УДК 616.12: 616.379
ОПРЕДЕЛЕНИЕ ФАКТОРА НЕКРОЗА
ОПУХОЛЕЙ И КЛИНИКО-ФУНКЦИОНАЛЬНЫЕ ОСОБЕННОСТИ ХРОНИЧЕСКОЙ СЕРДЕЧНОЙ НЕДОСТАТОЧНОСТИ
ПРИ МЕТАБОЛИЧЕСКОМ СИНДРОМЕ
, ассист.
Сумский государственный университет
Известна значимость активации системы цитокинов при хронической сердечной недостаточности (ХСН), что необходимо учитывать в тактике и лечении больных с ХСН. Фактором риска ХСН является каждый из компонентов метаболического синдрома (МС). Высокая атерогенность их сочетания обусловлена тем, что они связаны метаболически. С помощью эхокардиографии изучены критерии дисфункции миокарда левого желудочка, что позволило установить их значимость при ХСН и МС. Показана зависимость между фракцией выброса левого желудочка и повышением содержания фактора некроза опухолей в сыворотке крови.
ВВЕДЕНИЕ
Комплекс взаимосвязанных нарушений углеводного и жирового обменов, механизмов регуляции артериального давления и функции эндотелия, развитие которых обусловлено снижением чувствительности тканей к инсулину, называют метаболическим синдромом (МС), причем главными компонентами его являются инсулинорезистентность, гиперинсулинемия, нарушение толерантности к глюкозе, ожирение, дислипопротеинемия, артериальная гипертензия (АГ). Вместе с тем компоненты МС сами по себе служат факторами риска заболеваний, обусловленных атеросклерозом [1]. Ишемическая болезнь сердца (ИБС) и АГ, осложненные развитием хронической сердечной недостаточности (ХСН) в сочетании с метаболическими нарушениями, ускоряют развитие атеросклероза коронарных сосудов, создавая тем самым повышенный риск развития осложнений [2].
ХСН в настоящее время рассматривается как синдром, развивающийся в результате патологических изменений в сердце, нарушений нейроэндокринной регуляции и представляющий собой комплекс циркуляторных реакций вследствие систолической или диастолической кардиальной дисфункции [3]. Закономерными следствиями нейрогуморальной активации являются увеличение расхода миокардом энергии и повышение потребности его в кислороде, стимуляция ремоделирования левого и правого желудочков и сосудов, развитие эндотелиальной дисфункции [4].
Важнейшими источниками провоспалительных цитокинов при СН являются периферические ткани и скелетная мускулатура. Экстрамиокардиальная продукция цитокинов стимулируется тканевой гипоксией и избытком свободных радикалов, возникающими вслед за повреждениями миокарда и падением сердечного выброса [8]. Наиболее важным для развития ХСН цитокином, а также наиболее изученным является фактор некроза опухолей-α (ФНО-α) [5].
Провоспалительные цитокины могут модулировать функции сердечно-сосудистой системы различными механизмами. Такой цитокин, как ФНО-α, подавляет сократимость миокарда. Это может быть обусловлено блокированием адренергических сигналов, увеличением содержания оксида азота в сердце или изменениями гомеостаза внутриклеточного кальция [6, 7]. ФНО-α может также вызывать структурные изменения в миокарде у пациентов с ХСН, такие, как гипертрофия кардиомиоцитов и интерстициальный фиброз [8]. ФНО-α способствует апоптозу кардиомиоцитов, а также активирует металлопротеиназы и нарушает экспрессию их ингибиторов, возможно, способствуя ремоделированию сердца [9, 10].
Гипоксия и ишемия являются мощными индукторами воспалительных цитокинов (ФНО-α) в миокарде. Это может происходить через продукцию реактивных видов кислорода с вторичной активацией транскрипционного ядерного фактора [11]. Окисленные липопротеины низкой плотности могут повышать экспрессию цитокинов (ФНО-a, интерлейкины - ИЛ-1, ИЛ-6 и ИЛ-8) в эндотелиальных клетках и моноцитах, и такие механизмы могут быть особенно важны при ХСН, возникающей на фоне ишемической болезни сердца. Относительная важность стимулов продукции цитокинов при различных формах ХСН не определена.
Таким образом, активация системы цитокинов у пациентов с ХСН является маркером прогрессирования заболевания с вовлечением в патогенез новых составляющих, включая нейрогуморальную и иммунную системы.
ЦЕЛЬ РАБОТЫ
Изучить особенности течения ХСН, морфофункциональные параметры сердца в зависимости от активности системы цитокинов, а именно: концентрации ФНО-a в сыворотке крови у больных с ХСН при метаболическом синдроме.
МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ
Наблюдали 40 больных с ХСН I — IV функциональных классов (ФК) согласно классификации NYHA (I ФК - 8, II ФК - 15, III ФК - 10, IV - 7 человек) и фракцией выброса (ФВ) менее 45% (мужчин - 34, женщин - 6, средний возраст - 59,08 ± 10,20 года). Все больные страдали ИБС, у
34 пациентов в анамнезе - острый инфаркт миокарда, у 21 - АГ давностью более 5 лет. У всех больных выявлено не менее трех клинических симптомов, характеризующих ХСН. В большинстве случаев ими были диспноэ, повышенная утомляемость, ограничение физической активности, отеки на нижних конечностях. Для определения ФК ХСН и изучения уровня толерантности к физической нагрузке использовали тест 6-минутной ходьбы. До начала ходьбы по коридору определяли частоту артериального пульса и артериального давления (АД). Темп ходьбы был средний. Оценивали пройденное расстояние и объективный статус пациентов.
Были исключены онкологические, инфекционные заболевания, хроническая обструктивная болезнь легких, заболевания желудочно-кишечного тракта, при которых повышается уровень цитокинов в плазме крови.
У всех пациентов отмечался кластер МС, состоящий из нарушения толерантности к глюкозе или инсулиннезависимого сахарного диабета (СД ІІ типа); абдоминального ожирения (АО); дислипопротеинемии (гипертриглицеридемии и/или гиперхолестеринемии).
В ходе исследования проводили антропометрическое обследование; определение АД и частоты сердечных сокращений (ЧСС) утром, натощак и в покое; электрокардиографию (ЭКГ); определение содержания глюкозы в капиллярной крови глюкозооксидазным методом; определяли уровни общего холестерина (методом Златикс-Зака с использованием наборов фирмы «Simko», Львов) и триглицеридов (по методу Флетчера с помощью наборов «Філіст-Діагностика», Днепропетровск).
Определяли следующие антропометрические показатели: массу тела (М, кг), рост (Р, м), ИМТ (кг/м2, по формуле М/Р2), окружность талии (ОТ, см), окружность бедер (ОБ, см). При ИМТ > 30 кг/м2 отмечали ожирение; АО устанавливали, когда отношение ОТ/ОБ было больше 0,9.
Состояние внутрисердечной гемодинамики оценивали при проведении эхокардиоскопии (эхоКС) по общепринятой методике на аппарате Envisor HD фирмы Phillips. Измеряли следующие параметры ЛЖ: диаметр левого предсердия (ЛП), конечный диастолический и систолический размеры ЛЖ (КДР, КСР), толщину межжелудочковой перегородки (ТМЖП), толщину задней стенки ЛЖ (ТЗСЛЖ). По методике Simpson вычисляли конечный систолический объем (КСО=7×КСР3/(2,4+КСР)) ЛЖ, конечный диастолический объем (КДО=7×КДР3/(2,4+КДР)) ЛЖ, ударный объем (УО=КДО-КСО), фракцию выброса (ФВ=УО/КДО×100%).
Концентрацию ФНО-α в плазме крови оценивали методом иммуноферментного анализа с помощью диагностического набора «Укрмедсервис» (Донецк). В норме в сыворотке крови здорового человека ФНО не должен отсутствовать.
Оценивали и сравнивали уровень ФНО-α в плазме крови, индекс массы тела (ИМТ), толерантность к физической нагрузке, показатели гемодинамики, морфофункциональные параметры сердца.
Результаты проведенных исследований обрабатывались методами вариационной статистики. Для оценки достоверности разности использовали показатель достоверности р, парную взаимосвязь между двумя и более признаками определяли методом корреляционного анализа Пирсона. Различия считали статистически достоверными при р < 0,05.
РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ
У большинства больных с ХСН и МС ФНО-α не определялся. У 37,5% больных с ХСН в плазме крови ФНО-α присутствовал в концентрации от 0,78 до 46,6 пг/мл. У 1 (2,5%) пациента отмечалась парадоксальная динамика концентрации ФНО-α в плазме крови в ходе наблюдения. Сравнительная характеристика больных с ХСН с ФНО-α в плазме крови и без него представлена в табл. 1.
Среди больных с ХСН и МС, у которых ФНО-α в плазме крови не определялся, было 6 пациентов с I ФК, 14 — со II ФК, 4 — с III ФК,
IV ФК не зарегистрирован. Среди больных с ФНО-α в плазме крови был
1 пациент с І ФК, 1 — со II ФК, 6 — с III ФК, 7-с IV ФК.
Таблица 1 - Сравнительная характеристика больных с ХСН и МС с ФНО-α в плазме крови и без него (М ± т)
Показатель | Больные МС и ХСН с ФНО-α | Больные МС и ХСН без ФНО-α | р |
Число случаев декомпенсации ХСН | 2,89±1,06 | 2,01±1,01 | <0,05 |
Длительность ХСН, месяцы | 28,87±8,71 | 19,6±0,89 | <0,005 |
ИМТ, кг/ м2 | 21,6±1,38 | 26,53±2,91 | <0,005 |
ФВ ЛЖ, % | 34,6±3,70 | 38,88±4,32 | <0,005 |
КДО, мл | 232,87±37,58 | 232,56±39,60 | >0,05 |
Между больными с ХСН с ФНО-α в плазме крови и без него выявлено достоверное различие по ИМТ: 21,60+1,38 м2 и 26,53 ± 2,91 м2 соответственно (р < 0,005). Обнаружена обратная зависимость между уровнем ФНО-α в плазме крови и ИМТ (г = -0,68, р< 0,01).
Обращали на себя внимание более частые эпизоды декомпенсации ХСН у больных с ФНО-α в плазме крови, что свидетельствует о более тяжелом клиническом течении ХСН у больных с признаками активации системы цитокинов. Отмечено, что при наличии ФНО-α в плазме крови имел место более длительный анамнез ХСН — 28,87 ± 8,71 месяцев; у пациентов без ФНО-α в плазме — 19,6 ± 8,89 месяцев (р < 0,05).
КСО у больных с ФНО-α в плазме крови и при его отсутствии составил 151,87 ± 27,67 и 141,72 ± 24,07 мл соответственно (р < 0,05), а КДО - 232,87 ± 37,58 и 232,56 ± 39,60 мл соответственно (р > 0,05). ФВ составила 34,6 ± 3,70 и 38,88 ± 4,32% соответственно у больных с ФНО-α в плазме крови и без него соответственно (р < 0,005). Была обнаружена обратная зависимость между ФВ и уровнем ФНО-α в плазме крови
(г = -0,45, р < 0,05). У больных с ХСН и МС с ФНО-α отмечено более выраженное снижение толерантности к физической нагрузке при проведении теста 6-минутной ходьбы.
Изучая особенности течения ХСН у больных с цитокиновой агрессией, мы обнаружили зависимость степени выраженности снижения массы тела, толерантности к физической нагрузке, ФВ ЛЖ от уровня ФНО-α в плазме крови. ИМТ составил ± 2,13 кг/м2 у больных с ХСН и МС с уровнем ФНО-α в плазме крови 10 пг/мл и более и 22,41 ± 1,27 кг/м2 при его концентрации менее 10 пг/мл (р <0,05). У больных с ХСН и МС с уровнем ФНО-α в плазме крови 10 пг/мл и более ФВ ЛЖ равнялась 32,0±3,87%, у больных с более низкой его концентрацией - 35,94±3,42% (р < 0,05).
У больных с ХСН и МС с ФНО-α в плазме крови отмечают тяжелое течение заболевания, снижение ИМТ, значительное нарушение сократительной функции миокарда и снижение толерантности к физической нагрузке. Выраженность снижения массы тела, толерантности к физической нагрузке, ФВ ЛЖ зависит от степени увеличения концентрации ФНО-α в плазме крови.
ФНО-α дает широкий спектр эффектов благодаря
ФНО-опосредованной индукции генов факторов роста, цитокинов, факторов транскрипции, рецепторов, медиаторов и белков острой фазы воспаления, пирогенов, он вовлечен в индукцию кахексии [12].
Более выраженное снижение сократительной функции миокарда и толерантности к физической нагрузке у больных с ХСН с ФНО-α в плазме крови можно объяснить прямым повреждающим действием ФНО-α на кардиомиоциты и периферические ткани организма человека, модулированием активности нейрогуморальной системы, функции эндотелия и ряда других факторов. Результаты нескольких исследований показали, что цитокины воспаления стимулируют синтез оксида азота NO в кардиомиоцитах. Известно, что цитокининдуцированная форма NO оказывает прямое токсическое действие на миокард, активирует процессы интерстициального роста и фиброза, что усиливает отрицательное инотропное действие NO на миокард и вызывает геометрическое ремоделирование сердца [13].
Более низкую толерантность к физической нагрузке у больных с ХСН с ФНО-α в плазме крови можно объяснить тем, что на фоне повышения его в результате активации нейрогуморальной системы происходят патоморфологические изменения в скелетной мускулатуре, развиваются мышечные эргорефлекторные эффекты и патологические кардиореспираторные рефлексы [14]. В свою очередь, между скелетной мускулатурой, сосудодвигательным и дыхательным центрами существуют нейрогенные связи, которые реализуются при участии эргорецепторов, расположенных в скелетных мышцах. В ответ на патологические изменения в скелетной мускулатуре нарушается функция эргорецепторов, проявляющаяся их сверхстимуляцией. Это, в свою очередь, ведет к гиперактивации симпатоадреналовой системы, что замыкает порочный круг. Развитие мышечных эргорефлекторных эффектов является причиной патологических кардиореспираторных рефлексов, барорефлекторной дисфункции. Такой дисбаланс обусловливает генерализованное повреждение интегративного рефлекторного взаимодействия между сердечно-сосудистой и дыхательной системами, что клинически проявляется снижением толерантности к физической нагрузке.
ВЫВОДЫ
1 У больных с ХСН и МС при увеличении содержания ФНО-a в плазме крови наблюдается тяжелое течение заболевания, отмечены признаки прогрессирования ХСН, снижение толерантности к физической нагрузке.
2 У больных с ХСН и МС при увеличении содержания ФНО-a в плазме крови наблюдается значительное нарушение сократительной функции миокарда ЛЖ.
3 У больных с ХСН и МС установлена прямая корреляционная зависимость снижения ИМТ, толерантности к физической нагрузке и
ФВ ЛЖ от степени увеличения концентрации ФНО-a в плазме крови.
Выявление изменений функционального состояния ЛЖ у больных ХСН и МС позволит своевременно включить в комплексную терапию препараты, коррегирующие уровень ФНО-a, что снизит риск дальнейшего прогрессирования ХСН.
SUMMARY
Significance of activation of cytokines` system in clinics and treatment of chronic heart failure is well-known, and we must remember it for treatment of chronic heart failure (CHF) patients. Each of components of the metabolic syndrome (MS) is well-known risk factor of CHF, and high atherogenicity of their clustering seems to be due to their metabolic interrelationships. Echocardiographic criteria of left ventricle myocardial dysfunction were studied and their significance in CHF patients with MS. A dependence between the left ventricle output fraction reduction and the increase of peripheral blood level of tumor necrosis factor was determined in our patients.
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ
1. , , Оганов синдром: патогенетические взаимосвязи и направления коррекции // Кардиология.-2001. - № 3. – С. 4-8.
2. Ritz E., Hasslacher C., Mann J. et al. Hypertension and vascular disease as complications of diabetes // J. Hypertension. – 1997. - № 7. – P. 233-240.
3. , , Маркин некроза опухолей в плазме крови и морфофункциональные параметры сердца у больных с хронической сердечной недостаточностью, осложнившей течение ишемической болезни сердца. Динамика под влиянием лечения // Терапевтический архив. – 2003.-№2.-С.54-58.
4. Амосова недостаточность: от новых аспектов патогенеза к совершенствованию диагностики и новым целям лечения // Лікування і діагностика. – 2000.-№2.-С.7-12.
5. Carg R., Yusuf S. Overview of randomized trials of angiotensin-converting enzyme inhibitors on mortality and morbidity in patients with heart failure // JAMA.-1995.-
Vol. 273.-P..
6. Levine B., Kalman J., Mayer L. et al. Elevated circulating levels of tumor necrosis factor in congestive heart failure // N. Engl. J. Med.-1990.-Vol. 323.-P.236-241.
7. Feldman A. M., Combes A., Wagner D. et al. The role of tumour necrosis factor in the pathophysiology of heart failure // J. Amer. Coll. CardiolVol. 35. - P.537-544.
8. Воронков сердечная недостаточность как иммунопатологический и дисметаболический синдром // Український терапевтичний журнал.-2001.-№1.-
С.17-20.
9. McTiernan C. F., Feldman A. M. The role of tumor necrosis factor alpha in the pathophysiology of congestive heart failure // Curr. Cardiol. Rep.-2000.-Vol.2,
№3.-P.189-197.
10. Liu L., Zhao S. P. The changes of circulating tumor necrosis factor levels in patients with congestive heart failure influenced by therapy // Int. J. Cardiol.-1999.-Vol.69, №1.-
P.77-82.
11. Bella J. N., Palmieri V., Kitzman D. W., Liu J. E. et al. Gender difference in diastolic function in hypertension // Amer. J. Cardiol.-2002.-Vol. 89, № 1.-P. .
12. , Самсонов аспекты патогенеза сердечной недостаточности: роль фактора некроза опухоли // Сердечная недостаточность.-2000.-Том 1, №4.-
С.139-143.
13. Peroxynitrite is a major contributor to cytokine-induced myocardial contractile failure
/ P. Ferdinandy, H. Danial, I. Ambrus et al. // Circ. Res.-2000.-Vol.487, №3.-P.241-247.
14. Comparison of tumor necrosis factor-alpha effect on the expression of iNOS in macrophage and cardiac myocytes / D. B. Sanders, D. F. Larson, K. Hunter et al. //Perfusion.-2001.-Vol. 16, №1.-С.67-74.
Поступила в редакцию 29 апреля 2005 г.
