терапии желудочковой аритмией с высоким риском летального исхода. Кроме того, из исследования исключались больные с креатинином сыворотки крови более 2,5 мг/дл и с любым другим, отличным от сердечно-сосудистого заболеванием, угрожающим жизни пациента.

Больные случайным образом были включены в основную (стандартное лечение в сочетании с парентеральной терапией Мексикором, n=34) и контрольную группы (стандартное лечение, n=33). В ходе исследования умерло 3 больных (2 в контрольной группе и 1 – в основной; в одном случае причиной смерти был разрыв миокарда, в двух – развившаяся после включения пациентов в исследование резистентная к интенсивной терапии острая сердечно-сосудистая недостаточность). Кроме того, 2 больных основной группы были исключены из программы исследования в связи с развитием побочных эффектов терапии. Таким образом, статистической обработке подвергались результаты обследования 62 больных (31 человек в основной группе и 31 – в контрольной), характеристика которых по полу, возрасту, локализации очага некроза миокарда, а также наличию или отсутствию в проведенном лечении тромболитической терапии (ТЛТ), не различалась (Таблица № 1).

Стандартная терапия ИМ включала системную тромболитическую терапию – применение стрептазы (при условии поступления больных с крупноочаговым ИМ ранее 6 часов от момента развития заболевания), а также во всех случаях использование нефракционированного или низкомолекулярного гепарина, аспирина, бета-адреноблокаторов и нитратов. С третьих суток всем больным назначались ингибиторы АПФ и статины.

Распределение больных в основной и контрольной группах по полу,

возрасту, локализации инфаркта и факту тромболитической терапии

Таблица № 1

	Основная n=31	Контрольная n=31
Мужчины	26 (84%)	24 (77%)
Женщины	5 (16%)	7 (23%)
Возраст, лет	53,9±2,2	57,0±2,3
В т. ч. с ТЛТ	11 (35%)	14 (45%)
Передний ИМ	18 (58%)	20 (64%)
Задне-нижний	13 (42%)	11 (36%)

Больным основной группы Мексикор назначался в первые 5 суток внутривенно струйно в суточной дозе из расчета 6-8 мг/кг массы тела, с последующим переходом на внутримышечное введение препарата в той же дозировке в течение 9 дней. Затем больные переводились на энтеральный прием препарата в дозе 300 мг/сутки (капсулы по 100 мг в три приема) до момента выписки из стационара.

Всем больным при поступлении (исходно) проводились: общеклинические анализы крови и мочи, биохимическое исследование крови (общая КФК, общий белок, альбумин, мочевина, креатинин, общий билирубин, аланинаминотрансфераза - АЛТ, аспартатаминотрансфераза - АСТ, лактатдегидрогеназа - ЛДГ, глюкоза, С-реактивный белок - СРБ, протромбин, фибриноген, холестерин, натрий, калий), электрокардиография (ЭКГ) в двенадцати отведениях, эхокардиография и суточное мониторирование ЭКГ. Динамика активности процессов перекисного окисления липидов (ПОЛ) исследовалась методом серийного анализа концентрации малонового диальдегида (МДА) в сыворотке крови способом Y. Yagi и соавт. (1976) [4] на спектрофотометре СФ-26 (ЛОМО).

На 3-и, 14-е сутки и перед выпиской из стационара клиническое и биохимическое исследования крови повторялись, а исследование параметров ПОЛ производилось на 2, 3, 7, 14-е и на 28 сутки. ЭКГ покоя повторно регистрировали на 3, 7, 14-е сутки и перед выпиской. На 14-е сутки проводилось повторное суточное мониторирование ЭКГ и эхокардиография. Также больным регулярно проводилось исследование свертывающей системы крови в динамике (АЧТВ, время свертывания крови, протромбиновый индекс). Биохимические исследования крови проводились при помощи автоматизированной системы «Spectrum». Кровь для биохимических исследований брали из локтевой вены натощак, в утреннее время.

Эхокардиографическое исследование (ЭхоКГ) проводилось на ультразвуковом аппарате фирмы SIM 5000 (Италия). Определялись размеры полостей сердца и их объемы, толщина миокарда левого и правого желудочков сердца, показатели сократительной способности миокарда (фракция выброса и фракция систолического укорочения волокон по формулам Teicholz и Simpson), состояние и функция клапанного аппарата сердца, характеристики трансмитрального кровотока, состояние крупных сосудов и перикарда.

Суточное мониторирование ЭКГ (СМ ЭКГ) проводилось с использованием диагностической системы Cardioline (Индия). В первые сутки ИМ миокарда СМ ЭКГ осуществлялось в условиях строгого постельного режима в палате реанимации, повторное исследование проводилось в условиях кардиологического отделения на фоне расширяемого режима физических нагрузок (обычно – палатный режим).

Статистические расчеты проводились с помощью программного обеспечения «STATISTICA» по методикам, рекомендуемых для проведения клинических испытаний [5]. Средние значения величин рассчитывали с учетом 95 % доверительного интервала. Разность значений рассчитывалась между исходным и конечным показателями. Достоверность различий между группами оценивалась с применением однофакторного дисперсионного анализа и критерия "Хи"-квадрат по Пирсону.

Результаты и обсуждение.

Противоишемическое действие инъекционной формы Мексикора у больных с ИМ оценивалось с использованием ЭКГ покоя, СМ ЭКГ и ЭхоКГ.

Результаты исследования общего количества эпизодов ишемии миокарда и их продолжительности, нарушений ритма сердца по данным СМ ЭКГ, а также показателей центральной гемодинамики представлены в таблице №2 (при несимметричном распределении значений в таблице указывались средние геометрические значения исследуемых величин после обратного преобразования (антилогарифмирования) с 95% доверительным интервалом (левая граница; правая граница).

Таблица 2

Результаты суточного мониторинга ЭКГ и показателей центральной

гемодинамики у больных в остром периоде ИМ

Сравниваемый показатель	1-е сутки	14-е сутки	р<0,05
Основная группа	Контрольная группа	Основная группа	Контрольная группа
1	2	3	4
Количество эпизодов ишемии	0,54 (0,37; 0,71)	0,68 (0,52; 0,83)	0,19 (0,06; 0,32)	0,51 (0,35; 0,68)	1-3
Общая продолжительность ишемии, мин	20,33 (14,23; 9,03)	19,11 (13,12; 7,82)	5,97 (3,55; 9,52)	8,16 (3,86; 12,45)	1-3
Общее количество ЖЭ	303,7±180,4	245,2±134,2	79,5±62,2	120,9±75,7
Общее количество эпизодов групповых ЖЭ	2,35±2,24	0,73±0,48	0,11±0,09	0,18±0,22
Общее количество эпизодов ЖТ	1,03±1,15	0,30±0,36	0,03±0,05	0,03±0,04
Общее количество НЖЭ	106,8±53,8	90,6±146,7	34,1±13,6	103,9±167,6	1-3
Количество эпизодов НЖТ	0,57±0,51	0,13±0,18	0,08±0,09	0,15±0,18
ФВлж, %	50,27±3,05	50,54±2,06	56,95±2,16	53,18±2,28	1-3, 2-4, 3-4

Как показано в таблице 2 в основной группе больных получавших Мексикор, в отличие от больных контрольной группы, было зарегистрировано достоверное уменьшение количества эпизодов ишемии миокарда, а также уменьшение суммарной продолжительности этих эпизодов. Также выявлено значимое снижение наджелудочковой эктопической активности к концу 14-х суток терапии в основной группе по сравнению с больными контрольной группы.

По данным эхокардиографии в основной подгруппе больных, которым была проведена тромболитическая терапия, к концу второй недели лечения выявлено достоверное повышение величины фракции выброса ЛЖ, что по-видимому, связано с уменьшением реперфузионного повреждения миокарда на фоне введения препарата (Таблица № 3). Таким образом, препарат способствует улучшению сократительной функции миокарда у больных с крупноочаговым ИМ, особенно у больных с тромболитической терапией.

Таблица № 3

Результаты исследования параметров центральной гемодинамики

у больных ИМ в зависимости от факта ТЛТ

Сравниваемый показатель	Тромболитическая терапия	Без тромболитической терапии	Р<0,05
1-е сутки	14-е сутки	1-е сутки	14-е сутки
М	К	М	К	М	К	М	К
n=11	n=14	n=11	n=14	n=20	n=17	n=20	N=17
1	2	3	4	5	6	7	8
ФВлж, %	50,5 ±3,9	51,8 ±3,7	57,7 ±2,5	54,4 ±4,4	49,8 ±3,7	50,3 ±2,4	55,2 ±3,6	51,9 ±3,2	1-3, 2-4, 3-4
Конечный диастолический размер ЛЖ, мм	5,67 ±0,32	5,68 ±0,26	5,54 ±0,32	5,69 ±0,23	5,45 ±0,15	5,46 ±0,23	5,69 ±0,22	5,72 ±0,29
Конечный систолический размер ЛЖ, мм	3,96 ±0,14	3,88 ±0,32	3,92 ±0,14	3,87 ±0,30	4,03 ±0,09	3,99 ±0,23	3,96 ±0,26	3,95 ±0,51

Изучение влияние препарата Мексикор на липидный, белковый и углеводный обмены веществ оценивалось по изменению уровней общего холестерина крови, общего белка и сахара в венозной крови больных на 3-и и 28-е сутки (для исключения влияния стресса на анализируемые показатели их значения для 1-х суток ИМ в расчет не брались). Результаты исследования представлены в таблице № 4. В связи с несимметричным распределением значений для глюкозы крови указаны средние геометрические значения после обратного преобразования (антилогарифмирования) с 95 % доверительным интервалом (левая граница; правая граница).

Таблица 4

Результаты исследования показателей липидного, белкового и углеводного обменов у больных в остром периоде ИМ основной и контрольной групп

Сравниваемый показатель	3-и сутки	4-я неделя	р<0,05
Основная	Контрольная	Основная	Контрольная
1	2	3	4
Холестерин, ммоль/л	5,92 ±0,25	5,94 ±0,35	5,21 ±0,16*	5,46 ±0,31*	1-3, 2-4, 3-4
Глюкоза, ммоль/л	4,79 (4,57; 5,03)	4,87 (4,53; 5,24)	4,91 (4,69; 5,13)	5,14 (4,97; 5,33)
Общий белок, г/л	69,30 ±1,39	70,25 ±1,82	71,29 ±1,54	72,26 ±1,27

По результатам, представленным в таблице 4, можно говорить о положительном влиянии препарата на липидный обмен. Так, в обеих группах на фоне лечения статинами уровень холестерина достоверно снижался к 4-й неделе терапии, но на фоне лечения в основной группе уровень холестерина стал достоверно меньше, чем в контрольной группе. При анализе результатов исследования углеводного и белкового обменов значимых различий между средними значениями уровня глюкозы и общего белка в ходе терапии у больных основной и контрольной группы не выявлено.

Результаты исследования продуктов перекисного окисления липидов у больных ОИМ основной и контрольной групп представлены в таблице № 5.

Таблица № 5

Результаты исследования уровня малонового диальдегида крови у больных инфарктом миокарда в контрольной и основной группах, (мкмоль/л)

Группа	1-е сут	2-е сут	3-и сут	7-е сут	14-е сут	28-е сут	Разность
Основная	9,17* (8,86; 11,45)	9,04* (8,11; 10,21)	8,36* (7,25; 10,16)	7,73 (6,87; 8,69)	5,41* (4,75; 6,16)	5,97* (5,21; 6,85)	0,65* (0,49; 0,78)
Контрольная	8,78 (8,02; 8,99)	7,52 (6,69; 8,46)	6,9 (6,23; 7,64)	7,68 (7,11; 8,29)	7,33 (6,61; 8,14)	7,92 (7,42; 8,46)	1,03 (0,95; 1,12)

*- различие с контрольной группой значимо при р < 0,05

Уровень малонового альдегида как исходно, так и в первые сутки терапии в основной группе был выше, чем в группе контроля. На 7-е сутки лечения различий по данному показателю между группами не было выявлено, а в последующем уровень МДА в основной группе стал достоверно ниже, чем в контрольной. При оценке разностей показателя выявлено достоверно значимое изменение уровня МДА в группе больных с терапией Мексикором (в 0,65 раз), в то время как в контрольной группе уровень МДА практически не изменился, что подтверждает выраженную антиоксидантную активность препарата.

По данным клинического наблюдения больных основной и контрольной групп в течение 30 дней стационарного периода частота развития постинфарктной стенокардии и потребность в срочной реваскуляризации миокарда были ниже (статистически недостоверно) в основной группе больных по сравнению с контрольной группой; частота развития рецидивов инфарктов миокарда и формирования аневризмы левого желудочка в основной и контрольной группах статистически не различались.

Побочные реакции при терапии Мексикором выявлены у 2-х больных и проявлялись при внутривенном струйном введении препарата в виде необычного "металлического" вкуса во рту, сухости и першения в горле, дискомфорта в грудной клетке, исчезающих через 15-20 мин после прекращения введения препарата. У одного из этих больных имел место отягощенный аллергический анамнез.

Таким образом, открытое рандомизированное исследование показало, что применение препарата Мексикор, обладающего отчетливой антиоксидантной активностью является безопасным способом улучшения клинического течения инфаркта миокарда с зубцом Q. Об улучшении клинического течения свидетельствуют такие данные, как снижение частоты встречаемости и продолжительности эпизодов ишемии миокарда, уменьшение количества наджелудочковых экстрасистол, а также больший прирост фракции выброса левого желудочка. Кроме того, по факту большего прироста величины фракции выброса можно говорить и о повышении эффективности тромболитической терапии на фоне применения данного препарата. Можно также отметить повышение эффективности гиполипидемической терапии на фоне применения Мексикора.

По всей видимости в основе всех указанных позитивных эффектов лежит системное антиоксидантное действие Мексикора, не связанное с вмешательством в энергопродукцию в кардиомиоцитах, а заключающееся в ингибиции свободных радикалов.

Выводы

1. Парентеральное введение препарата Мексикор в виде 5 % раствора для инъекций (в дозировке 6-8 мг на 1 кг массы тела больного внутривенно в течение 5 дней с последующим внутримышечным введением в течение 5-10 дней) у больных острым инфарктом миокарда способствует улучшению клинического течения заболевания, что проявляется снижением частоты встречаемости и продолжительности эпизодов ишемии миокарда, уменьшением количества наджелудочковых экстрасистол, а также большим приростом фракции выброса левого желудочка.

2. Препарат Мексикор обладает выраженной антиоксидантной активностью и положительно влияет на липидный обмен.

Литература

1.  The EMIP-FR Group. Effect of 48-h trimetazidine on short - and long-term autcomes of patients with acute myocardial infarction with and without thrombolytic therapy. A double-blind, placebo-controlled, randomized trial. "Eur. Heart J.", 2000, № 21. Р. .

2.  , , Смирнов в профилактике и терапии патологий ЦНС. Москва: Изд. Института биомедицинской химии РАМН, 1995, - 272 с.

3.  , , Полумисков окисление и сердечно-сосудистая патология: коррекция антиоксидантами. «Лечащий врач», 2003, № 4, С. 70-74

4.  Yagi Y., Matsuda M., Yagi K. Formation of lipoperoxide in isolated soiatik nerver by ohinoform-ferric chelate. Experimentia 1976; 32:7:905-906.

5.  Реброва анализ медицинских данных. Применение пакета прикладных программ STATISTICA. М., Медиасфера, 2002, - 312 с.