Состояние системы глутатиона у больных псориазом и возможности ее коррекции (стр. 3 )

# – при сравнении показателей групп: ограниченный и распространённый псориаз в один и тот же период наблюдения, р<0,05

Активность супероксиддисмутазы (СОД) была устойчиво повышена у всех больных в течение всего периода наблюдения (табл. 3). У пациентов с распространёнными формами активность СОД была выше, чем у пациентов с ограниченным псориазом при сравнении показателей в конце первой и третьей недель. Вероятно, её высокая активность является компенсаторным ответом на повышение интенсивности СРО и коррелирует со степенью тяжести псориаза.

Общая антиокислительная активность (ОАА) эритроцитов у больных распространённым псориазом значимо снижена в течение всего периода наблюдения по сравнению с контролем, а в первые три недели – достоверно ниже, чем в группе с ограниченными формами (табл.3).

Результаты влияния гепатоцитопротекторов на состояние систем

глутатиона и свободнорадикального окисления у больных

с распространёнными формами псориаза

Пациентам с распространёнными формами вульгарного псориаза и индексом PASI не ниже 20 баллов в комплекс лечебных мероприятий были включены гепатопротекторы: ремаксол и гептрал, которые вводились: ремаксол - внутривенно капельно по 400 мл через день в течение 14 дней; гептрал – внутривенно по 400 мг через день в течение 14 дней. Таким образом, все лица, находящиеся под наблюдением во второй части исследования были разделены на следующие группы: контрольная, №1 – получавшие базовую терапию, №2 – получавшие дополнительно к базовой терапии ремаксол, №3 – базовая терапия + гептрал (табл. 2).

При применении ремаксола (группа № 2) был отмечен более выраженный рост СГ белков по сравнению с группой базовой терапии (группа №1), начиная со 2-й недели и далее в течение всего периода наблюдения. Так, к концу 4-й недели концентрация СГ белков у больных группы №2, была в 1,37 раза выше, чем в группе №1 и не отличалась от контрольных значений (табл. 5).

При поступлении и течение первой недели наряду с высокими значениями МДА, у больных группы №1 в эритроцитах отмечена значимо низкая концентрация ВГ - на 34,8% (4,125±0,213 мкмоль/г Hb) по сравнению с группой здоровых лиц - 6,327±0,427 мкмоль/г Hb.

Однако к концу 4-й недели содержание ВГ практически достигло значений контрольной группы (5,763±0,251 мкмоль/г Hb). При введении в схему терапии ремаксола динамика увеличения концентрации ВГ была более интенсивной.

Так, в конце второй недели концентрация ВГ составила 4,988±0,186 мкмоль/г Hb, превышая его содержание на 14% (р<0,05) относительно 1-й группы в этот период (табл. 5). При введении в схему лечения гепатопротекторов, начиная со 2-й недели, активность ГР не отличалась от значений группы базовой терапии.

Восстановление активности Гл-6ф-ДГ в эритроцитах периферической крови происходило лишь к третьей неделе у всех пациентов распространенными формами, однако в группе, получавшей ремаксол, к концу периода наблюдения значения данного показателя превышали контрольные величины на 16%, что может свидетельствовать о выраженном положительном влиянии этого препарата на скорость генерации восстановленных форм НАДФ и, следовательно, более быстрому приведению тиолов в восстановленное состояние, чем у больных, получавших только базовую терапию.

Активность ГП при применении ремаксола уже через 2 и 4 недели была достоверно ниже, чем у больных, получавших базовую терапию в этот же период наблюдения, а к концу 4-й недели – не отличалась от показателей контроля.

Таблица 5

Влияние гепатопротекторов на системы глутатиона и СРО

в эритроцитах больных с распространёнными формами псориаза

Терапия	Сроки исследования / индекс PASI	Показатели
МДА, нмоль/г Hb	СГ, мкмоль/г Hb	ВГ, мкмоль/ г Hb	ДК нмоль/г Hb	СОД, ед/г Hb	ГП, мкмоль /мин×г Hb	ОАА %
Контроль n = 20	4,857± 0,327	5,782 ± 0,557	6,327± 0,427	0,47± 0,072	1461,23± 82,5	5,297 ± 0,411	56,2± 5,22
Базовая n=24	1 неделя / 24,2±3,2	9,372± 0,568*	2,354 ±0,287*	4,125± 0,213*	1,25± 0,041*	2188,34± 92,1*	7,533 ± 0,238*	33,2± 3,22*
2 неделя / 22,8±2,7	9,759± 0,924*	2,587 ±0,331*	4,378± 0,314*	1,18± 0,034*	2067,77± 93,4*	7,627 ± 0,244*	35,4± 4,38*
3 неделя / 15,2±2,2	8,742± 1,306*	3,366 ±0,637*	5,682± 0,225	0,98± 0,072*	1895,69± 84,1*	6,633 ± 0,251*	36,9± 4,27*
4 неделя / 11,3±2,3	6,361± 0,853*	3,567 ±0,624*	5,763± 0,251	0,83± 0,084*	1654,46± 86,7*	7,138± 0,246 *	42,7± 3,78*
Базовая + ремаксол n=15	1 неделя / 23,6±2,2	9,684± 0,321*	2,425± 0,156 *	4,267± 0,181*	1,27± 0,031*	1999,34± 94,7*	7,467± 0,318*	32,6± 4,85*
2 неделя / 20,3±3,1	8,458± 0,262*	3,378± 0,243 •• *	4,988± 0,186•• *	0,98± 0,025*••	1864,28± 96,3*	6,259± 0.256*••#	34,6 ± 3,27*
3 неделя / 9,6±2,5••	7,159± 0,315*	4,566± 0,365 ••*	5,566± 0,258	0,79± 0,023*••	1687,22± 81,7* ••	6,091± 0,224	46,8± 3,22*••
4 неделя / 5,7±2,2••	5,573± 0,467	4,897± 0,312••	6,197± 0,314	0,64± 0,029*••	1512,63± 95,3	5,871± 0,188 ••	52,9± 3,19••
Базовая + гептрал n=14	1 неделя / 23,6±2,2	9,423± 0,267*	2,367± 0,137 *	4,362± 0,137*	1,32± 0,033*	2169,36± 96,1*	7,594± 0,371*	31,1± 3,65*
2 неделя / 20,3±3,1	8,471± 0,385*	2,967± 0,243*	4,367± 0,239*	1,29± 0,044*#	2097,55± 88,4*	7,164± 0,266*#	35,7 ± 3,42*
3 неделя / 9,6±2,5••	7,264± 0,294*	3,769± 0,265*	5,163± 0,317*	0,96± 0,028*#	1903,84± 95,2*#	6,548± 0,198*	39,8± 3,58*
4 неделя / 5,7±2,2••	6,129± 0,377*	4,547± 0,365*	5,639± 0,344	0,79± 0,031*#	1733,46± 91,1*#	6,011± 0,206*••	44,5± 3,77*#

Примечание: * - отличия p<0,05 при сравнении с показателями группы контроля; •• - отличия p<0,05 при сравнении показателей групп, получавших базовую терапию и получавших в составе базовой терапии ремаксол и гептрал в один и тот же период наблюдения; #- отличия p<0,05 при сравнении показателей групп, получавших ремаксол и гептрал в один и тот же период.

В группе больных, где в схему лечения был введён гептрал, активность ГП снизилась только к 4-й неделе и составила 6,011±0,206, что ниже на 15,7%, чем в группе №1 в этот же период, но статистически значимо выше уровня активности фермента у здоровых лиц. Активность каталазы во всех группах наблюдения достоверно не изменялась.

Анализ значений глутатион-S-транферазы показал, что применение гепатопротекторов вызвало увеличение её активности до контрольных значений уже к концу 3-й недели наблюдения в группе, где использовался ремаксол.

Активность СОД в группе, получавшей ремаксол, к концу срока наблюдения значимо не отличалась от показаний контрольной группы.

Содержание диеновых конъюгатов в группе пациентов, получавших ремаксол, достоверно и быстро снижалось по сравнению с показателями других групп, но несмотря на это, к концу 4-й недели превышало контроль на 36%.

ОАА в группе пациентов, получавших ремаксол в сочетании с базовой терапией резко возросла (р<0,05) к концу 3-й недели наблюдения, и к концу месяца не отличалась от контрольных значений. Анализ ОАА показал, что подъём её уровня в течение 3-й недели наблюдения совпадает с достоверным снижением концентраций ДК, статистически значимым снижением активности СОД и увеличением (р<0,05) содержания СГ в эритроцитах пациентов. Этому предшествуют достоверные: увеличение концентраций ВГ и снижение глутатионпероксидазной активности, отмеченные в течение 2-й недели наблюдения. Полученные результаты позволяют говорить о комплексном влиянии ремаксола на обмен тиолов, дисульфидов и процессы свободнорадикального окисления.

Результаты анализа клинической эффективности применения

гепатопротекторов в терапии распространённых форм псориаза

Клиническая эффективность применения гепатопротекторов оценивалась по определению индекса PASI до начала терапии и еженедельно в течение месяца. Анализ PАSI, клиническая оценка течения заболевания не позволила нам выявить значимые различия между группами, получавшими ремаксол и гептрал (рис.1).

В группах пациентов, получавших ремаксол и гептрал, регресс индекса РАSI был более выраженным и к концу 3-й и 4-й недель (с 23,6±2,2 до 5,7±2,2) значимо отличался от группы, получавшей только базовую терапию в этот же период (PASI уменьшился с 24,2±3,2 до 11,3±2,3) (рис. 1).

Более детальный анализ показал, что в группах, где были использованы ремаксол и гептрал у,6%) пациентов из 29 обследованных, отмечено значительное улучшение (индекс PASI уменьшился по сравнению с исходными значениями более чем на 50%).

Рис. 1. Динамика индекса PASI при применении гепатопротекторов в течение месяца у больных распространённым псориазом

У этих больных большая часть элементов кожной сыпи полностью редуцировалась с образованием вторичных пятен, остались «дежурные» бляшки в области нижних конечностей, индекс PASI уменьшился с 23,6±2,2 до 1,4±0,7 баллов (рис. 2). Таким образом, клиническая эффективность применения гепатопротекторов в группах №№ 2, 3 составила 89,6%. В группе №1, получавшей базовую терапию, значительное улучшение констатировалось,6)% из 24 обследованных пациентов. Индекс PASI при этом уменьшился с 24,2±3,2 до 7,1±1,7 балла. Группа больных с незначительным улучшением составила 8 (33,3%) человек. Индекс PASI в этой группе составлял 15,5±3,1 балла в конце периода наблюдения (рис. 2).

Рис. 2. Результаты клинической эффективности применения гепатопротекто -

ров у больных с распространённым псориазом (%)

- 1 группа – значительное улучшение; - 2 группа – незначительное улучшение

Таким образом, клиническая эффективность базовой терапии составила 66,6% (рис.2). Следовательно, применение гепатопротекторов у больных распространёнными формами псориаза повышает эффективность лечения на 23%.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Исходя из изложенного, можно утверждать, что использованные в терапии лекарственные препараты синергично дополняют друг друга, обеспечивая усиление лечебного эффекта, проявляющегося антипролиферативным действием в клетках кожи и детоксикационным в печени. Видимо, этим можно объяснить ускоренное разрешение псориатических элементов кожи и улучшение течения заболевания при применении ремаксола и гептрала, выражающиеся в значимом снижении PASI, по сравнению с группой базовой терапии. Исходя из полученных, в ходе исследования результатов и их обсуждения следует сделать следующие выводы:

1.  У больных с распространёнными формами псориаза выявлены достоверно значимые изменения систем глутатиона и свободнорадикального окисления в эритроцитах, характеризующиеся снижением содержания восстановленного глутатиона (34,8%) в прогрессирующий период заболевания с одновременным ростом концентраций малонового диальдегида (93%) и диеновых коньюгатов (в 2,66 раза); достоверным снижением концентрации сульфгид-рильных групп белков (60%) и глутатион-S-трансферазной активности (23,4%) при одновременном увеличении активности глутатионпероксидазы (42%) и супероксиддисмутазы (50%).

2.  У больных с ограниченными формами псориаза в прогрессирующий период заболевания достоверно снижено содержание сульфгидрильных групп белков (43,7%), уменьшена (р<0,05) активность глутатион-S-трансферазы (15,5%) и повышена (р<0,05) активность глутатионпероксидазы (19%), а также увеличены концентрация диеновых конъюгатов (в 1,78 раза) и активность супероксиддисмутазы (36%) в эритроцитах.

3.  Гепатопротекторы, применяемые в течение 4-х недель в составе базовой терапии, статистически значимо влияют на состояние тиолдисульфидного обмена эритроцитов у больных с распространёнными формами псориаза, восстанавливая концентрации сульфгидрильных групп белков, восстановленного глутатиона, диеновых конъюгатов, активность глутатионпероксидазы и уровень общей антиокислительной активности.

4.  Применение ремаксола и гептрала в составе базовой терапии у больных с распространёнными формами псориаза, приводит к регрессу PASI у 89,6% больных с 23,6±2,2 до 5,7±2,2 баллов, повышая эффективность лечения на 23%.

5.  Дополнительными лабораторными критериями, позволяющими оценить тяжесть и эффективность терапии распространённого псориаза, являются концентрации: сульфгидрильных групп белков, восстановленного глутатиона, малонового диальдегида и диеновых конъюгатов, активность глутатионпероксидазы и глутатион-S-трансферазы, а также уровень общей антиокислительной активности эритроцитов.

Полученные в ходе исследования результаты позволяют рекомендовать для практического использования:

1.  Определение содержания сульфгидрильных групп белков, восстановленного глутатиона, малонового диальдегида, диеновых конъюгатов, активности глутатионпероксидазы и глутатион-S-трансферазы, а также уровня общей антиокислительной активности в гемолизате эритроцитов больных распространёнными формами псориаза рекомендуется проводить один раз в неделю в течение первого месяца лечения, с целью оценки тяжести и эффективности терапии заболевания.

2.  Для коррекции состояния тиолдисульфидного обмена и свободнорадикального окисления у больных с распространёнными формами псориаза целесообразно применять ремаксол в сочетании с цианкобламином, фолиевой и аскорбиновой кислотами.

3.  Пациентам с распространёнными формами псориаза с индексом PASI более 20, ремаксол рекомендуется вводить внутривенно капельно по 400 мл через день в течение 14 дней; гептрал – внутривенно по 400 мг через день в течение 14 дней.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАНННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1.  Грашин использования показателей про - и антиоксидантной систем для оценки степени тяжести и характера течения псориаза / , , // Тез. науч. работ V-ой Росс. научно - практич. конф. «Санкт-Петербургские дерматологические чтения». – СПб., 2011.– С. 43.

2.  Полякова про - и антиоксидантных процессов в эритроцитах у больных псориазом / // Тез. науч. работ IV Международного молодежного медицинского конгресса «Санкт-Петербургские научные чтения-2011». – СПб, 2011. – С. 58.

3.  Грашин про - и антиоксидантных процессов в эритроцитах больных псориазом / , , // Вестник Российской Военно-медицинской академии. – 2011. – №3(35). – С. 83-86.

4.  Грашин про - и антиоксидантной систем у больных псориазом / , , // XV МРНПК « Дерматовенерология Сибири: наука и практика»: тезисы конференции. – Новосибирск, 2011. – С. 56.

5.  Полякова про - и антиоксидантных процессов в эритроцитах больных псориазом / , , // Вестник Смоленской Государственной Медицинской Академии. – 2011. – №4. – С. 6-8.

6.  Полякова представления об отдельных изменениях метаболизма в патогенезе псориаза / , , // Вестник регионов. – 2011. – №2. – С. 27-30.

7.  Грашин определения состояния системы глутатиона у больных псориазом / , , // Материалы VIII Международной научно-практической конференции «Дни науки - 2012». – Прага, 2012. – С. 33-34.

8.  Полякова - и антиоксидантные процессы у больных вульгарным псориазом и их роль в оценке тяжести и характера течения болезни / , , // 2-й конгресс Евро-Азиатской Ассоциации дерматовенерологов: Тезисы конференции. – М., 2012. – С. 138.

9.  Грашин в лечении больных псориазом и их влияние на тиолдисульфидный обмен / , , // Вестник Российской Военно-медицинской академии. – 2012. – №3(39). – С.123-127.

10.Грашин тиолового обмена у больных псориазом и возможности его коррекции / , , // Эксперим. и клин. фармакология. – 2013. – Т. 76, №1. – С.39-42.

Список сокращений, использованных в автореферате

АФК	Активные формы кислорода
ВГ	Восстановленный глутатион
ГП.	Se-зависимая глутатионпероксидаза
ГР	Глутатионредуктаза
ГSТ	Глутатион-S-трансфераза
Гл-6ф-ДГ	Глюкозо-6-фосфатдегидрогеназа
ДК	Диеновые конъюгаты
МДА.	Малоновый диальдегид
ПОЛ	Перекисное окисление липидов
СГ	Сульфгидрильные группы белков
СОД	Супероксиддисмутаза
СРО	Свободнорадикальное окисление
ТБК	2-Тиобарбитуровая кислота
PASI	(Psoriasis Area and Severity Index) - индекс площади и тяжести псориатических поражений