Третьим этапом стало изучение безопасности и иммуногенности препарата Ультрикс 45 мкг у детей в возрасте от 12 до 18 лет с последующим снижением возраста до 6 лет. Поскольку дети наименее защищены от дрейфовых вариантов вируса гриппа в рамках одних и тех же серотипов, они относятся к группе «двойного риска» в связи с повышенным риском инфицирования (как эпидемиологически активный контингент), и в связи с частыми неблагоприятными последствиями заболевания гриппом из-за незрелости иммунной системы. Создание новых гриппозных вакцин позволяет расширить возможности специфической защиты детей, снизить уровень их заболеваемости гриппом и, как следствие, количество осложнений, требующих применения антибиотиков, а так же детскую смертность (Neuzil K. M., 2005).
В первом исследовании приняли участие 36 здоровых детей в возрасте от 12 до 18 лет, рандомизированных в 2 группы. Вакцину Ультрикс 45 мкг получили 20 детей (средний возраст составил 15,9+1,2 года). 16 детей получили вакцину Ваксигрип (средний возраст ‑ 15,7+1,1 лет). Через 20 минут после вакцинации местных и общих реакций не зарегистрировано ни у одного из наблюдаемых в обеих группах, отмечена хорошая переносимость вакцин, что подтвердило ее ареактогенность. Проведенные исследования выявили достаточную иммуногенную активность препарата Ультрикс 45 мкг: уровень сероконверсии в 70% к вирусу гриппа A(Н1N1), 50% к вирусу гриппа A(Н3N2), и 70% и к вирусу гриппа В; уровень серопротекции 90% к вирусу гриппа A(Н1N1), 80% к вирусу гриппа A(Н3N2) и 85% к вирусу гриппа В; а так же кратность прироста титров антител соответственно 6,5, 2,7, 4,0, что сопоставимо с показателями иммуногенности препарата сравнения Ваксигрип к вирусам гриппа серотипов A(Н1N1), A(Н3N2) и типа В (таблица 7).
Таблица 7 ‑ Иммуногенная активность гриппозных вакцин Ультрикс 45 мкг и Ваксигрип у детей возрастной группы от 12 до 18 лет
Антиген | Уровень сероконверсии Абс./% | СГТ антител | Фактор сероконверсии (1-2 сыв.) | Уровень серопротекции Абс./% (95% ДИ) | |
1-й день | 21-й день | ||||
Ультрикс n=20 | |||||
А/Брисбен/59/07 (H1N1) | 14/70,0 | 29,3 | 190,3* | 6,5 | 18/90,0 |
А/Брисбен/10/07 (H3N2) | 10/50,0 | 31,4 | 85,7* | 2,7 | 16/80,0 |
В/Флорида/04/06 | 14/70,0 | 27,3 | 109,3* | 4,0 | 17/85,0 |
Ваксигрип n=16 | |||||
А/Брисбен/59/07 (H1N1) | 12/75,0 | 27,1 | 380,5* | 9,1 | 15/93,8 |
А/Брисбен/10/07 (H3N2) | 11/68,8 | 20,0 | 103,7* | 5,2 | 14/87,5 |
В/Флорида/04/06 | 13/81,3 | 16,8 | 153,2* | 9,1 | 15/93,8 |
Примечание: n – число детей; * р<0,05 по отношению к 1-му дню исследования
Безопасность вакцин подтверждена показателями общего и биохимического анализа крови, остающихся на всех этапах исследования в пределах нормальных значений. В анализах мочи отмечены незначительные отклонения от нормальных величин, как в исходных пробах у 4 (20,0%) детей в группе препарата Ультрикс 45 мкг, так и у 4 (25,5%) в группе привитых Ваксигрип. Через 21 день после вакцинации: у 20,0% в группе привитых Ультрикс 45 мкг и у 37,5% Ваксигрип. У остальных детей показатели общего анализа мочи были в пределах нормы на всех этапах исследования. Нормальный исходный уровень IgE имели только 5 человек в группе привитых препаратом Ультрикс 45 мкг (25,0%) и столько же ‑ 5 человек привитых Ваксигрип (31,25%). При этом у 45,0% детей в группе Ультрикс 45 мкг и у 62,5% в группе Ваксигрип ‑ показатели IgE до вакцинации были ниже нормальных величин, а у 30,0% и 6,25% соответственно, изначально значительно превышали нормальные величины. Важно отметить, что после вакцинации показатели IgE оставались на уровне первоначальных значений, т. е. вакцина не обладает аллергизирующим действием.
В следующем исследовании гг. приняли участие 42 здоровых ребенка в возрасте от 6 до 12 лет. Методом случайно ‑ выборочного распределения дети организованы в 2 группы: 21 ребенок вакцинирован препаратом Ультрикс 45 мкг (средний возраст 8,3+0,5 года); 21 ребенок вакцинирован препаратом Ваксигрип (средний возраст - 7,9+0,6 лет), длительность наблюдения составила 21 день. Показатели общего и биохимического анализов крови, клинического анализа мочи находились в пределах нормы. В данной возрастной группе исходные высокие показатели общего IgE отмечены до вакцинации как в основной группе у 55% добровольцев, так и у 60% в группе сравнения. В поствакцинальный период произошло достоверное снижение среднего уровня общего IgE в 1,8 раз после иммунизации вакциной Ультрикс 45 мкг и в 1,4 раза после иммунизации вакциной Ваксигрип (p<0,05), что подтверждает отсутствие аллергизирующего действия примененных препаратов.
В ходе изучения безопасности гриппозных вакцин Ультрикс и Ваксигрип обращает на себя внимание исходное превышение от нормального уровня IgE, как в группе практически здоровых взрослых добровольцев 18-60 лет, так и в группах детей в возрасте от 6 до 18 лет. Все находившиеся под наблюдением добровольцы не имели в анамнезе клинически выраженных аллергических проявлений, однако изначально уровень IgE имел превышение в возрастной группе от 18 до 60 лет от 14,0% до 28,0% случаев. После вакцинации уровень IgE имел тенденцию к повышению в 32,0%-44,0% случаях, но данные изменения, как правило, отмечены в обеих группах. В старшей возрастной группе средние значения IgE до вакцинации находились в пределах нормальных величин. В группе детей от 6 до 18 лет нормальные значения IgE до вакцинации определены только у 25,0% и 31,3% наблюдаемых, соответственно. После вакцинации показатель IgE остался на первоначальном уровне. У детей младшей возрастной группы от 6 до 12 лет исходно высокий уровень IgE установлен у 55,0%‑60% детей. В ходе наблюдения после проведенной вакцинации произошло статистически значимое снижение уровня IgE в 1,4‑1,8 раза. Причина повышенного содержания общего IgE у практически здоровых людей, вероятно, связана с воздействием неблагоприятных экологических факторов, которые способствуют развитию нарушений иммунологической реактивности организма (, 2006; , 2011). Нами в ходе исследований продемонстрировано, что применение препаратов Ультрикс и Ваксигрип сопровождалось снижением продукции общего IgE не только у лиц с нормальными показателями уровня этих антител, но и у лиц с латентной сенсибилизацией. Это находит подтверждение в научной литературе. Установлено, что как живые, так и инактивированные вакцины практически не стимулируют стойкого повышения уровня IgE и продукцию специфических IgE-антител ( и др., 2000; , 2007; Kling S., 2009).
Анализ иммуногенной активности вакцины Ультрикс 45 мкг показал: уровень сероконверсии в 61,9% к вирусу гриппа A(Н1N1), 81% к вирусу гриппа A(Н3N2), и 42,9% и к вирусу гриппа В; уровень серопротекции 95,2% к вирусу гриппа A(Н1N1), 90,5% к вирусу гриппа A(Н3N2) и 42,9% к вирусу гриппа В; а так же кратность прироста титров антител соответственно 4,0, 5,3, 2,5. В группе привитых препаратом Ваксигрип уровень сероконверсии к вирусу гриппа A(Н1N1) 71,4%, к вирусу гриппа A(Н3N2) 47,6% и к вирусу гриппа В 42,9%; уровень серопротекции ‑ 95,2% к вирусу гриппа A(Н1N1), 90% к вирусу гриппа A(Н3N2) и 40% к вирусу гриппа В; кратность прироста антител 6,3 к A(Н1N1), 2,7 к A(Н3N2) и 2,6 к B (таблица 8).
Таблица 8 ‑ Иммуногенная активность гриппозных вакцин Ультрикс45 мкг и Ваксигрип у детей в возрасте 6-12 лет
Антиген | Уровень сероконверсии Абс./% | СГТ антител | Фактор серо-конверсии | Уровень серо-протекции Абс./% | |
1-я проба | 2-я проба | ||||
Ультрикс n=21 | |||||
А/Калифорния/07/09 (H1N1) | 13/61,9 | 36,2 | 154,6* | 4,0 | 20/95,2 |
А/Висконсин/ | 17/81,0 | 22,8 | 119,4* | 5,2 | 19/90,5 |
В/Брисбен/33/08 | 9/42,9 | 10,0 | 22,8* | 2,3 | 9/42,9 |
Ваксигрип n=21 | |||||
А/Калифорния/07/09 (H1N1) | 15/71,4 | 25,2 | 165,2* | 6,6 | 20/95,2 |
А/Висконсин/ | 10/47,6 | 32,8 | 91,2* | 2,8 | 19/90,5 |
В/Брисбен/33/08 | 9/42,9 | 8,5 | 20,6* | 2,4 | 8/40,0 |
Примечание: n – число детей; * р<0,05 по отношению к 1-му дню исследования
В ходе нашей работы проведена оценка безопасности, реактогенности, иммуногенности и длительности сохранения гуморального иммунитета вакцины Ультрикс в полевых условиях, когда отмечен слабо выраженный эпидемический подъем заболеваемости в сезон гг.
В Санкт-Петербурге в эпидемический по гриппу сезон гг. имело место незначительное повышение заболеваемости с середины января 2008 года, которое продолжалось до конца апреля в основном среди детей дошкольного и школьного возраста, среди лиц старше 15 лет повышение заболеваемости было незначительным.
В исследовании приняли участие 1018 человек, подписавших информированное согласие на вакцинацию, из них женщин ‑ ,4%), мужчин - ,6%). Средний возраст составил 30,96±0,12. Вакцинация не сопровождалась необычными поствакцинальными реакциями, а отмеченные общие и местные реакции не вызывали ухудшения самочувствия и потери работоспособности привитых и относились к реакциям слабой степени выраженности. Местных и общих реакций сильной степени выраженности зарегистрировано не было. Анализ показателей IgЕ в сыворотках крови добровольцев показал в период наблюдения незначительные изменения в сторону повышения или понижения, но при этом показатели оставались в пределах нормы.
У 100 добровольцев проведен анализ иммуногенной активности, который показал, что к вирусам A(H1N1), A(H3N2) и B у наблюдаемых, привитых вакциной Ультрикс 45 мкг, четырехкратные нарастания титров антител к вирусу гриппа A(Н1N1) выявлены в 77,0% (95% ДИ 67,8-84,2), кратность прироста антител составила 7,0. Уровень серопротекции составил 84,0% (95% ДИ 75,6-89,9). К вирусу A(Н3N2) эти показатели составили 61,0% (95% ДИ 51,2-70,0), 4,0 и 77,0% (95% ДИ 67,8-84,2), к вирусу типа B – 71,0% (95% ДИ 67,8%-84,2), 4,7 и 61,0% (95% ДИ 51,2-70,0). Изучение длительности антигенной активности применяемой вакцины показало, что спустя 3 и 6 месяцев после однократной вакцинации вакциной Ультрикс с антигенной нагрузкой 45 мкг/доза показатели иммуногенности сохраняются на достаточно высоком уровне. Доля лиц с 4-кратным нарастанием титров антител через 6 месяцев к вирусу A(Н1N1) составила 68,1% вместо 77,0%, к вирусу A(Н3N2) ‑ 51,6% вместо 61,0%, а к вирусу B этот показатель составил 62,6% вместо 71,0%. Кратность прироста титров антител так же снизилась незначительно ‑ к вирусу A(Н1N1) ‑ с 7,0 до 6,1, к вирусу A(Н3N2) – с 4,0 до 3,1 и к B ‑ с 4,6 до 3,6. Доля лиц с защитными титрами антител составило 81,3%, 61,5% и 47,3% вместо 84,0%, 77,0% и 61,0% к вирусам A(Н1N1), А(Н3N2) и В (рисунок 4).
Рисунок 4. Длительность сохранения иммуногенной активности вакцины Ультрикс по результатам исследования уровня серопротекции (%)
Выводы
1. Установлена хорошая переносимость и безопасность применения вакцины Ультрикс 35 мкг у добровольцев 18-60 лет и Ультрикс 45 мкг во всех возрастных группах от 6 до 60 лет и старше по клиническим показателям, не выявлено ни одного случая нежелательных явлений, связанных с вакцинацией.
2. Установлена безопасность применения вакцины Ультрикс 45 мкг в возрастных группах от 6 до 18 лет - по результатам клинико-лабораторных исследований, не выявлено патологических изменений биохимических и клинических показателей крови у добровольцев после проведения вакцинации.
3. Показано, что применение вакцины Ультрикс 35 мкг у добровольцев 18-60 лет и Ультрикс 45 мкг во всех возрастных группах от 6 до 60 лет и старше не сопровождалось повышением продукции общего IgE, отмечено его снижение у лиц с латентной сенсибилизацией, что свидетельствует об отсутствии аллергизирующего действия вакцин.
4. Иммуногенная активность изучаемой виросомальной вакцины Ультрикс 45 мкг по четырехкратной конверсии в сыворотке крови наблюдаемых лиц: к вирусу гриппа A(H1N1) – до 94,0%, к A(H3N2) – до 86,%, к B до 90,0%; по кратности прироста антител соответственно 21,9, 12,6, 7,5; по уровню серопротекции до 95,0%, 90,0% и 78,0% соответствует отечественным и международным требованиям.
5. Доказано сохранение специфического иммунитета через 6 месяцев после вакцинации у привитых вакциной Ультрикс 45 мкг. Число лиц с защитными титрами антител составило к вирусам A(Н1N1), А(Н3N2) и В 81,3%, 61,5% и 47,3% соответственно.
Практические рекомендации
1. Вакцина гриппозная инактивированная расщепленная виросомальная Ультрикс 45 мкг может быть рекомендована для специфической профилактики гриппа у взрослых и детей с 6 лет c предварительной оценкой потенциальной и фактической эффективности.
2. С учетом положительного результата исследования вакцины Ультрикс 35 мкг рекомендуется продолжить ее клинико-эпидемиологическое изучение.
Список работ, опубликованных по теме диссертации
1. Ерофеева, эффективность, реактогенность безопасность и иммуногенность новой гриппозной вакцины Грифор® при однократной иммунизации взрослых от 18 до 60 лет / , , // Вестник СПб ГМА им. . — 2008. — С. 3.
2. Зверев, и внедрение в практику здравоохранения РФ новой отечественной расщепленной виросомальной вакцины против гриппа / , , // Лечащий врач. — 2008. — № 9. — С. 68—70.
3. Ерофеева, проблемы гриппа и его специфической профилактики / , // Terra Medica nova. — 2009. — № 2. — С. 3—9.
4. Ерофеева, исследование безопасности и иммуногенности новой гриппозной вакцины «Грифор» у детей / , , , // ЖМЭИ. — 2010. — № 2. — С. 55—59.
5. Ерофеева, эффективности применения гриппозной вакцины Гриппол плюс у детей школьного возраста в период эпидемии гриппа 20годов / , , , // Эпидемиология и Вакцинопрофилактика. — 2010. — № 4. — С. 80 — 86.
6. Ерофеева, обзор клинических обследований иммуногенности и безопасности вакцины Гриппол Нео / , , // Лечащий врач. — 2010. — № 8. — С. 91 — 93.
7. Ерофеева, исследование пандемической гриппозной вакцины Пандефлю. / , , , // Ж. Инфекция и иммунитет. — 2011. — Т. 1. — № 4. — С. 349 — 354.
8. Никоноров, применения гриппозных вакцин в России и за рубежом (Краткий обзор) / , , // «Грипп: эпидемиология, профилактика и лечение», Сборник статей и тезисов. СПб. — 2011. — С. 48 — 55.
9. Осидак, респираторные инфекции у детей и подростков. Практическое руководство для врачей / , , , ; под редакцией проф. , акад. . — СПб, 2010. — 216 с.
10. Ерофеева, профилактика. Современные отечественные и зарубежные противовирусные вакцины. Грипп: эпидемиология, клиника, профилактика. Грипп — взгляд вирусолога и лечащего врача / , ; под редакцией акад. РАМН проф. О.И. Киселева, д-р мед. наук , акад. РАМН проф. . — М.: информационное агентство», 2012. — 496 с.
11. Никоноров, , безопасность и иммуногенность вакцины Грифор® при однократной иммунизации взрослых от 18 до 60 лет / , , , // Вестник Российской Военно - медицинской Академии. СПб. — 2008. — № 3. — С. 361 — 362.
12. Позднякова, реактогенности, безопасности и иммуногенности вакцины Грифор® при однократной иммунизации взрослых от 18 до 60 лет / , , // Всероссийская научно-практическая конф., посв. 110-л. филиала » «Пермское научно-производственное объединение Биомед: Создание и перспективы применения мед. иммунобиол. преп. Сб. тез. Пермь. — 2008. — С. 37.
13. Позднякова, , безопасность и иммуногенность вакцины Грифор® при однократной иммунизации людей старше 60 лет. / , , // Всероссийская научно-практическая конф., посв. 110-л. филиала » «Пермское научно-производственное объединение Биомед: Созд. и персп. применения мед. иммунобиол. преп. Сб. тез. Пермь. — 2008. — С. 43.
14. Ерофеева, исследования пандемических вакцин в России / , , , // Инфекционные болезни 2010, том 8, в приложении №1 Научно-практический журнал национального научного общества инфекционистов Материалы II ежегодного Всероссийского конгресса по инфекционным болезням. Москва. — 2010. — 29-31 марта. — С. 107.
15. Ерофеева, эпидемии гриппа в Санкт- Петербурге в последние годы / , , // Развитие научных исследований и надзор за инфекционными заболеваниями, Материалы Международной конференции. СПб. — 2010. — 18-20 мая. — С. 58—59.
16. Никоноров, обследование вспышки острой респираторной инфекции (ОРИ) в общеобразовательной школе Санкт- Петербурга в эпидемический сезон годов / , , . , , // Развитие научных исследований и надзор за инфекционными заболеваниями, Материалы Международной конференции. СПб. — 2010. — 18-20 мая. — С. 69.
17. Ерофеева, эффективность вакцины против гриппа в массовой вакцинопрофилактике сезонного гриппа у школьников — результаты трех независимых исследований / , , // Сборник материалов XV Конгресса педиатров России с международным участием. «Актуальные проблемы педиатрии». Москва. — 2011. — 14–17 февраля. — С. 272.
18. Афанасьева, : эпидемиология, клиника, профилактика. Грипп — взгляд вирусолога и лечащего врача / , , и др.; под редакцией акад. РАМН проф. О.И. Киселева, д-р мед. наук , акад. РАМН проф. . — М.: информационное агентство», 2012. — 496 с.
19. Никоноров, реактогенности, безопасности и иммуногенности гриппозной вакцины при однократной иммунизации детей в возрасте от 6 до 17 лет / , , // Материалы III Ежегодного Всероссийского Конгресса по инфекционным болезням. Москва. — 2011. — 28-30 марта. — С. 271.
20. Никоноров, антигенного состава гриппозных вакцин. Х съезд Всероссийского общества эпидемиологов, микробиологов, паразитологов «Итоги и перспективы обеспечения эпидемиологического благополучия населения Российской Федерации» / , // Москва. — 2012. — 12-13 апреля. — С. 40.
СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ
АСТ – аланинаминотрансфераза
АСТ – аспартатаминотрансфераза
ВОЗ – Всемирная организация здравоохранения
ЖГВ – живая гриппозная вакцина
ИГВ – инактивированная гриппозная вакцина
ИРК – индивидуальная регистрационная карта
МЗ и СР РФ – Министерство здравоохранения и социального развития Российской Федерации
НИИ – научно-исследовательский институт
ОРВИ – острая респираторная инфекция
РТГА – реакция торможения гемагглютинации
СГТ – среднее геометрическое титров антител
ФС – федеральная служба
|
Из за большого объема этот материал размещен на нескольких страницах:
1 2 3 |
