К классу эндотоксинов и пусковым фактором эндотоксикоза в последнее время относят развитие неуправляемой цитокинемии за счет увеличения и повышения активности провоспалительных цитокинов, в частности, фактора некроза опухоли-альфа, интелейкина-1, интерлейкина-6.
При исследовании уровня провоспалительных цитокинов, в частности, фактора некроза опухоли-альфа, интерлейкина-1 и интерлейкина-6 на 1-е сутки отмечали их повышение за период всего исследования.
При исследовании ИЛ-1 на 1-е сутки послеоперационного периода отмечено повышение данного цитокина до 41,6 ± 4,7 пкг/мл при уровне у здоровых лиц 14,7 ± 3,7 пкг/мл. На 3-и сутки изменений не отмечали и значения составили 48,4 ± 7,7 пкг/мл. На 5-е сутки значения превышали уровень нормальных показателей в 2 раза и составили 46,4 ± 6,6 пкг/мл.
При исследовании ИЛ-6 на 1-е сутки послеоперационного периода было отмечено его повышение до 256,7 ± 23,7 пкг/мл, при уровне здоровых лиц 7,3 ± 1,7 пкг/мл. При анализе групп наиболее выраженные изменения данного показателя отмечены в группах с развитием осложнений.
В 1-е сутки послеоперационного периода значения ФНО-альфа составляли 80,5 ± 31,98 пкг/мл при показателях здоровых доноров 15,9 ± 3,98 пкг/мл, на 3-и сутки 83,1 ± 41,1 пкг/мл и на 5-е сутки исследования 64,5 ± 21,59 пкг/мл.
По нашему мнению, это связано с особенностями развития эндотоксикоза при распространенном перитоните. Основным раздражителем выработки кахектина является увеличение содержания липополисахарида А, или кишечного эндотоксина, который действуя на систему мононуклеарных фагоцитов тем самым стимулирует выработку фактора некроза опухоли, реализуя через него многочисленные эффекты. Данному цитокину отводится особая роль в развитии эндогенной интоксикации при критическом состоянии. В нашем исследовании в раннем послеоперационном периоде отмечено повышение уровня ФНО даже при наличии клинической картины системного воспалительного ответа (повышение температуры тела, увеличение ЧСС и частоты дыхания и наличие лейкоцитоза) на фоне наличия полиорганной патологии, связанной с развитием тяжелого сепсиса. Особенное повышение ФНО и ИЛ-1 при анализе историй болезни отмечали у больных с развившимися осложнениями со стороны системы дыхания (8 больных).
Таким образом, в раннем периоде распространенного перитонита отмечено повышение уровня провоспалительных цитокинов ИЛ-1 и ИЛ-6.
В определенной мере показателями тяжести эндотоксикоза могут служить циркулирующие иммунные комплексы (ЦИК). Содержание иммунных комплексов в крови больных с распространенным перитонитом в послеоперационном периоде сопровождалось накоплением их в крови, и значения составили 88,2 ± 19,3 у. е. На 3-и сутки отмечали тенденцию к повышению ЦИК до 112,5 ± 33,7 у. е., что свидетельствовало об усугублении эндотоксикоза. К 5-м суткам отмечали снижение уровня ЦИК до 68,5 ± 22,8 у. е. с отличиями от 3-х суток и без отличий от исходных значений. Повышение циркулирующих иммунных комплексов также свидетельствовало о вовлечении иммунной системы в патологический процесс, одним из факторов которого, на наш взгляд, являются нарушения метаболизма.
Таким образом, в раннем послеоперационном периоде распространенного перитонита имеются многочисленные нарушения метаболизма, проявляющиеся в развитии нарушений транспорта кислорода, истощении систем антиоксидантной защиты и активации процессов перекисного окисления, а также развитии эндогенной интоксикации, обусловленной повышением факторов эндотоксемии из группы веществ низкой и средней молекулярной массы и концентрации олигопептидов, провоспалительных цитокинов ФНО-альфа, ИЛ-1 и ИЛ-6, циркулирующих иммунных комплексов.
Исходя из вышеизложенного, интенсивная терапия послеоперационного периода распространенного перитонита должна включать в себя средства, направленные на коррекцию энергодефицитного состояния, обусловленного развитием гипоксии в связи с нарушениями кислородотранспортных систем и утилизации кислорода, на восстановление антиоксидантной системы и снижение активности процессов перекисного окисления липидов, на снижение проявлений эндотоксикоза и системного воспалительного ответа.
В совершенствовании интенсивной терапии послеоперационного периода распространенного перитонита необходимо отвести особое место мерам по снижению энергодефицитного состояния, обусловленного глубиной и длительностью гипоксии с дальнейшим нарушением утилизации кислорода тканями. Одним из перспективных направлений в этой области является использование субстратных антигипоксантов на основе сукцината. В настоящей работе проведены исследования влияния препарата цитофлавина на глубину метаболических расстройств у больных в послеоперационном периоде распространенного перитонита.
Таблица 4
Клинические критерии эффективности интенсивной терапии с включением цитофлавина (М±м)
Показатель | I группа с включением в интенсивную терапию цитофлавина (n=33) | II группа (n=31) без включения в интенсивную терапию цитофлавина |
Возраст больных, годы. | 39,7 ± 5,6 | 37,8 ± 7,7 |
Длительность пребывания на ИВЛ в послеоперационном периоде, часы | 8,8 ± 2,2* | 14,5 ± 2,1* |
Частота развития вторичных легочных осложнений | 13 (39,4%) | 15 (48,4%) |
Длительность пребывания больных в ОРИТ, часы | 54,7 ± 10,1* | 86,2 ± 18,2* |
Число умерших,% | 3 (9,1%) | 5 (16,1%) |
Примечание: * - достоверность различий между группами (p<0.05).
В клинической картине отравлений в группе, в интенсивную терапию которых был включен цитофлавин, наблюдали cокращение длительности выхода из наркоза, снижение количества развившихся осложнений, времени нахождения в отделении реанимации и сокращения периода госпитализации и снижение летальности (таблица 4).
Наиболее полно антигипоксантные эффекты цитофлавина отразились на показателях кислородного баланса организма и проявлялись на тканевом уровне, что подтверждается ростом таких показателей как потребление кислорода, коэффициент его использования и утилизации, а также увеличением артериовенозной разницы по кислороду (Таблица 5).
Начиная со 2 суток проведения интенсивной терапии отмечены положительные сдвиги в показателях респираторного (Таблица 6), объемного компонентов, что нельзя связать с их непосредственными фармакологическими эффектами на систему дыхания и кровообращения.
Таблица 5
Динамика показателей кислородного баланса организма у больных с распространенным перитонитом в зависимости от проводимого лечения (М±м)
Показатель | Динамика изменений показателей кислородного баланса организма | |||
Норма | 1-е сутки | 3-и сутки | 5-е сутки | |
VO2 (мл/(мин×м2) (I) | 148,8 ± 15,8 | 118,5±7,3** | 127,9±7,2*#^^ | 129,1±8,8##^^ |
VO2 (мл/(мин×м2) (II) | 148,8 ± 15,8 | 108 ± 8,1** | 105,7±9,5**^^ | 106,6±9,7**^^ |
КИК (мл/л) (I) | 37,8 ± 0,4 | 17,9±1,1** | 21,1±2,3*##^^ | 23,1±2,5*##^^ |
КИК (мл/л) (II) | 37,8 ± 0,4 | 15,1±1,9** | 17,8±2,1**^^ | 18,7±1,7**^^ |
аvDO2 (мл/л) (I) | 52,9 ± 3,5 | 41,6±3,8** | 44,6±2,5*##^ | 47,8±2,2*##^^ |
аvDO2 (мл/л) (II) | 52,9 ± 3,5 | 39,6±3,6** | 38,6±2,5**^ | 42,7±3,0**^^ |
КУО2 (%) (I) | 28,0 ± 2,1 | 23,3±2,2** | 26,4±1,6##^^ | 28,4±2,2##^^ |
КУО2 (%) (II) | 28,0 ± 2,1 | 24,8±2,8** | 22,3±2,8**^^ | 23,7±2,2**^^ |
Примечание: *p<0.05 от нормы; **p<0.01 от нормы; #p<0.05 от исходных значений; ##p<0.01 от исходных значений; ^р<0.05 между (I) и (II); ^^p<0.01 между (I) и (II).
На наш взгляд, коррекция звеньев транспорта кислорода достигалась за счет стабилизации энергетического статуса, где механизмы действия препаратов сукцината заключаются в энергосубстратном эффекте в период тотального энергодефицита. Не менее важным является влияние данного класса препаратов на восстановление утилизации кислорода тканями, уже пережившими гипоксию, на восстановление систем антиоксидантной и антиперекисной защиты и уменьшение процессов перекисного окисления липидов, что позволяет защитить ткани от процессов липопероксидации, на раннюю реабилитацию функции печени и почек, что позволяет снизить степень эндотоксемии и уменьшить тем самым метаболическую нагрузку на легкие, что ведет в дальнейшем к улучшению их газообменных функций, увеличению парциального напряжения кислорода артериальной крови и уменьшению тем самым явлений гипоксии. Однако следует отметить, что эффективность цитофлавина проявляется в условиях адекватной доставки кислорода к тканям, то есть только в условиях, при которых традиционные меры интенсивной терапии позволяют сохранить адекватное обеспечение кислорода.
Таблица 6
Изменения газообменных функций легких у больных в послеоперационном периоде распространенного перитонита в зависимости от проводимого лечения в группе (I) (n=33) и группе (II) (n=31) (М±м).
Показатель | Динамика изменений показателей респираторного компонента транспорта кислорода | |||
Норма | 1-е сутки | 3-и сутки | 5-е сутки | |
Qsp/Qt (%) (I) | 4,1 ± 1,1 | 19,2 ± 1,4** | 15,3 ±1,1**#^ | 11,6 ± 1,1**#^^ |
Qsp/Qt (%) (II) | 4,1 ± 1,1 | 20,4 ± 1,4** | 20,3±1,3**^ | 18,1±1,8**^^ |
рaO2/FiO2 (I) | 440,1 ± 5,1 | 336,7±18,7** | 353±12,1**##^^ | 392,2±12,2*##^^ |
рaO2/FiO2 (II) | 440,1 ± 5,1 | 318,9±28,0** | 334±16,1**^^ | 344,7±20,8**^^ |
Примечание: *p<0.05 от нормы; **p<0.01 от нормы; #p<0.05 от исходных значений; ##p<0.01 от исходных значений; ^р<0.05 между (I) и (II); ^^p<0.01 между (I) и (II).
Факт снижения содержания малонового диальдегида в эритроцитах при включении в интенсивную терапию цитофлавина в достаточной мере свидетельствует о наличии антиоксидантных свойств у препаратов на основе сукцината. Тем не менее, механизм данного антиоксидантного воздействия может быть раскрыт лишь при исследовании состояния системы антиоксидантной защиты. Наиболее важным показателем оценки состояния данной системы является концентрация восстановленного глутатиона в клетке (Таблица 7).
Применение метаболических антигипоксантов на основе сукцината в лечении послеоперационного периода распространенного перитонита позволяло предотвратить снижение содержания восстановленного глутатиона в эритроцитах пациентов. Кроме того, на 5 сутки в эритроцитах больных I группы отмечали тенденцию к росту содержания восстановленного глутатиона по сравнению с 1 сутками исследования. Использование цитофлавина в интенсивной терапии послеоперационного периода приводило к повышению уровня основного антиоксиданта клетки - восстановленного глутатиона, что является достоверным показателем наличия антиоксидантных свойств у цитофлавина. По-видимому, основной вклад в данный эффект вносит включенный в состав препаратов сукцинат. В нашем исследовании отмечался прирост потребления кислорода тканями после терапии с использованием цитофлавина. Не исключено антиоксидантное действие включенного в состав цитофлавина рибофлавина, который относится к водорастворимым антиоксидантам.
Таблица 7
Динамика изменений показателей глутатион-зависимой антиоксидантной системы и активации процессов перекисного окисления липидов в эритроцитах у больных с распространенным перитонитом при использовании цитофлавина (M ± m)
Показатель | Группы больных | |
I группа (n=33) | II группа (n=31) | |
1-е сутки | ||
МДА нмоль/г Hb | 9,93 ± 0,87 | 9,68 ± 1,1 |
ВГ мкмоль/г Hb | 2,82 ± 0,24 | 2,84 ± 0,23 |
ГП мин/(мин * г Hb) | 0,53 ± 0,06 | 0,52 ± 0,08 |
5-е сутки | ||
МДА нмоль/г Hb | 7,17 ± 0,92*# | 10,23 ± 1,1*# |
ВГ мкмоль/г Hb | 3,19 ± 0,28* | 2,86 ± 0,26* |
ГП мин/(мин * г Hb) | 0,68 ± 0.062# | 0,59 ± 0.042 |
Примечание: * - достоверность отличия p<0.05 при сравнении показателей I и II групп; # - достоверность отличия p<0.05 по сравнению с показателями 1 суток.
Таким образом, использование метаболического антигипоксанта цитофлавина в комплексной терапии распространенного перитонита приводит к снижению интенсивности протекания процессов перекисного окисления липидов.
Цитофлавин оказывал положительное влияние на активность ферментов антирадикальной защиты - глутатионпероксидазы (ГП) (таблица 7).
Послеоперационный период распространенного перитонита сопровождается угнетением активности глутатионпероксидазы в эритроцитах. Данное угнетение активности ферментов связано с развитием тяжелой гипоксии тканей и сопровождается усиленной наработкой активных форм кислорода (АФК). Действительно, приведенные данные указывают на более выраженное и раннее угнетение активности глутатионпероксидазы в эритроцитах больных в послеоперационном периоде распространенного перитонита.
Применение препарата на основе сукцината в интенсивной терапии распространенного перитонита приводило к повышению активности глутатион-пероксидазы в эритроцитах на 5 сутки.
Необходимо отметить, что цитофлавин включает в себя особую форму сукцината натрия, обладающую повышенной способностью к проникновению через мембранные структуры и утилизации. На наш взгляд, эта активность связывается только с прямым действием сукцината - антигипоксическим и антиишемическим.
Таким образом, повышая активность глутатионпероксидазы, цитофлавин проявляет собственные антиоксидантные свойства. Причина наличия данных свойств у цитофлавина связана с включением в его состав двух действующих соединений – сукцината и рибофлавина, данный препарат оказывает достоверное индуцирующее воздействие на ферменты, принимающие участие в восстановлении глутатиона и повышает тканевой уровень основного антиоксиданта клетки – восстановленного глутатиона.
Таким образом, выявленные изменения свидетельствуют об антиоксидантных эффектах действия препарата цитофлавина при его использовании в интенсивной комплексной терапии послеоперационного периода распространенного перитонита. Данные эффекты заключаются в снижении интенсивности протекания процессов перекисного окисления липидов, повышении содержания основного антиоксиданта клетки - восстановленного глутатиона, повышении активности антиоксидантных ферментов (глутатион-пероксидазы).
Таблица 8
Динамика показателей эндогенной интоксикации у больных с распространенным перитонитом в I группе больных (n=33) в сравнении со II группой (n=31) (М±м)
Показатель | Динамика показателей эндотоксемии | |||
Норма | 1-е сутки | 3-и сутки | 5-е сутки | |
ВНСММ арт. пл. (I) | 11 ± 1 | 41,9±5,7* | 34,8±2,6*#^ | 26,9±3,6*#^ |
ВНСММ арт. пл. (II) | 11 ± 1 | 39,4±3,5* | 38,4±2,5*#^ | 33,5±2,4*#^ |
ВНСММ арт. эр. (I) | 20 ± 1,5 | 52,8±3,5* | 43,4±2,1*#^ | 37,5±2,2*#^ |
ВНСММ арт. эр. (II) | 20 ± 1,5 | 49,5±3,5* | 48,8±2,5*#^ | 43,5±2,2*#^ |
ВНСММ моча (I) | 33 ± 5 | 33,8±5,8 | 39,8±3,2*^ | 44,1±3,9*^ |
ВНСММ моча (II) | 33 ± 5 | 35,1±4,8 | 29,7±6,6*^ | 33,4±5,7*^ |
ОП арт. пл. (I) | 0,2 ± 0,04 | 0,41±0,02* | 0,37±0,02*#^ | 0,32±0,01*#^ |
ОП арт. пл. (II) | 0,2 ± 0,04 | 0,45±0,03* | 0,42±0,03*#^ | 0,38±0,03*#^ |
ОП арт. эр. (I) | 0,24 ± 0,03 | 0,56±0,04* | 0,45±0,02*#^ | 0,39±0,02*#^ |
ОП арт. эр. (II) | 0,24 ± 0,03 | 0,59±0,03* | 0,53±0,03*#^ | 0,47±0,04*#^ |
ОП моча (I) | 0,3 ± 0,1 | 0,44 ± 0,03 | 0,45 ±0,04*^ | 0,48± 0,02*^ |
ОП моча (II) | 0,3 ± 0,1 | 0,38 ± 0,04 | 0,35 ± 0,05^ | 0,39 ± 0,04^ |
Примечание: I группа - больные, получавшие цитофлавин и стандартную интенсивную терапию; II группа - больные, получавшие стандартную интенсивную терапию; *p<0.05 от нормы; #p<0.05 от исходных значений; ^р<0.05 между (I) и (II).
|
Из за большого объема этот материал размещен на нескольких страницах:
1 2 3 |
